EA013745B1 - Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема - Google Patents

Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема Download PDF

Info

Publication number
EA013745B1
EA013745B1 EA200800150A EA200800150A EA013745B1 EA 013745 B1 EA013745 B1 EA 013745B1 EA 200800150 A EA200800150 A EA 200800150A EA 200800150 A EA200800150 A EA 200800150A EA 013745 B1 EA013745 B1 EA 013745B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
layer
weight
composition according
acidifying
cellulose
Prior art date
Application number
EA200800150A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800150A1 (ru
Inventor
Жерар Ало
Фредерик Андре
Гэрет Льюис
Вероник Серр
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35708770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013745(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200800150A1 publication Critical patent/EA200800150A1/ru
Publication of EA013745B1 publication Critical patent/EA013745B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому составу с пролонгированным высвобождением, используемому с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема. Состав по изобретению содержит матричный эксципиент на основе гидрофильного полимера, содержащий определенную дозу действующего начала, а также содержит один или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли органической кислоты, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями.

Description

Настоящее изобретение относится к новому составу с пролонгированным высвобождением, применимому для различных действующих начал лекарственных средств.
Более конкретно изобретение относится к новому составу, адаптированному для пролонгированного высвобождения действующих начал, растворимость которых зависит от рН и которые используют в виде оснований или солей присоединения с этими основаниями.
В частности, изобретение относится к новому составу зольпидема с пролонгированным высвобождением, но не ограничивается одним этим действующим началом.
Зольпидем является снотворным средством с короткой длительностью действия, пригодным для использования в составе по изобретению.
Зольпидем является активным веществом из химической группы имидазопиридинов. Его вводят перорально в виде таблетки.
Зольпидем обладает быстрым действием с продолжительностью действия до 6 ч. Фармакодинамические и фармакокинетические данные показывают, что зольпидем обладает одновременно способностью к быстрой адсорбции и быстрой биодоступностью. Действительно 70% зольпидема являются доступными после перорального введения в применяемой терапевтической дозе, которая варьирует от 5 до 10 мг в традиционных формах.
Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,5-3 ч, а время полужизни является коротким, в среднем 24 ч.
Формы введения зольпидема с немедленным высвобождением уже известны. Они позволяют лекарственному средству быстро разлагаться в желудочно-кишечном тракте, растворяться в жидкой среде тракта, позволяя затем действующему началу всасываться и оказывать свое фармакологическое действие, вызывая сон у пациентов.
Известна также форма введения зольпидема с пролонгированным высвобождением, позволяющая высвобождать действующее начало в течение периода, совместимого одновременно с временем, требуемым для сна, и временем, необходимым для выведения лекарственного средства из человеческого организма.
Такая форма с пролонгированным высвобождением описана, в частности, в документе ЕР-А1135125, в котором описана таблетка с пролонгированным высвобождением, содержащая один слой, содержащий действующее начало, утопленное в массе полимерного материала на основе целлюлозы.
Этот полимерный материал, который образует при контакте с водной средой матрицу, позволяет замедлить растворение действующего начала, замедляя таким образом его фармакологическое действие.
В документе ЕР-А-1135125 также описаны другие варианты осуществления лекарственных форм зольпидема с пролонгированным высвобожлением. Нпример, описана многослойна таблетка, в которой зольпидем присутствует в двух частях, одной части с немедленным высвобождением, например внешней, и в части с пролонгированным высвобождением, например внутренней.
Часть с пролонгированным высвобождением содержит слой или ядро из полимерного материала, в частности полимера на основе целлюлозы, из которой содержащееся в ней количество зольпидема высвобождается медленнее, чем из части с немедленным высвобожлением.
В этом варианте общее количество обеих доз зольпидема, содержащихся в каждой части, соответствует дозе, которая должна вводиться пациенту.
Для обеспечения микро-рН, достаточно низкого, чтобы поддерживать растворимость зольпидема, независимую от рН сред пищеварительных органов, в которые он попадает, в документе ЕР-А-1135125 описано использование подкисляющего вещества, например лимонной, винной или фумаровой кислоты.
