ES2326529T3 - Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica con clorhidrato de donepezil que contiene una forma amorfa o su forma amorfa estabilizada, caracterizada porque se obtiene mediante la preparación in situ de clorhidrato de donepezil y por la adición de un inhibidor de la cristalización.

Description

Composición farmacéutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable que contiene clorhidrato de 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metil-piperidina (donepezil) y a un procedimiento para la estabilización de este compuesto.
Campo técnico de la invención
El clorhidrato de donepezil es un principio activo medicinal bien conocido muy selectivo y fuertemente inhibidor de la acetilcolinesterasa que se identifica mediante la fórmula siguiente:
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Se ha descrito que el Donepezil es efectivo en el tratamiento y/o la prevención de múltiples enfermedades tales como la demencia senil, en particular la demencia senil de tipo Alzheimer, las enfermedades cerebrovasculares que acompañan la apoplejía cerebral, por ejemplo, las hemorragias cerebrales o el infarto cerebral, la arteriosclerosis cerebral, las heridas cerebrales y otras enfermedades. También se ha utilizado en el tratamiento y/o prevención de la aprosexia, desórdenes del habla, hipobulia, cambios de humor, trastornos de déficit hiperreactivo, perturbaciones de la memoria reciente, síndrome paranoide-alucinatorio, cambios del comportamiento y otras enfermedades semejantes que acompañan la encefalitis, la parálisis cerebral y otras.
Técnica anterior
Se ha descrito una multiplicidad de procedimientos para la síntesis de donepezil y/o composiciones de donepezil como principio activo medicinal.
El documento WO 97/46527 describe un procedimiento para la preparación de los polimorfos I-V y de una forma amorfa de clorhidrato de donepezil. La forma amorfa se prepara de tal modo que el clorhidrato de donepezil se disuelve en agua, la disolución se enfría a una temperatura baja y se liofiliza durante 4 días a una temperatura de -82ºC. Cuando se compararon los resultados de los ensayos de estabilidad se estableció que los polimorfos I-IV resultan preferidos a la forma amorfa debido a que muestran una estabilidad térmica superior. Por consiguiente, la forma amorfa es menos estable cuando se compara con los polimorfos I-IV. Después de una exposición de 3 semanas a una temperatura de 80ºC, el contenido en impurezas se elevó del 0,12% a tiempo 0 (cero) a 3,29%. Además, en los ensayos de higroscopicidad se descubrió que la forma amorfa es significativamente más higroscópica cuando se expone a diferentes humedades relativas en comparación con los polimorfos I-IV. Cuando se expone la forma amorfa a una humedad relativa del 100,0%, el contenido en agua aumentó de un valor inicial de 2,03% a 15,44%.
El documento EP-A-1 086 706 describe la preparación de donepezil en forma de sal para incrementar la estabilidad. Con el fin de lograr una mayor estabilidad se sugirió la utilización de ácidos orgánicos preferentemente al ácido clorhídrico, debido a que la utilización de este último produce una mayor cantidad de impurezas. Cuando se añadieron 5 mg de ácido clorhídrico a una disolución de 5mg/5 ml de donepezil y se almacenó a 60ºC durante un mes, la proporción del área de impurezas en el cromatograma fue del 0,42%. En un segundo experimento, en el que se añadieron 5 mg de ácido clorhídrico a una disolución de 5 mg/5 ml de donepezil con 10% de povidona y se almacenó en las mismas condiciones (60ºC, un mes), la proporción del área de impurezas en el cromatograma fue del
2,45%.
El documento EP-A-1 120 109 describe la utilización de polímeros extruídos por vapor con el fin de incrementar la desintegración y disolución de una composición farmacéutica. Aunque en este documento se describe una forma amorfa, la desintegración rápida se logró mediante la utilización de polímeros extruídos al vapor.
De acuerdo con los datos en la literatura, las formas amorfas son generalmente más higroscópicas y menos estables que las formas cristalinas y cristalizan en forma cristalina o una mezcla de formas cristalinas [Brittain HG., Polymorphism in pharmaceutical solids., 1st ed. New York: Marcel Dekker, 1999]. Las sustancias amorfas se pueden estabilizar mediante la adición de inhibidores de la cristalización [Chem. Pharm. Bull., 31(7):2510-2512 (1983)].
El documento EP-A-1 027 887 (PFIZER PROD INC) 16 Agosto 2000 da a conocer el principio de estabilizar fármacos en estado amorfo mediante la adición de ciertos polímeros. Las formulaciones del documento EP-A-1 027 887 se producen mediante la disolución del fármaco y el polímero en un disolvente seguido de secado por pulverización o recubrimiento por pulverización.
