BRPI0612990A2 - formulação de liberação prolongada de princìpios ativos de medicamentos - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO DE LIBERAçãO PROLONGADA DE PRINCìPIOS ATIVOS DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a uma nova formulação para uma liberação prolongada de um princípio ativo que apresenta uma solubilidade dependente do PH. A formulação da invenção compreende um excipiente matricial à base de polímero hidrófilo, contendo uma dose determinada de pressão, e compreende também um ou vários agentes acidificantes sob a forma de um sal ácido de um ácido orgânico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE ME-DICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a uma nova formulação de Iibera-ção prolongada, utilizável para diversos princípios ativos de medicamentos.
A invenção refere-se, em particular, a uma nova formulação a-daptada para a liberação prolongada de princípios ativos que apresentamuma solubilidade dependente do pH e que são utilizados sob a forma de ba-se ou de sais de adição dessas bases.
Em particular, a invenção refere-se a uma formulação de libera-ção prolongada utilizável com o zolpidem, mas não está limitada a esse úni-co princípio ativo.
O zolpidem é um agente hipnótico de duração de ação curta a-propriada para a aplicação da formulação, de acordo com a invenção.
O zolpidem é um princípio ativo derivado da família química dasimidazo piridinas. Ele é administrado por via oral sob a forma de comprimido.
O zolpidem age rapidamente, com uma duração de ação que vaiaté 6 horas. Os dados farmacodinâmicos e farmacocinéticos mostram que ozolpidem possui, ao mesmo tempo, uma absorção e uma biodisponibilidaderápidas. Com efeito, 70 % do zolpidem estão disponíveis após a administra-;ção oral à dose terapêutico utilizada, que varia entre 5 e 10 mg nas formasconvencionais.
A concentração plasmática máxima é atingida entre 0,5 e 3 ho-ras e o tempo de semivida é curto, com uma média de 2,4 horas.
Formas de administração de liberação imediata do zolpidem sãojá conhecidas. Elas permitem à formulação se desagregar rapidamente notrato gastrointestinal, se dissolver nos fluidos do trato, permitindo ao princí-pio ativo ser em seguida absorvido e produzir seu efeito farmacológico, indu-zindo o sono no paciente.
Conhece-se também uma forma de administração de liberaçãoprolongada de zolpidem, permitindo liberar o princípio ativo em um períodocompatível ao mesmo tempo com o tempo desejado de sono e aquele ne-cessário à eliminação do medicamento do corpo humano.
Essa forma de liberação prolongada é notadamente descrita nodocumento EP-A-1 135 125 que descreve um comprimido de liberação pro-longada, compreendendo uma camada única que contém o princípio ativomergulhado na massa de um material polimérico à base de celulose.
Esse material polimérico, que forma em contato com meios a-quosos uma matriz, permite uma diminuição da velocidade da dissolução doprincípio ativo, que pode assim produzir seu efeito farmacológico mais len-tamente.
O documento EP-A-1 135 125 descreve também outras formasde realização de formulações de liberação prolongada de zolpidem . Por e-xemplo, ele descreve um comprimido multicamada no qual o zolpidem estápresente em duas entidades, uma entidade de liberação imediata, por e-xemplo externa, e uma entidade de liberação prolongada, por exemplo interna.
A entidade de liberação prolongada compreende uma camadaou núcleo de material polimérico, em particular um polímero à base de celu-lose, liberando a quantidade de zolpidem que ele contém mais lentamentedo que a entidade de liberação imediata.
Segundo essa forma de execução, o total das duas doses dezolpidem contidas em cada entidade corresponde à dose que se deseja ad-ministrar no paciente.
Para assegurar um micro-pH suficientemente baixo para mantera colubilidade do zolpidem independente do pH dos meios digestivos ren-contrados, o documento EP-A 1 135 125 descreve a utilização de um agenteacidificante, por exemplo o ácido cítrico, tártrico ou fumárico.