В настоящей заявке на патент под локальным микро-рН (или локальным рН) понимают рН непосредственного окружения лекарственной формы по мере ее растворения в желудочно-кишечном тракте.
В частности, в неразложившейся части состава, но в которую в определенное время уже проникла вода.
Недостаток этих подкисляющих веществ заключается, однако, в том, что в определенных условиях они могут взаимодействовать с одним или несколькими полимерами на основе целлюлозы, присутствующими в составе.
Таким образом было отмечено, что если состав находится в теплых и влажных условиях, подкисляющее вещество может вызывать частичный гидролиз полимера на основе целлюлозы, который является матричным эксципиентом состава, приводя к более коротким полимерным цепочкам.
Такое разложение полимера подкисляющим веществом может привести к снижению стабильности составов и производитель может быть вынужден потребовать соблюдения более жестких условий температуры и влажности при хранении или более герметичной упаковки.
Цель изобретения заключается в устранении этого недостатка и согласно изобретению предложен состав с пролонгированным высвобождением, позволяющий поддерживать значение локального рН достаточно низким для того, чтобы обеспечить независимую от рН растворимость действующего начала без разложения полимера, содержащегося в матрице и без негативных последствий для стабильности действующего начала.
Первым объектом изобретения является такой состав с пролонгированным высвобождением.
- 1 013745
Состав по изобретению с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема, содержит матричный эксципиент на основе гидрофильного полимера, причем матричный эксципиент содержит определенную дозу действующего начала и отличается тем, что он содержит одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли органической кислоты, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями.
Было обнаружено, что такие подкисляющие вещества, позволяя поддерживать низкое значение локального рН и обеспечивать таким образом высвобождение действующего начала независимо от рН, не вызывают разложения гидрофильной полимерной матрицы, в контакте с которой они находятся.
Из кислых солей, указанных выше, монокалиевый тартрат имеет также преимущество в том, что не оказывает влияния на стабильность тартрата или гемитартрата зольпидема.
Процентное содержание подкисляющего вещества составляет примерно от 2 до 10 мас.% по отношению к общей массе состава, например приблизительно от 4 до 8 мас.%.
Состав по изобретению содержит матричный эксципиент, позволяющий длительное высвобождение действующего начала. В качестве примеров матричного эксципиента на основе гидрофильного полимера можно назвать целлюлозу и ее произодные, например гидроксипропилметилцеллюлозу (гипрмеллозу), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, растительные смолы и их произодные, произодные альгиновой кислоты, крахмал и его произодные.
Кроме того, состав с пролонгированным высвобождением содержит ингридиенты, обычно используемые в составах такого типа.
Так состав по изобретению может содержать один или несколько разбавителей, вещества, способствующие разложению, связующие, лубриканты, эксципиенты, способствующие текучести, красители, выбранные из известных специалисту в данной области.
В качестве примеров разбавителей можно назвать лактозу и ее производные, например моногидратированную лактозу, целлюлозу и ее производные, например микрокристаллическую целлюлозу, маннит, гидрофосфат кальция, трехкальциевый фосфат, сульфат кальция, крахмал и его производные, в частности предварительно желатинизированный крахмал, структурированный крахмал.
В качестве примеров связующих можно назвать низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу и ее производные, например Мс11юес1® Е5, повидоны, например КоШбои К30.
В качестве примеров веществ, способствующих разложению, можно назвать крахмал и его производные, например натриевый карбоксиметиловый крахмал, структурированный повидон, кроскармеллозу, низкомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу.
В качестве примеров лубрикантов можно назвать стеариновую кислоту и ее соли, например стеарат магния, фумарат стеарил натрия, бегенат глицерила.
В качестве примеров эксципиентов, способствующих текучести, можно назвать кремнезем и его производные, например безводный коллоидный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, тальк.
В качестве примеров красителей можно назвать оксиды металлов, например оксиды железа, в частности красного или желтого железа, индиго, куркумин, рифлавин, тартразин, азорубин, карминовые красители, эритрозин, патентованный голубой V, хлорофиллы, комплексы хлорофилла и меди, каротеноиды, экстракты паприки, антоцианы, диоксид титана, алюминий, серебро, золото, а также другие фармацевтически приемлемые красители.
