KR20080019023A - Ｐｈ-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출형 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출을 위한 신규 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 특정 용량의 활성 성분을 함유하는 친수성 중합체-기재 매트릭스 지지체를 포함하고, 유기산의 산 염 형태의 1종 이상의 산성화제를 추가로 포함한다.
연장 방출형 제제, 졸피뎀, 산성화제
Description
본 발명은 각종 의약 활성 성분을 위해 사용될 수 있는 신규한 연장 방출형 (prolonged release) 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, pH-의존성 용해도를 가지며 염기 형태 또는 염기 부가염의 형태로 사용되는 활성 성분의 연장 방출에 적합한 신규 제제에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 졸피뎀 (zolpidem) (이 활성 성분에만 제한되지는 않음)이 사용될 수 있는 연장 방출형 제제에 관한 것이다.
졸피뎀은 본 발명에 따른 제제의 용도에 적합한 단기 작용 수면제이다.
졸피뎀은 이미다조피리딘 화합물 군으로부터 유래된 활성 성분이다. 졸피뎀은 정제의 형태로 경구 투여된다.
졸피뎀은 신속하게 작용하며, 6시간까지의 작용 지속 시간을 갖는다. 약력학적 (pharmacodynamic) 및 약동학적 (pharmacokinetic) 데이타에서는 졸피뎀이 빠른 흡수율 및 빠른 생체이용률을 갖는 것으로 나타난다. 구체적으로, 졸피뎀의 이용률은 치료 용량 (통상적인 형태로 5 내지 10 mg의 범위임)을 사용한 경구 투여 후 70％이다.
혈장 중 농도는 0.5 내지 3시간에 최대에 도달하고, 반감기는 짧다 (평균 2.4시간).
졸피뎀의 즉시 방출 (immediate release) 투여형은 이미 공지되어 있다. 이러한 투여형의 경우, 제제가 위장관에서 신속하게 붕해되어, 위장관액에 용해됨에 따라 활성 성분이 흡수될 수 있고, 이로써 환자의 수면이 유도되는 약리학적 효과가 나타난다.
또한, 졸피뎀의 연장 방출 투여형도 공지되어 있고, 이러한 투여형의 경우, 원하는 수면 시간뿐 아니라 인체로부터 의약이 제거되는 데 필요한 시간에 부합하는 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출될 수 있다.
상기 연장 방출형은 특히, EP-A-1 135 125에 기재되어 있고, 상기 문헌에는 셀룰로스-기재 중합체성 물질 덩어리에 매립된 활성 성분을 함유하는 단일 층을 포함하는 연장 방출형 정제가 기재되어 있다.
수성 매질과 접촉시 매트릭스를 형성하는 상기 중합체성 물질은 활성 성분의 용해를 지연시킬 수 있고, 따라서 약리학적 효과가 보다 서서히 나타날 수 있다.
또한, EP-A-1 135 125에는 졸피뎀의 연장 방출형 제제의 또다른 실시양태들이 기재되어 있다. 예를 들어, 상기 문헌에는 졸피뎀이 두 개체, 즉 (예를 들어, 외부의) 즉시 방출형 개체 및 (예를 들어, 내부의) 연장 방출형 개체에 존재하는 다중층 정제가 기재되어 있다.
연장 방출형 개체는 중합체성 물질, 특히 셀룰로스-기재 중합체의 층 또는 코어를 포함하고, 연장 방출형 개체는 함유된 소정량의 졸피뎀을 즉시 방출형 개체 보다 느리게 방출한다.
이 실시양태에 따르면, 각 개체에 함유된 두 졸피뎀 용량의 총합은 환자에게 투여하려는 용량에 상응한다.
EP-A-1 135 125에는, 졸피뎀의 용해도가, 노출되는 소화계 매질의 pH와 무관한 상태를 유지하기에 충분히 낮은 마이크로-pH (micro-pH)를 보장하기 위해, 산성화제, 예를 들어 시트르산, 타르타르산 또는 푸마르산을 사용하는 것이 기재되어 있다.