No presente pedido de patente, entende-se por micro-pH local(ou pH local), o pH existente no meio ambiente imediato da formulação àmedida que ocorre sua dissolução no trato gastrointestinal.
Em particular, em uma parte não desintegrada da formulação,mas na qual a água já penetrou em um tempo determinado.
Esses agentes acidificantes apresentam, todavia, o inconvenien-te de poder reagir, em certas condições, com o ou os polímeros à base decelulose presentes na formulação.
Tem-se assim observado, quando a formulação é exposta aocalor e à umidade que o agente acidificante podia provocar uma hidróliseparcial do polímeros à base de celulose que constitui o excipiente matricialda formulação, levando a cadeias poliméricas mais curtas.
Essa degradação do polímero pelo agente acidificante pode en-tão levar a uma estabilidade reduzida das formulações, e pode obrigar o fa-bricante a preconizar condições de armazenagem mais restritas, face aocalor e a umidade, ou a prever um sistema de acondicionamento mais es-tanque.
A invenção tem por finalidade resolver esse inconveniente, pro-pondo uma formulação de liberação prolongada, permitindo manter um pHlocal suficientemente baixo para assegurar uma solubilidade do princípioativo independente do pH e sem degradação do polímeros presente na ma-triz, nem incidência negativa sobre a estabilidade do princípio ativo.
Um primeiro objeto das invenção se refere a essa formulação deliberação prolongada.
A formulação da invenção para uma liberação prolongada de umprincípio ativo que apresenta uma solubilidade dependente do pH compre-ende um excipiente matricial à base de polímero hidrófilo que contém umadose determinada de princípio ativo, e se caracteriza pelo fato de compreen-der um ou vários agentes acidificantes sob a forma de um sal ácido de umácido orgânico
O sal ácido do agente acidificante pode ser, por exemplo, um salde ácido do ácido cítrico, tartárico, fumárico, succínico ou málico, assim co-mo as misturas destes.
Com efeito descobriu-se que esses agentes acidificantes, permi-tindo manter um pH local baixo, e assegurar assim uma liberação do princí-pio ativo independente do pH, não provocavam degradação da matriz poli-mérica hidrófila com a qual eles estão em contato.
Exemplos de agente acidificante sob a forma de sal ácido são otártaro monopotássico (ou bitártaro potássico), o tártaro monossódico, o ci-trato monossódico, o citrato bi-sódico e/ou as misturas destes.
Dentre os sais ácidos acima, o tártaro monopotássico apresenta,além disso, a vantagem de não ter influência sobre a estabilidade do tártaroou do hemitártaro de zolpidem.
A percentagem de agente acidificante está compreendida entreaproximadamente 2 % e aproximadamente 10 % em peso, calculada emrelação ao peso total da formulação, por exemplo entre aproximadamente 4% e aproximadamente 8 % em peso.
É evidente que a invenção não se limita à formulação de zolpidem.
Outros princípios ativos cuja solubilidade depende do pH ambi-ente podem ser utilizados no âmbito da invenção. Este é o caso notadamen-te para os princípios ativos básico, presentes na formulação sob a forma debase livre ou de sal, esses princípios ativos sendo insolúveis ou ligeiramentesolúveis em meio aquoso com pH neutro, e quando o valor de pKa é superi-or a 2.
Por exemplo, outros princípios ativos utilizáveis com a invençãosão o N-[2-[(4- amino carbonil) pirimidin -2-il] amino etil] -2-[[3-[4-(5-cloro -2-metoxi fenil) piperazin- 1-il] porpil] amino]pirimidina -4-carboxamida, o clori-drato de 5-(8-amino -7-cloro - 2,3-di-hidro -1,4-benzodioxin-5-ol)-3- [1-(2-feniletil) piperidin-4-il]- 1,3,4- oxodiazol -2(3H)-ona, a 7 -flúor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno- [3,2-c]- piridin-4-il) piperazin- 1-il] etil] -1,2-di-hidroquinolina -1-acetamida, o clopidogrel, a mizolastina.