В соответствии с вариантом осуществления состав по изобретению содержит слой пленочного покрытия.
Этот слой пленочного покрытия может содержать одну или несколько добавок для придания непрозрачности, пластификаторы, а также один или несколько эксципиентов, пленкообразующих полимеров.
Эти ингридиенты выбирают из известных специалисту в данной области. В качестве примеров добавок для придания непрозрачности можно назвать оксид титана; в качестве примеров пластификаторов можно назвать полиэтиленгликоль и его производные; в качестве примеров эксципиентов можно назвать лактозу и ее производные, например моногидратированную лактозу. В качестве примеров полимерных пленкообразующих эксципиентов можно назвать гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт.
Обычно состав по изобретению содержит часть с пролонгированным высвобождением и возможно часть с немедленным высвобождением.
Согласно изобретению под частью с немедленным высвобождением понимают дозу, содержащую определенное количество действующего начала с немедленным высвобождением, такую, например, как таблетка или шарик с немедленным высвобождением, или несколько таких доз, содержащихся в желатиновой капсуле или таблетке; матрицу с немедленным высвобождением, содержащуюся в таблетке; слой с немедленным высвобождением, содержащийся в многослойной таблетке; слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащийся в таблетке с покрытием.
Под частью с пролонгированным высвобождением понимают дозу, содержащую определенную дозу действующего начала с пролонгированным высвобождением, такую, например, как таблетка с пролонгированным высвобождением, или несколько таких доз, содержащихся в желатиновой капсуле или
- 2 013745 таблетке; матрицу с пролонгированным высвобождением, содержащуюся в таблетке; слой с пролонгированным высвобождением, содержащийся в таблетке с покрытием.
К стандартным лекарственным формам для введения состава по изобретению относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, в частности таблетки многослойные, с покрытием, с ядром; мягкие и твердые желатиновые капсулы.
В соответствии с вариантом осуществления состав по изобретению представляет собой многослойную таблетку, в частности двухслойную таблетку.
Первый слой является слоем с немедленным высвобождением и содержит дозу зольпидема, выделяя путем быстрого разложения при контакте с водой все количество зольпидема, которое он содержит.
Второй слой является слоем с длительным высвобождением и также содержит дозу зольпидема, выделяя постепенно действующее начало путем эрозии и диффузии.
Содержание действующего начала в каждом из двух слоев может меняться, обычно соответствующие дозы, по существу, остаются той же величины.
Например, слой с немедленным высвобождением может содержать от 40 до 55% общей дозы действующего начала, содержащейся в составе, например 48% действующего начала, а слой с длительным высвобождением может содержать от 45 до 60% общей дозы действующего начала, содержащейся в составе, например 52%.
Таким образом в соответствии с вариантом осуществления состав содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий действующее начало, растворимость которого зависит от рН, и одно или несколько связующих, причем первый слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как растворители, вещества, способствующие разложению, лубриканты, красители;
второй слой с пролонгированным высвобождением, смежный с первым слоем, содержащий действующее начало, растворимость которого зависит от рН, одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислых солей и один или несколько матричных эксципиентов, причем второй слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как разбавители, связуюшие, лубриканты, красители.
В соответствии с вариантом осуществления первый слой с немедленным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема, от 50 до 95 мас.% разбавителя, от 0 до 10 мас.% агента, способствующего разложению, от 0 до 5 мас.% связующего, от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта, от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести, от 0 до 1 мас.% красителя.
В соответствии с вариантом осуществления второй слой с пролонгированным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема, от 40 до 80 мас.% разбавителя, от 20 до 50 мас.% матричного эксципиента, от 5 до 15 мас.% подкисляющего агента, от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта, от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести.
В соответствии с этим вариантом осуществления состав может также содержать слой, покрывающий первый и второй слои.
Этот слой покрытия можно выполнить из композиций, поставляемых, например, под наименованиями ОРЛОВУ® II 32Р20797, ОРЛОВУ® Υ8-1-1418, и он содержит обычно в качестве основных ингридиентов наполнитель, полимерное связующее, добавку для придания непрозрачности, пластификатор, краситель и растворитель.
