ES2326529T3 - Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica con clorhidrato de donepezil que contiene una forma amorfa o su forma amorfa estabilizada, caracterizada porque se obtiene mediante la preparación in situ de clorhidrato de donepezil y por la adición de un inhibidor de la cristalización.
Description
Composición farmacéutica que contiene una forma
amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica estable que contiene clorhidrato de
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metil-piperidina
(donepezil) y a un procedimiento para la estabilización de este
compuesto.
El clorhidrato de donepezil es un principio
activo medicinal bien conocido muy selectivo y fuertemente inhibidor
de la acetilcolinesterasa que se identifica mediante la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito que el Donepezil es efectivo en
el tratamiento y/o la prevención de múltiples enfermedades tales
como la demencia senil, en particular la demencia senil de tipo
Alzheimer, las enfermedades cerebrovasculares que acompañan la
apoplejía cerebral, por ejemplo, las hemorragias cerebrales o el
infarto cerebral, la arteriosclerosis cerebral, las heridas
cerebrales y otras enfermedades. También se ha utilizado en el
tratamiento y/o prevención de la aprosexia, desórdenes del habla,
hipobulia, cambios de humor, trastornos de déficit hiperreactivo,
perturbaciones de la memoria reciente, síndrome
paranoide-alucinatorio, cambios del comportamiento y
otras enfermedades semejantes que acompañan la encefalitis, la
parálisis cerebral y otras.
Se ha descrito una multiplicidad de
procedimientos para la síntesis de donepezil y/o composiciones de
donepezil como principio activo medicinal.
El documento WO 97/46527 describe un
procedimiento para la preparación de los polimorfos
I-V y de una forma amorfa de clorhidrato de
donepezil. La forma amorfa se prepara de tal modo que el clorhidrato
de donepezil se disuelve en agua, la disolución se enfría a una
temperatura baja y se liofiliza durante 4 días a una temperatura de
-82ºC. Cuando se compararon los resultados de los ensayos de
estabilidad se estableció que los polimorfos I-IV
resultan preferidos a la forma amorfa debido a que muestran una
estabilidad térmica superior. Por consiguiente, la forma amorfa es
menos estable cuando se compara con los polimorfos
I-IV. Después de una exposición de 3 semanas a una
temperatura de 80ºC, el contenido en impurezas se elevó del 0,12% a
tiempo 0 (cero) a 3,29%. Además, en los ensayos de higroscopicidad
se descubrió que la forma amorfa es significativamente más
higroscópica cuando se expone a diferentes humedades relativas en
comparación con los polimorfos I-IV. Cuando se
expone la forma amorfa a una humedad relativa del 100,0%, el
contenido en agua aumentó de un valor inicial de 2,03% a 15,44%.
El documento
EP-A-1 086 706 describe la
preparación de donepezil en forma de sal para incrementar la
estabilidad. Con el fin de lograr una mayor estabilidad se sugirió
la utilización de ácidos orgánicos preferentemente al ácido
clorhídrico, debido a que la utilización de este último produce una
mayor cantidad de impurezas. Cuando se añadieron 5 mg de ácido
clorhídrico a una disolución de 5mg/5 ml de donepezil y se almacenó
a 60ºC durante un mes, la proporción del área de impurezas en el
cromatograma fue del 0,42%. En un segundo experimento, en el que se
añadieron 5 mg de ácido clorhídrico a una disolución de 5 mg/5 ml de
donepezil con 10% de povidona y se almacenó en las mismas
condiciones (60ºC, un mes), la proporción del área de impurezas en
el cromatograma fue del
2,45%.
2,45%.
El documento
EP-A-1 120 109 describe la
utilización de polímeros extruídos por vapor con el fin de
incrementar la desintegración y disolución de una composición
farmacéutica. Aunque en este documento se describe una forma
amorfa, la desintegración rápida se logró mediante la utilización de
polímeros extruídos al vapor.