Os princípios ativos utilizáveis no âmbito da invenção podemexistir sob a forma de base, de um sal de adição, notadamente um sal ácido,de hidrato ou de solvato, a saber sob a forma de associações ou de combi-nações com uma ou várias moléculas de água com um solvente.
Por exemplo, o zolpidem pode ser utilizado sob a forma de hemi-tártaro.
A formulação da invenção compreende um excipiente matricialque permite uma liberação prolongada do princípio ativo. A título de exem-pios de excipiente matricial à base de polímero hidrófilo, podem-se citar acelulose e seus derivados, por exemplo a hidroxipropilmetilcelulose (hipro-melose), a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a carboximetilcelulose,as gomas vegetais e seus derivados, os derivados do ácido algínico, o ami-do e seus derivados.
A formulação de liberação placa inferior da invenção compreen-de, além disso, os ingredientes clássicos utilizados nesse tipo de formulação.
Assim, a formulação da invenção pode compreender um ou vá-rios agentes diluentes, agentes desagregadores, agentes ligantes, lubrifican-tes, excipientes de escoamento, agentes corantes escolhidos dentre aquelesconhecidos do técnico.
A título de exemplos de agentes diluentes, podem-se citar a Iac-tose e seus derivados, por exemplo a Iactose monohidratada, a celuloseseus derivados, por exemplo a celulose microcristalina, o manitol, o hidroge-no-fosfato de cálcio, o fosfato tricálcico, o sulfato de cálcio, o amido e seusderivados, notadamente o amido pré-gelatinizado, o amido reticulado.
A título de exemplos de agentes ligantes, podem-se citar a hi-droxipropilmetil celulose de baixo peso molecular e seu derivados, por e-xemplo o Methocel ® E5, as povidonas por exemplo o Kollidon K30.
A título de exemplos de agentes desagregadores, podem-se ci-tar o amido e seus derivados, por exemplo o carboximetilamidossódico, apovidona reticulada, a croscarmelose, a hidroxipropilcelulose de baixo pesomolecular.
A título de exemplos de agentes lubrificantes, podem-se citar oácido esteárico e seus sais, por exemplo, o estearato de magnésio, o fuma-rato estearila de sódio, o beenato de glicerila.
A título de exemplos de excipientes de escoamento, podem-secitar a sílica e seus derivados, por exemplo, a sílica coloidal anidro, o dióxidode silício coloidal, o talco.
A título de exemplos de agentes corantes, podem-se citar os ó-xidos metálicos, por exemplo, os óxidos de ferro, notadamente de ferro ver-melho ou amarelo, a indigotina, o curcumin, a riflavina, a tartrazina, a azoru-bina, as carminas, a eritosina, o vermelho 2G, o azul patenteado V, as cloro-filas, os complexos de cobre de clorofila, os carotenóides, os extratos de pá-prica, os antocianos, o dióxido de titânio, o alumínio, a prata, o ouro, bemcomo os outros agentes corantes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma forma de execução, a formulação da inven-ção compreende uma camada de revestimento.
Essa camada de revestimento pode compreender um ou váriosagentes opacificantes, agentes plastificantes, corantes, assim como um ouvários excipientes, polímeros filmógenos.
Esses ingredientes são escolhidos dentre aqueles conhecidosdo técnico. A título de exemplos de agentes opacificantes pode-se citar ooxido de titânio; a título de exemplos de agentes plastificantes, podem-secitar o polietileno glicol e seus derivados; título de exemplos de agentes deexcipientes podem-se citar a lactose e seus derivado, por exemplo, a Iactosemonohidratada. A título de exemplos de excipientes polímeros filmógenos,podem-se citar a hidróxipropiletilcelulose, o álcool polivinílico.
De um modo geral, a formulação da invenção compreende umaentidade de liberação prolongada e, eventualmente, uma entidade de Iibera-ção imediata.