Эксципиенты, содержащиеся в первом и во втором слое, могут быть одинаковыми или разными, за исключением подкисляющего агента.
Композиции по изобретению можно получать способами, известными специалисту.
Таблетки с немедленным высвобождением можно получать путем прямого прессования смесей действующих начал в виде основания или солей с растворителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза, манннит, сорбит, лактоза. Можно вводить другие эксципиенты, такие как агенты, способствующие разложению, или лубриканты.
Выбор между этими функциональными эксципиентами, а также эти разбавители хорошо известны специалисту.
В соответствии с другим вариантом осуществления таблетки можно получать путем грануляции в воде смеси одного или нескольких действующих начал с соответствующими разбавителями, агентами, способствующими разложению, и полимерным связующим, затем калибровкой и сушкой полученного
- 3 013745 гранулята, добавлением лубриканта с последующей компрессией с помощью пресса.
Используют обычно способы, описанные в литературе, например В.В. 811е11г Р.1. Вапке1ш, К..1Р. 8йапдгате, Сотргеккек 1аЬ1е1к, в Рйагтасеикса1 кокаде Гогтк: ТаЫеК νοί. 1, изд. Н.А. ЫеЬегтап апк Ь. Ьасйтап, Иеккег Ν.Υ. (1980).
Таблетки с пролонгированным высвобождением можно получать путем введения матричных эксципиентов в состав без агентов, способствующих разложению. Такими матричными эксципиентами являются, например, гидрофильные полимеры, описанные выше, например на основе целлюлозы, которые набухают при контакте с водой и длительно высвобождают действующее начало путем диффузии через решетку набухшего полимера.
Способы получения таблеток с несколькими слоями или покрытиями описаны \¥.С. Сиике1, Сотргеккюи соа(ек апк 1ауег 1аЬ1е1к ίη рйагтасеикса1 кокаде Гогтк: ТаЫеК νοί. 1, изд. Н.А. ЫеЬегтап апк Ь. Ьасйтап, Иеккег Ν.Υ. (1980).
Пример 1. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 6,25 мг зольпидема.
В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 1.
Таблица1
Компоненты Масса(процентное содержание в слое)
Слой с немедленным высвобождением
Тартрат зольпидема 2,4
Моногидратированная лактоза 70,05
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Натриевый карбоксиметиловый крахмал 3, 8
Гипромеллоза 6 т.Ра.з 2, 5
Стеарат магния 1,0
Коллоиднаый безводный диоксид кремния 0,2
Оксид железа 0,049
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Слой с пролонгированным высвобождением
Тартрат зольпидема 2,6
Моногидратированная лактоза 38,2
Гипромеллоза 4000 т.Ра.з 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Монокалиевый тартрат 8,0
Стеарат магния 1,0
Коллоиднаый безводный диоксид кремния 0, 2
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Покрытие
Моногидратированная лактоза 36, 0
Гипромеллоза 15 ш.Ра.а 28, 0
- 4 013745
Оксид титана 24, 63
Полиэтиленгликоль 3350 10,0
Оксид железа 1,37
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Общая масса таблетки (мг) 260,00
Пример 2. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 12,5 мг зольпидема.
В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 2.
Таблица 2
Компоненты Масса(процентное содержание в слое)
Слой с немедленным высвобождением
Тартрат зольпидема 4,8
Моногидратированная лактоза 67, 65
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Натриевый карбоксиметиловый крахмал 3,8
Гипромеллоза 6 т.Ра.в 2,5
Стеарат магния 1,0
Коллоиднаый безводный диоксид кремния 0,2
Оксид железа 0, 049
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Слой с пролонгированным высвобождением
Тартрат зольпидема 5,2
Моногидратированная лактоза 40, 6
Гипромеллоза 4000 т.Ра.з 25,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Монокалиевый тартрат 8,0
Стеарат магния 1,0
- 5 013745
Коллоиднаый безводный диоксид кремния 0,2
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Покрытие
Моногидратрированная лактоза 36, 0
Гипромеллоза 15 т.Ра.з 28,0
Оксид титана 20,54
Полиэтиленгликоль 3350 10,0
Индиго 5,46
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Общая масса таблетки (мг) 260,00
Пример 3. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 12,5 мг тартрата зольпидема и винную кислоту.