De acuerdo con los datos en la literatura, las
formas amorfas son generalmente más higroscópicas y menos estables
que las formas cristalinas y cristalizan en forma cristalina o una
mezcla de formas cristalinas [Brittain HG., Polymorphism in
pharmaceutical solids., 1st ed. New York: Marcel Dekker, 1999]. Las
sustancias amorfas se pueden estabilizar mediante la adición de
inhibidores de la cristalización [Chem. Pharm. Bull.,
31(7):2510-2512 (1983)].
El documento
EP-A-1 027 887 (PFIZER PROD INC) 16
Agosto 2000 da a conocer el principio de estabilizar fármacos en
estado amorfo mediante la adición de ciertos polímeros. Las
formulaciones del documento EP-A-1
027 887 se producen mediante la disolución del fármaco y el
polímero en un disolvente seguido de secado por pulverización o
recubrimiento por pulverización.
Considerando todos los hechos descritos en la
técnica anterior, existía la necesidad de preparar una formulación
estable que contuviese la forma amorfa del clorhidrato de donepezil.
Este problema se resolvió mediante la preparación de clorhidrato de
donepezil in situ y la estabilización de la forma amorfa
mediante la adición de un inhibidor de la cristalización.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato
de donepezil amorfo o amorfo estabilizado, composición que se
obtiene mediante la preparación de clorhidrato de donepezil in
situ y mediante la adición de un inhibidor de la
cristalización.
Un procedimiento destinado a la preparación de
una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de donepecil
comprende las etapas siguientes:
- a)
- dispersar donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable y añadir una disolución de ácido clorhídrico a la dispersión,
- o viceversa, añadir donepezil a una disolución de ácido clorhídrico en un disolvente farmacéuticamente aceptable y,
- b)
- cargar la disolución obtenida en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables.
El inhibidor/es de la cristalización se puede
añadir a la disolución obtenida en a) o a la mezcla de portadores
farmacéuticamente aceptables en b).
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar la preparación de una forma amorfa de clorhidrato
de donepezil in situ mediante el secado por pulverización de
una disolución de clorhidrato de donepezil. La disolución de
clorhidrato de donepezil se puede preparar in situ mediante
la adición de una disolución de ácido clorhídrico a una dispersión
de donepezil, o viceversa, mediante la disolución de donepezil en
ácido clorhídrico o mediante la disolución de clorhidrato de
donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable o una mezcla
de disolventes.
Opcionalmente, la forma amorfa del clorhidrato
de donepezil se puede estabilizar disolviendo un inhibidor de la
cristalización en una disolución de clorhidrato de donepezil,
después de lo cual se elimina el disolvente mediante un secado por
pulverización. A continuación, la forma amorfa o la forma amorfa
estabilizada de clorhidrato de donepezil se pueden disolver en un
disolvente farmacéuticamente aceptable y se pueden tratar
adicionalmente cargando la disolución obtenida en una mezcla de
excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma amorfa seca o
la forma amorfa estabilizada seca del clorhidrato de donepezil se
puede mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables con el
fin de preparar una composición farmacéutica.
La disolución de clorhidrato de donepezil
preparada in situ o mediante disolución de la forma amorfa o
la forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil, se puede
cargar en portadores farmacéuticamente aceptables tales como una
mezcla pulverizada de excipientes, partículas, cristales, gránulos
(por ejemplo, excipientes granulados), microcomprimidos,
comprimidos.
Las formas de dosis farmacéuticas finales se
pueden formular mediante procedimientos conocidos tales como por
granulación húmeda o seca, compresión directa, preparación de
partículas.
El equipo convencional utilizado en la
preparación de composiciones farmacéuticas puede ser un
mezclador/granu-
lador de elevada cizalla, sistema de recubrimiento Wurzter, granulador de lecho fluido (pulverización superior, pulverización inferior, pulverización tangencial), ollas de recubrimiento convencional, etc.
lador de elevada cizalla, sistema de recubrimiento Wurzter, granulador de lecho fluido (pulverización superior, pulverización inferior, pulverización tangencial), ollas de recubrimiento convencional, etc.