De acordo com a invenção, entende-se por entidade de libera-ção imediata uma dose que compreende uma quantidade determinada deprincípio ativo com liberação imediata, tal como, por exemplo, um comprimi-do, um comprimido de hormônio de liberação imediata, ou várias dessas do-ses formuladas em uma cápsula ou um comprimido; um matriz de liberaçãoimediata em um comprimido; uma camada de liberação imediata em umcomprimido multicamada; uma camada de revestimento de liberação imedia-ta em um comprimido revestido.
Entende-se por entidade de liberação prolongada uma dose quecompreende uma dose determinada de princípio ativo de liberação prolon-gada, tal como um comprimido de liberação prolongada ou várias dessasdoses formuladas em uma cápsula ou um comprimido; uma matriz de libera-ção prolongada em um comprimido; uma camada de liberação prolongadaem um comprimido multicamada.
As formas unitárias de administração da formulação da invençãocompreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, notadamen-te os comprimidos multicamada, revestidos, de núcleo; as cápsulas moles ouduras.
De acordo com uma forma de execução, a formulação da inven-ção consiste em um comprimido multicamada, particulamente um comprimi-do com duas camadas.
A primeira camada é de liberação imediata e compreende umadose de zolpidem, liberando por desintegração rápida em contato com a á-gua a totalidade do zolpidem que ela contém.
A segunda camada é de liberação prolongada e contém tam-bém uma dose de zolpidem , liberando progressivamente o princípio ativopor erosão e difusão.
Os teores em princípio ativo de cada uma das duas camadaspodem variar, geralmente as doses respectivas sendo sensivelmente demesma grandeza.
Por exemplo, a camada de liberação imediata pode conter de 40a 55 % da dose total de princípio ativo contida na formulação, por exemplo,48 % de princípio ativo, e a camada de liberação prolongada pode conter de45 a 60 % da dose total de princípio ativo contido na formulação, por exem-plo 52 %.
Assim, segundo uma forma de execução, a formulação da in-venção compreende:
- uma primeira camada de liberação imediata, compreendendoum princípio ativo cuja solubilidade é dependente do pH, e um ou vários a-gentes ligantes, a primeira camada comportando eventualmente um ou vá-rios outros excipientes tais como agentes diluentes, agentes desagregado-res, agentes lubrificantes, agentes corantes;
- uma segunda camada de liberação prolongada , adjacente àprimeira camada, compreendendo um princípio ativo, cuja solubilidade é de-pendente do pH, um ou vários agentes acidificantes sob a forma de sal ácidoe um ou vários excipientes matriciais, a segunda camada comportando e-ventualmente um ou vários outros excipientes tais como a gentes diluentes,agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes corantes.
De acordo com uma forma de execução, a primeira camada deliberação imediata compreende, em percentagem em peso em relaçào aopeso total da camada considerada:
- de 1 a 10 % em peso de hemitártaro de zolpidem ;
- de 50 a 95 % em peso de agente diluente;
- de 0 a 10 % em peso de agente desagregador;
- de 0 a 5 % em peso de agente ligante;
- de 0,5 a 2,5 % em peso de agente lubrificante;
- de 0 a 0,5 % em peso de agente de escoamento;
- de 0 a 1 % em peso de agente corante.
De acordo com uma forma de execução, a segunda curva deliberação prolongada compreende em percentagem em peso em relação aototal da camada considerada:
- de 1 a 10 % em peso de hemitártaro de zolpidem ;
- de 40 a 80 % em peso de agente diluente;
- de 20 a 50 % em peso de excipiente matricial;
- de 5 a 15 % em peso de agente acidificante;
- de 0,5 a 2,5 % em, peso de agente lubrificante;
- de 0 a 0,5 % em peso de agente de escoamento.
De acordo com essa forma de execução, a formulação podecompreender também uma camada de revestimento, revestindo a primeira ea segunda camadas.