본 특허 출원에서, "국소 (local) 마이크로-pH" (또는 "국소 pH")란 용어는 제제가 위장관에서 용해될 때 제제의 인접 환경 (특히, 붕해되지는 않았으나 주어진 시간에 이미 물이 침투한 제제 부분)에서의 pH를 의미한다.
그러나, 이러한 산성화제는 제제 중에 존재하는 셀룰로스-기재 중합체(들)과 특정 조건 하에 반응할 수 있다는 결점을 갖는다.
따라서, 제제가 열 및 수분에 노출되는 경우, 제제의 매트릭스성 부형제를 구성하는 셀룰로스-기재 중합체가 산성화제에 의해 부분적으로 가수분해됨으로써 중합체 쇄가 보다 짧아질 수 있다는 점이 주목되었다.
따라서, 산성화제에 의한 중합체의 분해는 제제의 안정성의 감소를 초래할 수 있으며, 제조사로 하여금 열 및 수분에 대해 보다 엄격한 저장 조건을 권장하도록 하거나 보다 기밀/수밀한 패키징 시스템을 제공하도록 할 수 있다.
본 발명의 목적은, 매트릭스 중에 존재하는 중합체의 분해 없이, 또는 활성 성분의 안정성에 어떠한 부정적인 영향 없이 pH와 무관한 활성 성분의 용해도를 보장하기에 충분히 낮은 국소 pH가 유지될 수 있는 연장 방출형 제제를 제공함으로써 상기 결점을 해결하는 것이다.
본 발명의 제1 측면은 상기와 같은 연장 방출형 제제에 관한 것이다.
pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출을 위한 본 발명의 제제는, 주어진 용량의 활성 성분을 함유하는 친수성 중합체-기재의 매트릭스성 부형제를 포함하고, 유기산의 산 염 형태의 1종 이상의 산성화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
예를 들어, 산성화제의 산 염은 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산 또는 말산의 산 염, 및 이들의 혼합물일 수 있다.
실제로, 상기 산성화제는 낮은 국소 pH를 유지시킴으로써 pH와 무관한 활성 성분의 방출을 보장하면서, 이들이 접촉하는 친수성 중합체 매트릭스를 전혀 분해하지 않는다.
산 염 형태의 산성화제는 예를 들어, 일칼륨 타르트레이트 (또는 칼륨 비타르트레이트), 일나트륨 타르트레이트, 일나트륨 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 및/또는 이들의 혼합물이다.
또한, 상기 산 염 중에서 일칼륨 타르트레이트는 졸피뎀 타르트레이트 또는 헤미타르트레이트의 안정성에 대해 어떠한 영향도 미치지 않는다는 장점을 갖는다.
산성화제의 백분율은 제제의 총 중량을 기준으로 계산시 약 2 내지 약 10 중량％, 예를 들어 약 4 내지 약 8 중량％이다.
물론, 본 발명이 졸피뎀 제제에 제한되지는 않는다.
주위 pH에 대해 의존성인 용해도를 갖는 여타 활성 성분이 본 발명에서 사용될 수 있다. 특히, 이러한 경우는 제제 중에 존재하는 유리 염기 또는 염 형태의 염기성 활성 성분의 경우이고, 이때 이들 활성 성분은 pKa값이 2를 넘는 경우, 그리고 중성 pH에서 수성 매질에 대해 불용성 또는 난용성 (weakly soluble)이다.
예를 들어, 본 발명에서 사용될 수 있는 여타 활성 성분은 N-[2-[(4-아미노카르보닐)피리미딘-2-일]아미노]에틸]-2-[[3-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]아미노]피리미딘-4-카르복스이미드, 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-1,3,4-옥소디아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드, 7-플루오로-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-디히드로퀴놀린-1-아세트아미드, 클로피도그렐 (clopidogrel) 및 미졸라스틴 (mizolastine)이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 활성 성분은 염기, 부가염 (특히, 산 염), 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 결합된 형태로 존재할 수 있다.