В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 3.
Таблица 3
Компоненты Масса(процентное содержание в слое)
Слой с немедленным высвобождением
Тартрат зольпидема 4,8
Моногидратированная лактоза 61,65
Микрокристаллическая целлюлоза 20, 0
Натриевый карбоксиметиловый крахмал 3, Θ
Гипромеллоза 6 т.Ра.з 2,5
Стеарат магния 1,0
Ксллоиднаый безводный диоксид кремния 0,2
Оксид железа 0,049
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Слой с пролонгированным
- 6 013745
выс вобожде ние и
Тартрат зольпидема 5,2
Моногидратированная лактоза 40,2
Гипромеллоза 4000 т.Ра.й 25,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Винная кислота 8,4
Стеарат магния 1, 0
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,2
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Покрытие
Гипромеллоза 15 ш.Ра.з 68,0
Оксид титана 21,6
Полиэтиленгликоль 3350 8,0
Оксид железа 1,4
Полисорбат 80 1,0
Очищенная вода Количество до 100%
Подитог 100,00
Общая масса таблетки (мг) 260,00
Пример 4. Исследование стабильности лекарственных форм по изобретению.
Стабильность составов по изобретению сравнивали со стабильностью состава из примера 3.
Условия эксперимента были следующие:
Устройство с чаном.
Среда растворения: 500 мл НС1 0,01М дегазированная.
Скорость вращения: 100 1рш.
Температура: 37°С, 0,5°С.
Взятие образца: одна таблетка из емкости для проведения анализа.
Время растворения: 6 ч.
Взятие проб: непрерывно.
Считывание: каждые 5 мин до 30 мин, затем каждые 15 мин до 6 ч.
Дозировка: путем УФ-спектрофотометрии при 295 нм (емкость: 10 мм, фильтр: 0,22 мкм).
Эталон: раствор, содержащий 25 мг/л тартрата зольпидема, выраженный безводным тартратом, рабочий эталон в НС1 0,01М.
Полученные результаты представлены на фиг. 1 и 2, на фиг. 1 изображена эволюция профилей растворения в зависимости от времени, полученная с использованием состава из примера 3 (таблетка зольпидема 12,5 мг, содержащая в качестве подкисляющего агента винную кислоту), и на фиг. 2 изображена эволюция профилей растворения в зависимости от времени, полученная с использованием состава из примера 2 (таблетка зольпидема 12,5 мг, содержащая в качестве подкисляющего агента монокалиевый тартрат).
Оказалось, что состав из примера 2 обладает более высокой теплостойкостью и влагостойкостью, чем состав, полученный в примере 3.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема, содержащий матричный эксципиент на основе гидрофильного полимера, причем матричный эксципиент содержит определенную дозу действующего начала, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли органической кислоты, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями.
  2. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что процентное содержание подкисляющего вещества составляет примерно от 2 до 10 мас.%, например приблизительно от 4 до 8 мас.% по отношению к общей массе
    - 7 013745 состава.
  3. 3. Состав по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом.
  4. 4. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что полимер, образующий матричный эксципиент, выбирают из целлюлозы и ее производных, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, растительных смол и их производных, производных альгиновой кислоты, крахмала и его производных.
  5. 5. Состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он содержит один или несколько разбавителей, вещества, способствующие разложению, связующие, лубриканты, эксципиенты, способствующие текучести, красители.
  6. 6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий действующее начало, представляющее собой гемитартрат зольпидема, и одно или несколько связующих, причем первый слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как растворители, вещества, способствующие разложению, лубриканты, красители;
    второй слой с пролонгированным высвобождением, смежный с первым слоем, содержащий действующее начало, представляющее собой гемитартрат зольпидема, одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли и один или несколько матричных эксципиентов, причем второй слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как разбавители, связующие, лубриканты, красители, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями.