Essa camada de revestimento pode ser realizada a partir decomposições disponíveis comercialmente, por exemplo os produtos comer-cializados sob as denominações OPADRY ® Il 32F20797, OPADRY ® YS-1-14-1418 e compreende geralmente como ingredientes principias um excipi-ente de carga, um ligante polimérico, um agente opacificante, um agenteplastificante, um agente corante e um solvente.Os excipientes contidos na primeira e na segunda curvas podemser idênticos ou diferentes entre si, com exceção do agente acidificante.
As composições, de acordo com a invenção, podem ser prepa-radas segundo os métodos conhecidos do técnico.
Os comprimidos de liberação imediata podem ser preparadospor compressão direta de misturas de princípios ativos sob a forma de baseou de seus sais com diluentes, tais como a celulose microcristalina, o mani-tol, o sorbitol, a lactose. Outros excipientes, tais cornos desagregadores oulubrificantes, podem ser acrescentados.
A escolha entre esses excipientes funcionais, assim como essesdiluentes é bem-conhecida do técnico.
De acordo com um outra forma de execução, os comprimidospodem ser preparados por granulação na água de uma mistura do(s) princí-pio(s) ativo(s) com os diluentes, agentes desagregadores e polímero de Iiga-ção apropriados, depois calibragem e secagem do granulado obtido, adiçãode uma gente lubrificante, seguida por uma compressão sobre uma máquinade compressão.
Os métodos aplicados são geralmente aqueles descritos na lite-ratura, por exemplo B.B.Sheth, F.J.Bandelin, R.JF.Shangraw, Compressedtablets, dans Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, edite par H.A.Lieberman and L.Lachman, Dekker N,Y. (1980).
Os comprimidos de liberação prolongada podem ser preparadospor incorporação de excipientes matriciais na formulação, sem agentes de-sagregadores. Esses excipientes matriciais são, por exemplo, os polímeroshidrófilos descritos acima, por exemplo à base de celulose, que se intumes-cem em contato com a água, e liberam de forma prolongada o princípio ativopor difusão através da rede de polímero intumescido.
Os métodos para preparar comprimidos de várias camadas oucom vários revestimentos são descritos por: Tablets, vol 1, edite par H.A.Lieberman et L.Lachman, Dekker N.Y.)1980).
Exemplo 1: Preparo de um comprimido com duas camadas, contendo umadose de 6,25 mg de zolpidem .Prepara-se segundo as técnicas descritas acima um comprimidoque apresenta a composição indicada na tabela I a seguir.
TABELA I
<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 2: Preparo de um comprimido com duas camadas, contendo umadose de 12,5 mg de zolpidem.
Prepara-se segundo as técnicas descritas acima um comprimidoque apresenta a composição indicada na tabela Il a seguirTABELA Il
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 3: preparo de um comprimido com duas camadas, contendo 12,5mg de tártaro de zolpidem e ácido tártrico
Prepara-se segundo as técnicas descritas acima um comprimidoque apresenta a composição indicada na tabela IIIa seguir
TABELA III
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
EXEMPLO 4: estudo de estabilidade das formulações da invenção
A estabilidade das formulações, de acordo com a invenção, écomparada àquela de uma formulação preparada segundo o exemplo 3.
As condições experimentais são as seguintes:
- aparelho com cesto
- meio de dissolução: 500 ml de HCI 0,01 M desgaseificado
- velocidade de rotação: 100 rpm
- temperatura : 37 grupamentos, 0,5 0C
- teste: um comprimido a analisar por recipiente
- tempo de dissolução: 6 horas
- retiradas: em contínuo- leitura: a cada 5 minutos até 30 minutos, depois a cada 15 mi-nutos até 6 horas
- dosagem: por espectrofotometria U.V. a 295 nm (cuba: 10 mm;filtro: 0,22 μηη)
- aferido: so a 25 mg / I de tártaro de zolpidem expressa em tár-taro anidro, aferido de trabalho, em HCI 0,01 M.