예를 들어, 졸피뎀은 헤미타르트레이트 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 활성 성분의 연장 방출을 가능하게 하는 매트릭스성 부형제를 포함한다. 친수성 중합체-기재의 매트릭스성 부형제의 예로는 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 (히프로멜로스), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 식물 검 (plant gum) 및 그의 유도체, 알긴산 유도체, 및 전분 및 그의 유도체가 언급될 수 있다.
또한, 본 발명의 연장 방출형 제제는 이러한 유형의 제제에서 사용되는 통상적인 성분들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 제제는 당업자에게 알려진 알려진 것들로부터 선택된 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동 부형제 및 착색제를 포함할 수 있다.
희석제의 예로는 락토스 및 그의 유도체, 예를 들어 락토스 모노히드레이트, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 만니톨, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘, 및 전분 및 그의 유도체, 특히 전호화 (pregelatized) 전분 및 가교 전분이 언급될 수 있다.
결합제의 예로는 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 메토셀 (Methocel, 등록상표) E5, 및 포비돈, 예를 들어 콜리돈 (Kollidon) K30이 언급될 수 있다.
붕해제의 예로는 전분 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교 포비돈, 크로스카르멜로스, 및 저분자량 히드록시프로필셀룰로스가 언급될 수 있다.
윤활제의 예로는 스테아르산 및 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트가 언급될 수 있다.
유동 부형제의 예로는 실리카 및 그의 유도체, 예를 들어 무수 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크가 언급될 수 있다.
착색제의 예로는 금속 옥시드, 예를 들어 철 (특히 적색 또는 황색 철) 옥시드, 인디고틴 (indigotine), 쿠르쿠민 (curcumin), 리플라빈 (riflavine), 타르트라진 (tartrazine), 아조루빈 (azorubine), 카르민 (carmine), 에리트로신 (erythrosine), 레드 (red) 2G, 패턴트 블루 (patent blue) V, 클로로필, 클로로필의 구리 착물, 카로테노이드 (carotenoid), 파프리카 추출물, 안토시안 (anthocyan), 티탄 디옥시드, 알루미늄, 은, 금 및 여타 제약상 허용되는 착색제가 언급될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제제는 필름-코팅 층을 포함한다.
상기 필름-코팅 층은 1종 이상의 불투명화제, 가소제, 염료, 및 1종 이상의 필름-형성 중합체 부형제를 포함할 수 있다.
이들 성분은 당업자에게 공지된 것들로부터 선택된다. 불투명화제의 예로는 티탄 옥시드가 언급될 수 있고, 가소제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체가 언급될 수 있고, 부형제의 예로는 락토스 및 그의 유도체, 예를 들어 락토스 모노히드레이트가 언급될 수 있다.
필름-형성 중합체 부형제의 예로는 히드록시프로필에틸셀룰로스 및 폴리비닐 알콜이 언급될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 연장 방출형 개체 및 임의로, 즉시 방출형 개체를 포함한다.
본 발명에 따르면, "즉시 방출형 개체"란 용어는 주어진 양의 즉시 방출형 활성 성분을 포함하는 용량 개체, 예를 들어 즉시 방출형 정제 또는 펠렛, 또는 젤라틴 캡슐 또는 정제 중에 상기 용량 개체가 다수 포함된 형태; 정제 중의 즉시 방출형 매트릭스; 다중층 정제 중의 즉시 방출형 층; 코팅 정제 중의 즉시 방출형 코팅 층을 의미한다.