  7. 7. Состав по п.6, отличающийся тем, что первый слой с немедленным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема, от 50 до 95 мас.% разбавителя, от 0 до 10 мас.% агента, способствующего разложению, от 0 до 5 мас.% связующего, от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта, от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести, от 0 до 1 мас.% красителя.
  8. 8. Состав по п.6, отличающийся тем, что второй слой с пролонгированным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема, от 40 до 80 мас.% разбавителя, от 20 до 50 мас.% матричного эксципиента, от 5 до 15 мас.% подкисляющего агента, от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта, от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести.
  9. 9. Состав по п.6, отличающийся тем, что он содержит слой покрытия, содержащий в качестве основных ингридиентов наполнитель, полимерное связующее, агент непрозрачности, пластификатор, краситель и растворитель.
  10. 10. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя
    4,8% гемитартрата зольпидема,
    67,65% моногидратированной лактозы,
    20,0% микрокристаллической целлюлозы,
    3,8% натриевого карбоксиметилового крахмала,
    2,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 6 ш.Ра.8,
    1,0% стеарата магния,
    0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,
    0,049% оксида железа, очищенной воды - количество до 100%;
    второй слой с пролонгированным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя
    5,2% гемитартрата зольпидема,
    40,6% моногидратированной лактозы,
    25,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000 ш.Ра.8,
    20,0% микрокристаллической целлюлозы,
    8,0% монокалиевого тартрата,
    1,0% стеарата магния,
    0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,
    - 8 013745 очищенной воды - количество до 100%;
    слой покрытия, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе слоя покрытия
    36,0% моногидратированной лактозы,
    28,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 15 т.Ра.8,
    20,54% оксида титана,
    10,0% полиэтиленгликоля 3350,
    5,46% индиго, очищенной воды - количество до 100%.
  11. 11. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя
    2,4% гемитартрата зольпидема,
    70,05% моногидратированной лактозы,
    20,0% микрокристаллической целлюлозы,
    3,8% натриевого карбоксиметилового крахмала,
    2,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 6 ш.Ра.8,
    1,0% стеарата магния,
    0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,
    0,049% оксида железа, очищенной воды - количество до 100%;
    второй слой с пролонгированным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя
    2,6% гемитартрата зольпидема,
    38,2% моногидратированной лактозы,
    30,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000 т.Ра.8,
    20,0% микрокристаллической целлюлозы,
    8,0% монокалиевого тартрата,
    1,0% стеарата магния,
    0,2% коллоидного безводного диоксида кремния, очищенной воды - количество до 100%;
    слой покрытия, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе слоя покрытия
    36,0% моногидратированной лактозы,
    28,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 15 т.Ра.8,
    24,63% оксида титана,
    10,0% полиэтиленгликоля 3350,
    1,37% оксида железа, очищенной воды - количество до 100%.
  12. 12. Состав по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он представлен в виде таблетки, например многослойной таблетки, с покрытием, с ядром; в виде мягкой или твердой желатиновой капсулы.