Problema técnico
Considerando todos los hechos descritos en la técnica anterior, existía la necesidad de preparar una formulación estable que contuviese la forma amorfa del clorhidrato de donepezil. Este problema se resolvió mediante la preparación de clorhidrato de donepezil in situ y la estabilización de la forma amorfa mediante la adición de un inhibidor de la cristalización.
Descripción detallada de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de donepezil amorfo o amorfo estabilizado, composición que se obtiene mediante la preparación de clorhidrato de donepezil in situ y mediante la adición de un inhibidor de la cristalización.
Un procedimiento destinado a la preparación de una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de donepecil comprende las etapas siguientes:
a)
dispersar donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable y añadir una disolución de ácido clorhídrico a la dispersión,
o viceversa, añadir donepezil a una disolución de ácido clorhídrico en un disolvente farmacéuticamente aceptable y,
b)
cargar la disolución obtenida en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables.
El inhibidor/es de la cristalización se puede añadir a la disolución obtenida en a) o a la mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables en b).
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar la preparación de una forma amorfa de clorhidrato de donepezil in situ mediante el secado por pulverización de una disolución de clorhidrato de donepezil. La disolución de clorhidrato de donepezil se puede preparar in situ mediante la adición de una disolución de ácido clorhídrico a una dispersión de donepezil, o viceversa, mediante la disolución de donepezil en ácido clorhídrico o mediante la disolución de clorhidrato de donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de disolventes.
Opcionalmente, la forma amorfa del clorhidrato de donepezil se puede estabilizar disolviendo un inhibidor de la cristalización en una disolución de clorhidrato de donepezil, después de lo cual se elimina el disolvente mediante un secado por pulverización. A continuación, la forma amorfa o la forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil se pueden disolver en un disolvente farmacéuticamente aceptable y se pueden tratar adicionalmente cargando la disolución obtenida en una mezcla de excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma amorfa seca o la forma amorfa estabilizada seca del clorhidrato de donepezil se puede mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables con el fin de preparar una composición farmacéutica.
La disolución de clorhidrato de donepezil preparada in situ o mediante disolución de la forma amorfa o la forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil, se puede cargar en portadores farmacéuticamente aceptables tales como una mezcla pulverizada de excipientes, partículas, cristales, gránulos (por ejemplo, excipientes granulados), microcomprimidos, comprimidos.
Las formas de dosis farmacéuticas finales se pueden formular mediante procedimientos conocidos tales como por granulación húmeda o seca, compresión directa, preparación de partículas.
El equipo convencional utilizado en la preparación de composiciones farmacéuticas puede ser un mezclador/granu-
lador de elevada cizalla, sistema de recubrimiento Wurzter, granulador de lecho fluido (pulverización superior, pulverización inferior, pulverización tangencial), ollas de recubrimiento convencional, etc.
La composición farmacéutica puede estar en una forma de dosis unitaria farmacéutica convencional cualquiera tal como gránulos, partículas, comprimidos, comprimidos recubiertos de película, comprimidos de dispersión rápida, cápsulas, etc.
Según la presente invención, el inhibidor de la cristalización se selecciona de entre por lo menos uno de entre derivados de celulosa, polivinilpirrolidona y derivados de la misma, gomas de xantano, pectinas, alginatos, tragacanto y derivados, goma arábiga y derivados, carragenanos, agar y derivados, polisacáridos de origen microbiano, arabinogalactanos, galactomananos, dextranos y semejantes. Los inhibidores de la cristalización preferidos son la celulosa y sus derivados y la polivinilpirrolidona y sus derivados.
El inhibidor de la cristalización se añade en cantidades comprendidas entre 0,0001 y 5,0 g por 1 gramo de clorhidrato de donepezil, preferentemente entre 0,5 y 2,0 g.
La disolución se prepara mediante la adición de donepezil a ácido clorhídrico en una proporción molar comprendida entre 1:0,5-5, preferentemente en una proporción molar comprendida entre 1:0,5-3. El valor del pH de la disolución obtenida está comprendido entre 2 y 6, preferentemente entre 3,0 y 5,5
Los disolventes farmacéuticamente aceptables son agua, una mezcla de agua con disolventes miscibles en agua, acetona, alcoholes tales como etanol, metanol, isopropanol, preferentemente agua o una mezcla de agua con alcoholes, o alcoholes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser diluyentes tales como celulosa microcristalina, lactosa (en forma anhidra o de monohidrato), otros azúcares tales como manitol, sacarosa o mezclas de los mismos, celulosa microcristalina siliconizada, monofosfato cálcico, agregantes tales como povidona, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromellosa, almidón, almidón pregelatinizado; desintegrantes tales como almidón de maíz, glicolato de almidón de maíz, crospovidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, Amberlita®; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, laurilsulfato sódico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, esteraril fumarato sódico.