"연장 방출형 개체"란 용어는 주어진 용량의 연장 방출형 활성 성분을 포함하는 용량 개체, 예를 들어 연장 방출형 정제, 또는 젤라틴 캡슐 또는 정제 중에 상기 용량 개체가 다수 포함된 형태; 정제 중의 연장 방출형 매트릭스; 다중층 정제 중의 연장 방출형 층을 의미한다.
본 발명의 제제의 단위 투여형은 정제, 특히 다중층 정제, 코어를 갖는 코팅 정제; 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 형태를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제제는 다중층 정제, 특히 2층 정제로 구성된다.
제1 층은 즉시 방출형 층이고, 소정 용량의 졸피뎀을 포함하며, 물과 접촉시 신속한 붕해를 통해, 함유된 졸피뎀 전부를 전달한다.
제2 층은 연장 방출형 층이고, 또한 소정 용량의 졸피뎀을 함유하며, 침식 및 확산에 의해 활성 성분을 점차적으로 전달한다. 두 층 각각의 활성 성분의 함량은 달라질 수 있으며, 일반적으로 각 용량은 실질적으로 동일한 정도의 수준이다.
예를 들어, 즉시 방출형 층은 제제에 함유된 활성 성분의 총 용량의 40 내지 55％, 예를 들어 48％를 함유할 수 있고, 연장 방출형 층은 제제에 함유된 활성 성분의 총 용량의 45 내지 60％, 예를 들어 52％를 함유할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제제는
- pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분, 및 1종 이상의 결합제를 포함하며, 임의로 1종 이상의 여타 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 윤활제 또는 착색제를 함유하는 제1 즉시 방출형 층;
- pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분, 산 염 형태의 1종 이상의 산성화제, 및 1종 이상의 매트릭스성 부형제를 포함하며, 임의로 1종 이상의 여타 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제 또는 착색제를 함유하는, 제1 층에 인접한 (adjacent) 제2 연장 방출형 층을 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 제1 즉시 방출형 층은 제1 층의 총 중량을 기준으로 한 중량％로서,
- 1 내지 10 중량％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,
- 50 내지 95 중량％의 희석제,
- 0 내지 10 중량％의 붕해제,
- 0 내지 5 중량％의 결합제,
- 0.5 내지 2.5 중량％의 윤활제,
- 0 내지 0.5 중량％의 유동제,
- 0 내지 1 중량％의 착색제를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 제2 연장 방출형 층은 제2 층의 총 중량을 기준으로 한 중량％로서,
- 1 내지 10 중량％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,
- 40 내지 80 중량％의 희석제,
- 20 내지 50 중량％의 매트릭스성 부형제,
- 5 내지 15 중량％의 산성화제,
- 0.5 내지 2.5 중량％의 윤활제,
- 0 내지 0.5 중량％의 유동제를 포함한다.
또한, 상기 실시양태에 따르면, 제제는 제1 층 및 제2 층을 코팅하는 필름-코팅 층을 포함한다.
상기 필름-코팅 층은 시판중인 조성물, 예를 들어 상품명 오파드라이 (Opadry, 등록상표) II 32F20797 및 오파드라이 (등록상표) YS-1-1418로 판매되는 제품으로부터 제조될 수 있고, 일반적으로 주성분으로서 충전 부형제, 중합체성 결합제, 불투명화제, 가소제, 착색제 및 용매를 포함한다.
제1 층 및 제2 층에 함유된 부형제들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다 (산성화제 제외).
본 발명에 따른 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
즉시 방출형 정제는 염기 또는 염 형태의 활성 성분과 희석제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨 또는 락토스의 혼합물을 직접 압축함으로써 제조될 수 있다. 여타 부형제, 예를 들어 붕해제 또는 윤활제가 첨가될 수 있다.
기능성 부형제들 및 상기 희석제들로부터 선택되는 것들은 당업자에게 잘 알려져 있다.
또다른 실시양태에 따르면, 활성 성분(들)과 적절한 희석제, 붕해제 및 결합 중합체의 혼합물을 습윤 과립화시킨 후, 얻어진 과립화 물질을 캘리브레이션 및 건조시키고, 윤활제를 첨가한 다음, 정제 압축기로 압축함으로써 정제를 제조할 수 있다.
일반적으로, 이용되는 방법은 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 문헌 [B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, edited by H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N, Y. (1980)]에 기재된 방법이다.
연장 방출형 정제는 붕해제 없이 매트릭스성 부형제를 제제 내로 혼입함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 매트릭스성 부형제는 물과 접촉시 팽윤되고, 활성 성분을 팽윤된 중합체 망상체 (network)를 통한 확산에 의해 연장 방식으로 방출하는, 상기 기재된 (예를 들어, 셀룰로스-기재) 친수성 중합체이다.
여러 층 또는 여러 코팅을 갖는 정제의 제조 방법은 문헌 [W. C. Gunsel, compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, edited by H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980)]에 기재되어 있다.
실시예 1.
6.25 mg 용량의 졸피뎀을 함유하는 2층 정제의 제조
하기 표 I에 명시된 조성을 갖는 정제를 상기 기재된 기술에 따라 제조하였다.
| 성분 | 중량％ (층 기준) |
| 즉시 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 2.4 |
| 락토스 모노히드레이트 | 70.05 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 3.8 |
| 히프로멜로스 6 m.Pa.s | 2.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 철 옥시드 | 0.049 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 연장 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 2.6 |
| 락토스 모노히드레이트 | 38.2 |
| 히프로멜로스 4000 m.Pa.s | 30.0 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 일칼륨 타르트레이트 | 8.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 필름-코팅 | |
| 락토스 모노히드레이트 | 36.0 |
| 히프로멜로스 15 m.Pa.s | 28.0 |
| 티탄 옥시드 | 24.63 |
| 폴리에틸렌 글리콜 3350 | 10.0 |
| 철 옥시드 | 1.37 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 정제의 총 질량 (mg) | 260.00 |
실시예 2.
12.5 mg 용량의 졸피뎀을 함유하는 2층 정제의 제조
하기 표 II에 명시된 조성을 갖는 정제를 상기 기재된 기술에 따라 제조하였다.
| 성분 | 중량％ (층 기준) |
| 즉시 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 4.8 |
| 락토스 모노히드레이트 | 67.65 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 3.8 |
| 히프로멜로스 6 m.Pa.s | 2.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 철 옥시드 | 0.049 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 연장 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 5.2 |
| 락토스 모노히드레이트 | 40.6 |
| 히프로멜로스 4000 m.Pa.s | 25.0 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 일칼륨 타르트레이트 | 8.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 필름-코팅 | |
| 락토스 모노히드레이트 | 36.0 |
| 히프로멜로스 15 m.Pa.s | 28.0 |
| 티탄 옥시드 | 20.54 |
| 폴리에틸렌 글리콜 3350 | 10.0 |
| 인디고틴 | 5.46 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 정제의 총 질량 (mg) | 260.00 |
실시예 3.
12.5 mg 용량의 졸피뎀 타르트레이트 및 타르타르산을 함유하는 2층 정제의 제조
하기 표 III에 명시된 조성을 갖는 정제를 상기 기재된 기술에 따라 제조하였다.
| 성분 | 중량％ (층 기준) |
| 즉시 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 4.8 |
| 락토스 모노히드레이트 | 67.65 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 3.8 |
| 히프로멜로스 6 m.Pa.s | 2.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 철 옥시드 | 0.049 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 연장 방출형 층 | |
| 졸피뎀 타르트레이트 | 5.2 |
| 락토스 모노히드레이트 | 40.2 |
| 히프로멜로스 4000 m.Pa.s | 25.0 |
| 미정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 타르타르산 | 8.4 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 무수 콜로이드성 실리카 | 0.2 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 필름-코팅 | |
| 히프로멜로스 15 m.Pa.s | 68.0 |
| 티탄 옥시드 | 21.6 |
| 폴리에틸렌 글리콜 3350 | 8.0 |
| 철 옥시드 | 1.4 |
| 폴리소르베이트 80 | 1.0 |
| 정제수 | 필요한 만큼의 양 |
| 소계 | 100.00 |
| 정제의 총 질량 (mg) | 260.00 |
실시예 4.