La composición farmacéutica puede estar en una
forma de dosis unitaria farmacéutica convencional cualquiera tal
como gránulos, partículas, comprimidos, comprimidos recubiertos de
película, comprimidos de dispersión rápida, cápsulas, etc.
Según la presente invención, el inhibidor de la
cristalización se selecciona de entre por lo menos uno de entre
derivados de celulosa, polivinilpirrolidona y derivados de la misma,
gomas de xantano, pectinas, alginatos, tragacanto y derivados, goma
arábiga y derivados, carragenanos, agar y derivados, polisacáridos
de origen microbiano, arabinogalactanos, galactomananos, dextranos
y semejantes. Los inhibidores de la cristalización preferidos son
la celulosa y sus derivados y la polivinilpirrolidona y sus
derivados.
El inhibidor de la cristalización se añade en
cantidades comprendidas entre 0,0001 y 5,0 g por 1 gramo de
clorhidrato de donepezil, preferentemente entre 0,5 y 2,0 g.
La disolución se prepara mediante la adición de
donepezil a ácido clorhídrico en una proporción molar comprendida
entre 1:0,5-5, preferentemente en una proporción
molar comprendida entre 1:0,5-3. El valor del pH de
la disolución obtenida está comprendido entre 2 y 6,
preferentemente entre 3,0 y 5,5
Los disolventes farmacéuticamente aceptables son
agua, una mezcla de agua con disolventes miscibles en agua,
acetona, alcoholes tales como etanol, metanol, isopropanol,
preferentemente agua o una mezcla de agua con alcoholes, o
alcoholes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
pueden ser diluyentes tales como celulosa microcristalina, lactosa
(en forma anhidra o de monohidrato), otros azúcares tales como
manitol, sacarosa o mezclas de los mismos, celulosa microcristalina
siliconizada, monofosfato cálcico, agregantes tales como povidona,
celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hipromellosa, almidón, almidón
pregelatinizado; desintegrantes tales como almidón de maíz,
glicolato de almidón de maíz, crospovidona, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, Amberlita®;
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico,
laurilsulfato sódico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino
hidrogenado, esteraril fumarato sódico.
El procedimiento según la presente invención
presenta la ventaja sobre otros conocidos en la técnica anterior
porque, inesperada y sorprendentemente, se obtiene una forma amorfa
muy estable de clorhidrato de donepezil con un bajo contenido en
impurezas en la composición farmacéutica que se obtiene. Los
resultados de los ensayos de estabilidad de las composiciones
farmacéuticas con la forma amorfa según la presente invención se
presentan en la Tabla 1.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes sin resultar limitada por los mismos.
Ejemplo
1
Se dispersó donepezil (20 g) en una disolución
acuosa prepreparada (240 ml) que comprende ácido clorhídrico
concentrado (4 ml) y povidona (20 g). Se pasó por un cedazo de 30
mesh monohidrato de lactosa (294 g), celulosa microcristalina (200
g), almidón de maíz (30 g) e hidroxietilcelulosa (15 g) y a
continuación se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el
granulador de lecho fluido y después de finalizada la pulverización
el granulado obtenido se secó en un secador de lecho fluido a una
temperatura de entrada de 60ºC. El granulado seco se pasó a través
de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (30 g) y
estearato de magnesio (3 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla para ser convertida en comprimidos (el
granulado con almidón de maíz y estearato magnésico añadido) se
comprimió en comprimidos, comprendiendo cada uno de ellos 5 mg de
clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de
140 mg.
Ejemplo
2
Se dispersó donepezil (20 g) en una disolución
acuosa prepreparada (240 ml) que comprendió 0,5 M ácido clorhídrico
(35 ml). La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil así
preparada se mezcló con una disolución acuosa que contenía
hipromellosa (10 g). Se pasó por un cedazo de 30 mesh celulosa
microcristalina (262 g), monohidrato de lactosa (262 g) y almidón
de maíz (25 g) y a continuación se mezcló en un granulador de lecho
fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el granulador de lecho
fluido y el granulado obtenido se secó en un secador de lecho fluido
a una temperatura de entrada de 70ºC. El granulado seco se pasó a
través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (30
g) y aceite vegetal hidrogenado (3 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que debe ser conformada en comprimido
(el granulado mezclado con almidón de maíz y aceite de ricino
hidrogenado) se comprimió en comprimidos, comprendiendo cada uno de
ellos 5 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los
comprimidos fue de 140 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se dispersó donepezil (30 g) en agua pura (320
g). Durante una agitación rápida de la dispersión, se añadió
lentamente ácido clorhídrico concentrado (6 ml). Se pasó por un
cedazo de 30 mesh una mezcla de monohidrato de lactosa (818 g),
crospovidona (40 g) y povidona (25 g) y a continuación
se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el
granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a
continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de
entrada de 60ºC. El granulado seco se paso a través de un cedazo de
18 mesh y se mezcló con estearato de magnesio (5 g) en un mezclador
bicónico.
La mezcla que debía conformarse en comprimidos
(el granulado mezclado con estearato de magnesio) se comprimió en
comprimidos, cada uno de los cuales comprendió 10 mg de clorhidrato
de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de 280 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se dispersó donepezil (34 g) en agua pura (360
g). Durante la agitación rápida de la dispersión se añadió
lentamente ácido clorhídrico concentrado (7 ml). Se pasó a través de
un cedazo de 30 mesh monohidrato de lactosa (605 g), celulosa
microcristalina (231 g), almidón de maíz (50 g) e
hidroxipropilcelulosa (30 g) y a continuación se mezcló en un
granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
(pH = 4,5) que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en
polvo en el granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se
secó en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de
70ºC. El granulado seco se pasó a través de un cedazo de 18 mesh y
se mezcló con almidón de maíz (50 g) y estearato de magnesio (5 g)
en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos
(el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio)
se comprimió en núcleos, cada uno de los cuales comprendió 10 mg de
clorhidrato de donepezil. El peso medio de los núcleos fue de 280
mg.
Los núcleos obtenidos se recubrieron de una
mezcla prefabricada convencional para la preparación de una
suspensión de película de recubrimiento que comprende
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 400, amarillo de óxido de
hierro y dióxido de titanio, hasta que los comprimidos recubiertos
de película obtuvieran un peso medio de 288 mg.
El valor del pH de los comprimidos recubiertos
de película suspendidos en agua pura fue de 6,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se dispersó donepezil (300 g) en agua pura (300
g). Durante la agitación rápida de la dispersión se añadió
lentamente ácido clorhídrico 0,5 M (520 ml). La disolución acuosa
de clorhidrato de donepezil se secó por pulverización en un
minisecador por pulverización Büchi 190.
Se disolvió clorhidrato de donepezil amorfo (100
g) en agua pura (1.000 ml). Se pasó por un cedazo de tamaño
30-mesh hidroxipropilcelulosa (85 g), monohidrato de
lactosa (1680 g), celulosa microcristalina (640 g) y almidón de
maíz (140 g).
\newpage
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
para granular se pulverizó sobre la mezcla en polvo en un
granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a
continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de
entrada de 65ºC. El granulado seco se pasó a continuación a través
de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (140 g) y
estearato de magnesio (15 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos
(el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio)
se comprimió en comprimidos, cada uno de los cuales comprendió 5 mg
de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue
de 140 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se dispersó donepezil (300 g) en agua pura (300
g). Durante el agitado rápido de la dispersión se añadió lentamente
0,5 M ácido clorhídrico (520 ml). A parte, se disolvió povidona (329
g) en agua pura (1200 ml). Se mezclaron las dos disoluciones de
manera tal que la disolución acuosa de clorhidrato de donepezil se
añadió a la disolución de povidona. La disolución acuosa obtenida
se secó por pulverización en un minisecador por pulverización Büchi
190.