Os resultados obtidos foram representados nas figuras 1 e 2,nas quais a figura 1 representa a evolução dos perfis de dissolução em fun-ção do tempo, obtida com a formulação preparada segundo o exemplo 3(comprimido de zolpidem a 12,5 mg, contendo como agente acidificante oácido tártrico) e a figura 2 representa a evolução dos perfis de dissolução emfunção do tempo, obtida coma formulação preparada segundo o exemplo 2(comprimido de zolpidem a 12,5 mg, contendo como agente acidificante otártaro monopotássico).
Aparece que a formulação do exemplo 2 apresenta uma estabili-dade ao calor e à umidade superior àquela da formulação preparada segun-do o exemplo 3.
Claims (15)
1. Formulação de liberação prolongada , utilizável com um prin-cípio ativo que apresenta uma solubilidade dependente do pH, compreen-dendo um excipiente matricial à base de polímeros hidrófilo, o excipientematricial contendo uma dose determinada de princípio ativo, caracterizadapelo fato de compreender um ou vários agentes acidificantes sob a forma deum sal ácido de um ácido orgânico.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o sal ácido do agente acidificante ser um sal ácido do ácido cí-tricô, tártrico, fumárico, succínico ou málico, assim como as misturas destes
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de o sal ácido do agente acidificante ser o tártaro monopotássico, otártaro monossódico, o citrato monossódico, o citrato bissódico e/ou as mis-turas destes.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri-zada pelo fato de a percentagem de agente acidificante estar compreendidaentre aproximadamente 2 % e aproximadamente 10 % em peso, por exem-plo, entre aproximadamente 4 % e aproximadamente 8 % em peso em rela-ção ao peso total da formulação.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizada pelo fato de o princípio ativo ser escolhido dentre o zol-pidem, N-[2-[(4- amino carbonil) pirimidin -2-il] amino etil] -2-[[3-[4-(5-cloro -2-metoxi fenil) piperazin- 1-il] porpil] amino]pirimidina -4-carboxamida, o clori-drato de 5-(8-amino -7-cloro - 2,3-di-hidro -1,4-benzodioxin-5-ol)-3- [1-(2-feniletil) piperidin-4-il]- 1,3,4- oxodiazol -2(3H)-ona, a 7 -flúor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno- [3,2-c]- piridin-4-il) piperazin- 1-il] etil] -1,2-di-hidroquinolina -1-acetamida, o clopidogrel, a mizolastina.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizada pelo fato de o sal ácido do agente acidificante ser o tár-taro monopotássico e pelo fato de o princípio ativo ser o hemitártaro de zol-pidem.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizada pelo fato de o polímero que forma o excipiente matricialser escolhido dentre a celulose e seus derivados, por exemplo, hidroxipropil-metilcelulose (hipromelose), a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, acarboximetilcelulose, as gomas vegetais e seus derivados, os derivados doácido algínico, o amido e seus derivados.
8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender um ou vários agentes diluen-tes, agentes desagregadores, agentes ligantes, lubrificantes, excipientes deescoamento, agentes corantes.
9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizada pelo fato de compreender:- uma primeira camada de liberação imediata, compreendendoum princípio ativo cuja solubilidade é dependente do pH, e um ou vários a-gentes ligantes, a primeira camada comportando eventualmente um ou vá-rios outros excipientes tais como agentes diluentes, agentes desagregado-res, agentes lubrificantes, agentes corantes;- uma segunda camada de liberação prolongada, adjacente àprimeira camada, compreendendo um princípio ativo, cuja solubilidade é de-pendente do pH, um ou vários agentes acidificantes sob a forma de sal ácidoe um ou vários excipientes matriciais, a segunda camada comportando e-ventualmente um ou vários outros excipientes tais como a gentes diluentes,agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes corantes.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de a primeira camada de liberação imediata compreender, em per-centagem em peso em relação ao peso total da camada considerada:- de 1 a 10 % em peso de hemitártaro de zolpidem ;- de 50 a 95 % em peso de agente diluente;- de 0 a 10 % em peso de agente desagregador;- de 0 a 5 % em peso de agente ligante;- de 0,5 a 2,5 % em peso de agente lubrificante;- de 0 a 0,5 % em peso de agente de escoamento;- de 0 a 1 % em peso de agente corante.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de a segunda camada de liberação prolongada compreender, empercentagem em peso, em relação ao peso total da camada considerada:- de 1 a 10 % em peso de hemitártaro de zolpidem ;- de 40 a 80 % em peso de agente diluente;- de 20 a 50 % em peso de excipiente matricial;- de 5 a 15 % em peso de agente acidificante;- de 0,5 a 2,5 % em, peso de agente lubrificante;- de 0 a 0,5 % em peso de agente de escoamento.
12. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de compreender uma camada de revestimento, compreendendocomo ingredientes principais um excipiente de carga, um Iigante polimérico,um agente opacificante, um agente plastificante, um agente corante e umsolvente.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizada pelo fato de compreender:- uma primeira camada de liberação imediata compreendendo,expressa em percentagem em peso em relação ao peso da primeira camada:- 4,8 % de hemitártaro de zolpidem ;- 67, 65 % de Iactose monohidratada;- 20,0 % de celulose microcristalina,- 3,8 % de carboximetil amido sódico- 2,5 % de hidroxipropilmetil celulose 6 m.Pa.s-1,0 % de estearato de magnésio- 0,2 % de sílica coloidal anidra- 0,049 % de oxido de ferro,- água purificada q.s.- uma segunda camada de liberação prolongada, compreenden-do, expressa em percentagem em peso em relação ao peso da segundacamada:- 5,2 % de hemitártaro de zolpidem ;- 40,6 % de lactose mono-hidratada;- 25,0 % de hidroxipropilmetil celulose 4000 m.Pa.s- 20,0 % de celulose microcristalina- 8, 0 % de tártaro monopotássico- 1,0 % de estearato de magnésio- 0,2 % de sílica coloidal- água purificada q.s.- uma camada de revestimento compreendendo, expressa em percentagemem peso em relação ao peso da camada de revestimento:
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender:- uma primeira camada de liberação imediata compreendendo,expressa em percentagem em peso em relação ao peso da primeira camada:- 36,0 % de Iactose monohidratada;- 28,0 % de hidroxipropilmetil celulose 15 m.Pa.s- 20,54 % de óxido de titânio,- 10,0 % de polietileno glicol 3350- 5,46 % de indigotina- água purificada q.s.- 2,4 % de hemitártaro de zolpidem ;- 70,05 % de Iactose monohidratada;- 20,0 % de celulose microcristalina,- 3,8 % de carboximetil amido sódico- 2,5 % de hidroxipropilmetil celulose 6 m.Pa.s- 1,0 % de estearato de magnésio- 0,2 % de sílica coloidal anidra- 0,049 % de óxido de ferro,- água purificada q.s.- uma segunda camada de liberação prolongada compreendendo, expressaem percentagem em peso em relação ao peso da segunda camada:- 2,6 % de hemitártaro de zolpidem ;- 38,2 % de Iactose monohidratada;- 30,0 % de hidroxipropilmetil celulose 6 m.Pa.s- 20,0 % de celulose microcristalina,- 8,0 % de tartarato monopotássico,-1,0 % de estearato de magnésio- 0,2 % de sílica coloidal anidra- água purificada q.s.- uma camada de revestimento compreendendo, expressa empercentagem em peso em relação ao peso da camada de revestimento:- 36,0 % de Iactose monohidratada;- 28,0 % de hidroxipropilmetil celulose 15 m.Pa.s- 24,63 % de oxido de titânio,-100 % de polietileno glicol 3350,-1,37 % de oxido de ferro,- água purificada q.s.
15. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, caracterizada pelo fato de se apresentar sob a forma de umcomprimido, por exemplo um comprimido multicamada, revestido, com nú-cleo; uma cápsula mole ou dura.
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