본 발명의 제제의 안정성에 대한 연구
본 발명에 따른 제제의 안정성을 실시예 3에 따라 제조된 제제의 안정성과 비교하였다.
실험 조건은 다음과 같다:
- 버킷 (bucket) 장치
- 용해 매질: 탈기된 0.01 M HCl 500 mL
- 회전 속도: 100 rpm
- 온도: 37 ℃, 0.5 ℃
- 시험 샘플: 1개 용기 당 1개의 분석용 정제
- 용해 시간: 6시간
- 샘플링: 연속식
- 판독: 30분까지 5분마다, 이어서 6시간까지 15분마다
- 분석: UV 분광광도계 (295 nm, 큐벳: 10 mm, 여과기: 0.22 ㎛)
- 표준: 졸피뎀 타르트레이트 용액 (25 mg/L (작업 표준인 무수 타르트레이트를 기준으로 환산), 0.01 M HCl 중).
얻어진 결과는 도 1 및 2에 제시되어 있고, 여기서 도 1은 실시예 3에 따라 제조된 제제 (타르타르산을 산성화제로서 함유하는 12.5 mg 졸피뎀 정제)로부터 얻은, 시간 함수에 따른 용해 프로파일의 방출률을 도시하고, 도 2는 실시예 2에 따라 제조된 제제 (일칼륨 타르트레이트를 산성화제로서 함유하는 12.5 mg 졸피뎀 정제)로부터 얻은, 시간 함수에 따른 용해 프로파일의 방출률을 도시한다.
실시예 2의 제제는 실시예 3에 따라 제조된 제제보다 열 및 수분에 대한 안정성이 높은 것으로 나타났다.
Claims (15)
- pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분이 사용될 수 있고, 주어진 용량의 활성 성분을 함유하는 친수성 중합체-기재의 매트릭스성 부형제를 포함하며, 유기산의 산 염 형태의 1종 이상의 산성화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 연장 방출형 제제.
- 제1항에 있어서, 산성화제의 산 염이 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산 또는 말산의 산 염, 및 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제2항에 있어서, 산성화제의 산 염이 일칼륨 타르트레이트, 일나트륨 타르트레이트, 일나트륨 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 및/또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 산성화제의 백분율이 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 10 중량％, 예를 들어 약 4 내지 약 8 중량％인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 졸피뎀 (zolpidem), N-[2-[(4-아미노카르보닐)피리미딘-2-일]아미노]에틸]-2-[[3-[4-(5-클로로-2-메톡 시페닐)피페라진-1-일]프로필]아미노]피리미딘-4-카르복스이미드, 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-1,3,4-옥소디아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드, 7-플루오로-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-디히드로퀴놀린-1-아세트아미드, 클로피도그렐 (clopidogrel) 또는 미졸라스틴 (mizolastine)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산성화제의 산 염이 일칼륨 타르트레이트이고, 활성 성분이 졸피뎀 헤미타르트레이트인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스성 부형제를 형성하는 중합체가 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 식물 검 및 그의 유도체, 알긴산 유도체, 또는 전분 및 그의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동 부형제 및 착색제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,- pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분, 및 1종 이상의 결합제를 포함하며, 임의로 1종 이상의 여타 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 윤활제 또는 착색제를 함유하는 제1 즉시 방출형 층;- pH-의존성 용해도를 갖는 활성 성분, 산 염 형태의 1종 이상의 산성화제, 및 1종 이상의 매트릭스성 부형제를 포함하며, 임의로 1종 이상의 여타 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제 또는 착색제를 함유하는, 제1 층에 인접한 (adjacent) 제2 연장 방출형 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제9항에 있어서, 제1 즉시 방출형 층이 제1 층의 총 중량을 기준으로 한 중량％로서- 1 내지 10 중량％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 