Se disolvió clorhidrato de donepezil amorfo (50
g) estabilizado con povidona (50 g) en agua pura (1000 ml). Se pasó
por un cedazo de 30 mesh hidroxipropilcelulosa (42 g), monohidrato
de lactosa (790 g), celulosa microcristalina (320 g) y almidón de
maíz (70 g).
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil
para granular se pulverizó sobre la mezcla en polvo en un
granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a
continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de
entrada de 65ºC. el granulado seco se pasó a través de un cedazo de
18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (70 g) y estearato de
magnesio (8 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos
(el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio)
se comprimió en núcleos, cada uno de los cuales comprendió 5 mg de
clorhidrato de donepezil. El peso medio de los núcleos fue de 140
mg.
Los núcleos obtenidos se recubrieron con una
mezcla convencional prefabricada para la preparación de una
suspensión de película de recubrimiento que comprendió
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 400 y dióxido de titanio,
hasta que el peso medio de los comprimidos recubiertos de película
alcanzó 144 mg.
Claims (9)
1. Composición farmacéutica con clorhidrato de
donepezil que contiene una forma amorfa o su forma amorfa
estabilizada, caracterizada porque se obtiene mediante la
preparación in situ de clorhidrato de donepezil y por la
adición de un inhibidor de la cristalización.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la
cristalización se selecciona de entre por lo menos uno de derivados
de celulosa, polivinilpirrolidona y derivados de la misma, gomas de
xantano, pectinas, alginatos, tragacanto y derivados, goma arábiga y
derivados, carragenano, agar y derivados, polisacáridos de fuentes
microbiológicas, arabinogalactanos, galactomananos, dextranos.
3. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el inhibidor de
cristalización se añade en una cantidad de 0,0001 g a 5,0 g por 1 g
de clorhidrato de donepezil.
4. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 que comprende las etapas que consisten en:
- a)
- dispersar donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable y añadir una disolución de ácido clorhídrico a la dispersión, o viceversa, añadir donepecil a un disolución de ácido clorhídrico en un disolvente farmacéuticamente aceptable, y
- b)
- cargar la disolución obtenida en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables, en el que
se añade un inhibidor de la cristalización a la
disolución obtenida en a) o a la mezcla de portadores
farmacéuticamente aceptables de b).
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la proporción molar de donepezil a
ácido clorhídrico es de 1 a 0,5 - 5,0.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque los disolventes farmacéuticamente
aceptables son agua, acetona, alcoholes, una mezcla de agua con
disolventes miscibles en agua.
7. Procedimiento para la preparación de una
forma amorfa de clorhidrato de donepezil, caracterizado
porque el clorhidrato de donepezil se disuelve en un disolvente
farmacéuticamente aceptable o el clorhidrato de donepezil se
prepara in situ, se disuelve un inhibidor de la
cristalización en la disolución de clorhidrato de donepezil y la
disolución obtenida se seca por pulverización.
8. Utilización del clorhidrato de donepezil
obtenible según el procedimiento de la reivindicación 7 para la
preparación de una composición farmacéutica, caracterizada
porque el clorhidrato de donepezil se disuelve en un disolvente
farmacéuticamente aceptable y la disolución obtenida se carga en una
mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables, o porque el
clorhidrato de donepecil se carga directamente en la composición
farmacéutica.
9. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende clorhidrato de donepezil
mediante la disolución de clorhidrato de donepezil en un disolvente
farmacéuticamente aceptable y la carga de la disolución obtenida en
una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables o mediante el
mezclado de clorhidrato de donepezil seco con excipientes
farmacéuticamente aceptables, en el que el clorhidrato de donepezil
se puede obtener mediante el procedimiento según la reivindicación
7.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SI200200155 | 2002-06-19 | ||
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|---|---|
| ES2326529T3 true ES2326529T3 (es) | 2009-10-14 |
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Family Applications (1)
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