EA200800150A 2005-06-28 2006-06-26 Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема EA013745B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0506539A FR2887455B1 (fr) 2005-06-28 2005-06-28 Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments
PCT/FR2006/001466 WO2007003746A1 (fr) 2005-06-28 2006-06-26 Formulation a liberation prolongee de principes actifs presentant une solubilite dependante du ph

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800150A1 EA200800150A1 (ru) 2008-04-28
EA013745B1 true EA013745B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=35708770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800150A EA013745B1 (ru) 2005-06-28 2006-06-26 Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20080089936A1 (ru)
EP (1) EP1904037A1 (ru)
JP (1) JP2008546830A (ru)
KR (1) KR101387839B1 (ru)
CN (1) CN101217943B (ru)
AR (1) AR057410A1 (ru)
AU (1) AU2006264856B2 (ru)
BR (1) BRPI0612990A2 (ru)
CA (1) CA2611125A1 (ru)
CR (1) CR9567A (ru)
DO (1) DOP2006000144A (ru)
EA (1) EA013745B1 (ru)
EC (1) ECSP078010A (ru)
FR (1) FR2887455B1 (ru)
GT (1) GT200600275A (ru)
HK (1) HK1122731A1 (ru)
HN (1) HN2006023741A (ru)
IL (1) IL187901A0 (ru)
MA (1) MA29560B1 (ru)
MX (1) MX2007016238A (ru)
MY (1) MY150069A (ru)
NO (1) NO20080420L (ru)
NZ (1) NZ564069A (ru)
PA (1) PA8682701A1 (ru)
PE (1) PE20070098A1 (ru)
TN (1) TNSN07438A1 (ru)
TW (1) TWI446934B (ru)
UA (1) UA91553C2 (ru)
UY (1) UY29637A1 (ru)
WO (1) WO2007003746A1 (ru)
ZA (1) ZA200711035B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2090297A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2848756A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Pozen Inc. Phased dosing of clopidogrel
IT201700011337A1 (it) * 2017-02-02 2018-08-02 S I I T S R L Servizio Int Imballaggi Termosaldanti Compressa multistrato per la somministrazione di magnesio

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033835A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof
WO2000040205A2 (en) * 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655266B1 (fr) * 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
AU679906B2 (en) * 1992-01-17 1997-07-17 Alfatec-Pharma Gmbh Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
WO2005044199A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor and sleep aid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033835A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Sanofi-Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof
WO2000040205A2 (en) * 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006264856A1 (en) 2007-01-11
FR2887455B1 (fr) 2007-08-10
EP1904037A1 (fr) 2008-04-02
CN101217943B (zh) 2012-05-23
WO2007003746A1 (fr) 2007-01-11
NZ564069A (en) 2012-04-27
BRPI0612990A2 (pt) 2011-04-19
NO20080420L (no) 2008-01-22
TWI446934B (zh) 2014-08-01
EA200800150A1 (ru) 2008-04-28
AU2006264856B2 (en) 2011-09-15
UA91553C2 (ru) 2010-08-10
PE20070098A1 (es) 2007-03-01
ECSP078010A (es) 2008-01-23
CA2611125A1 (fr) 2007-01-11
IL187901A0 (en) 2008-03-20
DOP2006000144A (es) 2007-02-28
HK1122731A1 (en) 2009-05-29
FR2887455A1 (fr) 2006-12-29
US20080089936A1 (en) 2008-04-17
GT200600275A (es) 2007-03-29
UY29637A1 (es) 2007-01-31
HN2006023741A (es) 2011-05-31
JP2008546830A (ja) 2008-12-25
MX2007016238A (es) 2008-03-06
MA29560B1 (fr) 2008-06-02
AR057410A1 (es) 2007-12-05
KR20080019023A (ko) 2008-02-29
TNSN07438A1 (en) 2009-03-17
MY150069A (en) 2013-11-29
CR9567A (es) 2008-02-20
CN101217943A (zh) 2008-07-09
TW200727921A (en) 2007-08-01
KR101387839B1 (ko) 2014-04-22
ZA200711035B (en) 2009-09-30
PA8682701A1 (es) 2007-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1715856B1 (en) Atomoxetine formulations
KR100500775B1 (ko) 활성 물질의 방출을 조절하기 위한 약제 조성물
US20050158383A1 (en) Quetiapine formulations
EP2428204A2 (en) pH sensitive matrix formulation
BR112020024348A2 (pt) combinação e composição farmacêutica, e preparação de combinação contendo ativador de glucoquinase e fármaco hipoglicêmico biguanida bem como método de preparação e uso dos mesmos
RU2340331C2 (ru) Форма пролонгированного высвобождения венлафаксина гидрохлорида
BR102016010170A2 (pt) Stabilized pharmaceutical composition of prolonged release containing antidepressives
US20150132378A1 (en) Multilayered dosage form
KR20070069105A (ko) 서방성 제제
US11052048B2 (en) Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor
JP5818219B2 (ja) ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
EA013745B1 (ru) Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема
KR101093781B1 (ko) ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
EP3331505B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof
TR2022013356A2 (tr) Oral terapöti̇k formülasyonlar
CA3130379A1 (en) Delayed release methylphenidate compositions
AU2018322756A1 (en) Composition comprising suplatast tosilate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU