JP2016138088A - エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の一実施形態によると、エンテカビルと、糖アルコールと、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポビドンから選択される結合剤と、を含有する医薬組成物からなることを特徴とする、エンテカビル含有錠剤が提供される。また、一実施形態において、前記糖アルコールは、D−マンニトールである。一実施形態において、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【選択図】図1
Description
本発明のエンテカビル含有錠剤は、湿式造粒法により製造され、特に流動層造粒法で製造されることが好ましい。例えば、結合剤を含む溶液(例えば、水溶液)にエンテカビル水和物を加え、エンテカビルを含む造粒液を得る。該造粒液と糖アルコールを含む混合物とを用いて造粒を行うことにより、造粒物を得る。得られた造粒物を乾燥させた後、整粒して整粒物とし、滑沢剤及び崩壊剤を混合して常法により打錠することで、本発明に係るエンテカビル含有錠剤を得ることができる。
実施例1として、1錠中にエンテカビル水和物0.53mg(エンテカビルとして0.5mg)を有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社)181g、結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)97.5gを混合した。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5gを精製水492.5gに溶かした水溶液にエンテカビル水和物0.795gを溶解させた液を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にクロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)12.0g、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)1.5gを加えビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量200mgの錠剤を得た。
実施例2として、実施例1におけるヒドロキシプロピルセルロースに替えてポビドン(K90、第一工業製薬株式会社)7.5gを添加したこと以外は、実施例1と同様の処方で錠剤重量200mgの錠剤を得た。
実施例3として、実施例1におけるヒドロキシプロピルセルロースに替えてヒプロメロース(TC−5M、信越化学工業株式会社)7.5gを添加したこと以外は、実施例1と同様の処方で錠剤重量200mgの錠剤を得た。
比較例1として、特許文献1の実施例1の処方構成に類似した錠剤を製造した。具体的には、流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、乳糖水和物(200M、DMV社)181g及び結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)97.5gを混合した。得られた混合物に、ポビドン(K90、第一工業製薬株式会社)7.5gを精製水492.5gに溶かした水溶液にエンテカビル水和物0.795gを溶解させた液を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にクロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)12.0g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)1.5gを加えてビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量200mgの錠剤を得た。
比較例2として、比較例1におけるポビドンに替えてヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5gを添加したこと以外は、比較例1と同様の処方で錠剤重量200mgの錠剤を得た。
比較例3として、比較例1におけるポビドンに替えてヒプロメロース(TC−5M、信越化学工業株式会社)7.5gを添加したこと以外は、比較例2と同様の処方で錠剤重量200mgの錠剤を得た。
上述した実施例1〜実施例3及び比較例1〜比較例3のエンテカビル含有錠剤について安定性を評価した。安定性の評価は、初期状態(イニシャル)、40℃、75%RHの条件下で4週間保存後、60℃、60%RHの条件下で2週間保存後について、液体クロマトグラフィーを用いて純度試験を実施し、類縁物質量を算出した。実施例1〜実施例3及び比較例1〜比較例3の個々の総類縁物質量を表1に示す。
比較例4として、1錠中にエンテカビル水和物0.53mg(エンテカビルとして0.5mg)を有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、エンテカビル水和物1.59g、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社)172.41g、結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)105gを混合した。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5gを精製水492.5gに溶かした水溶液を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にクロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)12.0g、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)1.5gを加えてビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量100mgの錠剤を得た。
実施例4として、1錠中にエンテカビル水和物0.53mg(エンテカビルとして0.5mg)を有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社)172.41g、結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)105gを混合した。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5gを精製水992.5gに溶かした水溶液にエンテカビル水和物1.59gを溶解させた液を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にクロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)12.0g、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)1.5gを加えビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量100mgの錠剤を得た。
実施例5として、1錠中にエンテカビル水和物0.53mg(エンテカビルとして0.5mg)を有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。まず、流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社)179.01g及び結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)75gを混合した。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5g、スクラロース(P、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社)0.9gを精製水142.5gに溶かした水溶液にエンテカビル水和物1.59gを懸濁させた液(エンテカビル濃度は約1.06%)を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にクロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)33.0g、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)3.0gを加えビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量100mgの錠剤を得た。
実施例4のエンテカビル含有錠剤について、第16改正日本薬局方 溶出試験法 パドル法に準じ、有効成分であるエンテカビルの所定時間当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、5分値、10分値、15分値及び30分値の溶出率を測定した。また、実施例4について、錠剤を無包装で初期状態(initial)、40℃、75%RHの条件下で1ヶ月、40℃、75%RHの条件下で6ヶ月保管した後の同値を測定した。実施例4の測定結果を図1に示す。
実施例6として、1錠中にエンテカビル水和物0.53mg(エンテカビルとして0.5mg)を有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。まず、流動層造粒機(MP−01型、フロイント産業株式会社)にて、D−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社)149.01g及び結晶セルロース(PH−101、旭化成ケミカルズ株式会社)105gを混合した。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC(L)、日本曹達株式会社)7.5g、スクラロース(P、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社)1.5gを精製水142.5gに溶かした水溶液にエンテカビル水和物1.59gを懸濁させた液(エンテカビル濃度は約1.0%)を造粒液として噴霧し、造粒及び乾燥を行った。得られた造粒物を篩22号で整粒し、この整粒物にトウモロコシデンプン(コーンスターチXX16(W)、日本食品化工)27.0g、クロスポビドン(コリドンCL−F、BASF社)6.0g、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製品株式会社)2.4gを加えビニール袋にて混合し、打錠することにより、錠剤重量100mgの口腔内崩壊錠を得た。
Claims (9)
- エンテカビルと、糖アルコールと、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポビドンから選択される結合剤と、を含有する医薬組成物からなることを特徴とする、エンテカビル含有錠剤。
- 前記糖アルコールは、D−マンニトールであることを特徴とする、請求項1に記載のエンテカビル含有錠剤。
- 前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項1または2に記載のエンテカビル含有錠剤。
- 前記エンテカビル含有錠剤は、口腔内崩壊錠であることを特徴とする、請求項1乃至3の何れか一に記載のエンテカビル含有錠剤。
- エンテカビルと、糖アルコールと、を含有する造粒物からなる錠剤の製造方法であって、
エンテカビル水和物をヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポビドンから選択される結合剤を含む溶液中に溶解又は懸濁させて造粒液を調製し、
前記造粒液を用いて糖アルコールを含む混合物を造粒し、前記造粒物を調製すること、を含むエンテカビル含有錠剤の製造方法。 - 前記糖アルコールがD−マンニトールであることを特徴とする、請求項5に記載のエンテカビル含有錠剤の製造方法。
- 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項5または6に記載のエンテカビル含有錠剤の製造方法。
- 前記造粒液が懸濁液であることを特徴とする、請求項5乃至7の何れか一に記載のエンテカビル含有錠剤の製造方法。
- 前記エンテカビル含有錠剤が口腔内崩壊錠であることを特徴とする、請求項5乃至8の何れか一に記載のエンテカビル含有錠剤の製造方法。
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