El procedimiento según la presente invención presenta la ventaja sobre otros conocidos en la técnica anterior porque, inesperada y sorprendentemente, se obtiene una forma amorfa muy estable de clorhidrato de donepezil con un bajo contenido en impurezas en la composición farmacéutica que se obtiene. Los resultados de los ensayos de estabilidad de las composiciones farmacéuticas con la forma amorfa según la presente invención se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
2
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes sin resultar limitada por los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de comprimidos
Se dispersó donepezil (20 g) en una disolución acuosa prepreparada (240 ml) que comprende ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y povidona (20 g). Se pasó por un cedazo de 30 mesh monohidrato de lactosa (294 g), celulosa microcristalina (200 g), almidón de maíz (30 g) e hidroxietilcelulosa (15 g) y a continuación se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el granulador de lecho fluido y después de finalizada la pulverización el granulado obtenido se secó en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 60ºC. El granulado seco se pasó a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (30 g) y estearato de magnesio (3 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla para ser convertida en comprimidos (el granulado con almidón de maíz y estearato magnésico añadido) se comprimió en comprimidos, comprendiendo cada uno de ellos 5 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de 140 mg.
Ejemplo 2
Preparación de comprimidos
Se dispersó donepezil (20 g) en una disolución acuosa prepreparada (240 ml) que comprendió 0,5 M ácido clorhídrico (35 ml). La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil así preparada se mezcló con una disolución acuosa que contenía hipromellosa (10 g). Se pasó por un cedazo de 30 mesh celulosa microcristalina (262 g), monohidrato de lactosa (262 g) y almidón de maíz (25 g) y a continuación se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 70ºC. El granulado seco se pasó a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (30 g) y aceite vegetal hidrogenado (3 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que debe ser conformada en comprimido (el granulado mezclado con almidón de maíz y aceite de ricino hidrogenado) se comprimió en comprimidos, comprendiendo cada uno de ellos 5 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de 140 mg.
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Ejemplo 3
Preparación de comprimidos
Se dispersó donepezil (30 g) en agua pura (320 g). Durante una agitación rápida de la dispersión, se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (6 ml). Se pasó por un cedazo de 30 mesh una mezcla de monohidrato de lactosa (818 g), crospovidona (40 g) y povidona (25 g) y a continuación se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 60ºC. El granulado seco se paso a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con estearato de magnesio (5 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que debía conformarse en comprimidos (el granulado mezclado con estearato de magnesio) se comprimió en comprimidos, cada uno de los cuales comprendió 10 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de 280 mg.
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Ejemplo 4
Preparación de núcleos
Se dispersó donepezil (34 g) en agua pura (360 g). Durante la agitación rápida de la dispersión se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (7 ml). Se pasó a través de un cedazo de 30 mesh monohidrato de lactosa (605 g), celulosa microcristalina (231 g), almidón de maíz (50 g) e hidroxipropilcelulosa (30 g) y a continuación se mezcló en un granulador de lecho fluido.
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil (pH = 4,5) que debía granularse se pulverizó sobre la mezcla en polvo en el granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 70ºC. El granulado seco se pasó a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (50 g) y estearato de magnesio (5 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos (el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio) se comprimió en núcleos, cada uno de los cuales comprendió 10 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los núcleos fue de 280 mg.
Preparación de comprimidos recubiertos de película
Los núcleos obtenidos se recubrieron de una mezcla prefabricada convencional para la preparación de una suspensión de película de recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 400, amarillo de óxido de hierro y dióxido de titanio, hasta que los comprimidos recubiertos de película obtuvieran un peso medio de 288 mg.
El valor del pH de los comprimidos recubiertos de película suspendidos en agua pura fue de 6,4.
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Ejemplo 5
Preparación de comprimidos
Se dispersó donepezil (300 g) en agua pura (300 g). Durante la agitación rápida de la dispersión se añadió lentamente ácido clorhídrico 0,5 M (520 ml). La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil se secó por pulverización en un minisecador por pulverización Büchi 190.
Se disolvió clorhidrato de donepezil amorfo (100 g) en agua pura (1.000 ml). Se pasó por un cedazo de tamaño 30-mesh hidroxipropilcelulosa (85 g), monohidrato de lactosa (1680 g), celulosa microcristalina (640 g) y almidón de maíz (140 g).