50 내지 95 중량％의 희석제,- 0 내지 10 중량％의 붕해제,- 0 내지 5 중량％의 결합제,- 0.5 내지 2.5 중량％의 윤활제,- 0 내지 0.5 중량％의 유동제,- 0 내지 1 중량％의 착색제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제9항에 있어서, 제2 연장 방출형 층이 제2 층의 총 중량을 기준으로 한 중량％로서- 1 내지 10 중량％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 40 내지 80 중량％의 희석제,- 20 내지 50 중량％의 매트릭스성 부형제,- 5 내지 15 중량％의 산성화제,- 0.5 내지 2.5 중량％의 윤활제,- 0 내지 0.5 중량％의 유동제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제9항에 있어서, 주성분으로서 충전 부형제, 중합체성 결합제, 불투명화제, 가소제, 착색제 및 용매를 포함하는 필름-형성 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,제1 즉시 방출형 층의 총 중량을 기준으로 한 중량％로서- 4.8％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 67.65％의 락토스 모노히드레이트,- 20.0％의 미정질 셀룰로스,- 3.8％의 나트륨 카르복시메틸 전분,- 2.5％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 6 m.Pa.s,- 1.0％의 마그네슘 스테아레이트,- 0.2％의 무수 콜로이드성 실리카,- 0.049％의 철 옥시드,- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 제1 즉시 방출형 층;제2 연장 방출형 층의 중량을 기준으로 한 중량％로서- 5.2％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 40.6％의 락토스 모노히드레이트,- 25.0％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 4000 m.Pa.s,- 20.0％의 미정질 셀룰로스,- 8.0％의 일칼륨 타르트레이트,- 1.0％의 마그네슘 스테아레이트,- 0.2％의 무수 콜로이드성 실리카,- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 제2 연장 방출형 층; 및필름-코팅 층의 중량을 기준으로 한 중량％로서- 36.0％의 락토스 모노히드레이트,- 28.0％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 m.Pa.s,- 20.54％의 티탄 옥시드,- 10.0％의 폴리에틸렌 글리콜 3350,- 5.46％의 인디고틴 (indigotine),- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 필름-코팅 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,제1 즉시 방출형 층의 중량을 기준으로 한 중량％로서- 2.4％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 70.05％의 락토스 모노히드레이트,- 20.0％의 미정질 셀룰로스,- 3.8％의 나트륨 카르복시메틸 전분,- 2.5％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 6 m.Pa.s,- 1.0％의 마그네슘 스테아레이트,- 0.2％의 무수 콜로이드성 실리카,- 0.049％의 철 옥시드,- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 제1 즉시 방출형 층;제2 연장 방출형 층의 중량을 기준으로 한 중량％로서- 2.6％의 졸피뎀 헤미타르트레이트,- 38.2％의 락토스 모노히드레이트,- 30.0％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 4000 m.Pa.s,- 20.0％의 미정질 셀룰로스,- 8.0％의 일칼륨 타르트레이트,- 1.0％의 마그네슘 스테아레이트,- 0.2％의 무수 콜로이드성 실리카,- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 제2 연장 방출형 층; 및필름-코팅 층의 중량을 기준으로 한 중량％로서- 36.0％의 락토스 모노히드레이트,- 28.0％의 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 m.Pa.s,- 24.63％의 티탄 옥시드,- 10.0％의 폴리에틸렌 글리콜 3350,- 1.37％의 철 옥시드,- 필요한 만큼의 양의 정제수를 포함하는 필름-코팅 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 예를 들어 코팅 정제, 코어를 갖는 다중층 정제의 형태; 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
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