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La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil para granular se pulverizó sobre la mezcla en polvo en un granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 65ºC. El granulado seco se pasó a continuación a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (140 g) y estearato de magnesio (15 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos (el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio) se comprimió en comprimidos, cada uno de los cuales comprendió 5 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los comprimidos fue de 140 mg.
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Ejemplo 6
Preparación de núcleos
Se dispersó donepezil (300 g) en agua pura (300 g). Durante el agitado rápido de la dispersión se añadió lentamente 0,5 M ácido clorhídrico (520 ml). A parte, se disolvió povidona (329 g) en agua pura (1200 ml). Se mezclaron las dos disoluciones de manera tal que la disolución acuosa de clorhidrato de donepezil se añadió a la disolución de povidona. La disolución acuosa obtenida se secó por pulverización en un minisecador por pulverización Büchi 190.
Se disolvió clorhidrato de donepezil amorfo (50 g) estabilizado con povidona (50 g) en agua pura (1000 ml). Se pasó por un cedazo de 30 mesh hidroxipropilcelulosa (42 g), monohidrato de lactosa (790 g), celulosa microcristalina (320 g) y almidón de maíz (70 g).
La disolución acuosa de clorhidrato de donepezil para granular se pulverizó sobre la mezcla en polvo en un granulador de lecho fluido y el granulado obtenido se secó a continuación en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 65ºC. el granulado seco se pasó a través de un cedazo de 18 mesh y se mezcló con almidón de maíz (70 g) y estearato de magnesio (8 g) en un mezclador bicónico.
La mezcla que se debe conformar en comprimidos (el granulado mezclado con almidón de maíz y estearato de magnesio) se comprimió en núcleos, cada uno de los cuales comprendió 5 mg de clorhidrato de donepezil. El peso medio de los núcleos fue de 140 mg.
Preparación de comprimidos recubiertos de película
Los núcleos obtenidos se recubrieron con una mezcla convencional prefabricada para la preparación de una suspensión de película de recubrimiento que comprendió hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 400 y dióxido de titanio, hasta que el peso medio de los comprimidos recubiertos de película alcanzó 144 mg.

Claims (9)

1. Composición farmacéutica con clorhidrato de donepezil que contiene una forma amorfa o su forma amorfa estabilizada, caracterizada porque se obtiene mediante la preparación in situ de clorhidrato de donepezil y por la adición de un inhibidor de la cristalización.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la cristalización se selecciona de entre por lo menos uno de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona y derivados de la misma, gomas de xantano, pectinas, alginatos, tragacanto y derivados, goma arábiga y derivados, carragenano, agar y derivados, polisacáridos de fuentes microbiológicas, arabinogalactanos, galactomananos, dextranos.
3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el inhibidor de cristalización se añade en una cantidad de 0,0001 g a 5,0 g por 1 g de clorhidrato de donepezil.
4. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende las etapas que consisten en:
a)
dispersar donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable y añadir una disolución de ácido clorhídrico a la dispersión, o viceversa, añadir donepecil a un disolución de ácido clorhídrico en un disolvente farmacéuticamente aceptable, y
b)
cargar la disolución obtenida en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables, en el que
se añade un inhibidor de la cristalización a la disolución obtenida en a) o a la mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables de b).
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la proporción molar de donepezil a ácido clorhídrico es de 1 a 0,5 - 5,0.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque los disolventes farmacéuticamente aceptables son agua, acetona, alcoholes, una mezcla de agua con disolventes miscibles en agua.
7. Procedimiento para la preparación de una forma amorfa de clorhidrato de donepezil, caracterizado porque el clorhidrato de donepezil se disuelve en un disolvente farmacéuticamente aceptable o el clorhidrato de donepezil se prepara in situ, se disuelve un inhibidor de la cristalización en la disolución de clorhidrato de donepezil y la disolución obtenida se seca por pulverización.
8. Utilización del clorhidrato de donepezil obtenible según el procedimiento de la reivindicación 7 para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizada porque el clorhidrato de donepezil se disuelve en un disolvente farmacéuticamente aceptable y la disolución obtenida se carga en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables, o porque el clorhidrato de donepecil se carga directamente en la composición farmacéutica.
9. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de donepezil mediante la disolución de clorhidrato de donepezil en un disolvente farmacéuticamente aceptable y la carga de la disolución obtenida en una mezcla de portadores farmacéuticamente aceptables o mediante el mezclado de clorhidrato de donepezil seco con excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que el clorhidrato de donepezil se puede obtener mediante el procedimiento según la reivindicación 7.
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