EA012904B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
EA012904B1
EA012904B1 EA200500040A EA200500040A EA012904B1 EA 012904 B1 EA012904 B1 EA 012904B1 EA 200500040 A EA200500040 A EA 200500040A EA 200500040 A EA200500040 A EA 200500040A EA 012904 B1 EA012904 B1 EA 012904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
donepezil hydrochloride
donepezil
pharmaceutical composition
amorphous form
solution
Prior art date
Application number
EA200500040A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500040A1 (ru
Inventor
Миха Врбинч
Алеша Пунчух Колар
Франч Вречер
Берта Котар Йордан
Вероника Стангелия
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA200500040A1 publication Critical patent/EA200500040A1/ru
Publication of EA012904B1 publication Critical patent/EA012904B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим аморфную форму 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин(донепезил)гидрохлорида и к способу стабилизации этого соединения. Фармацевтическую композицию получают путем получения донепезил гидрохлорида in situ и внесения полученного раствора в смесь фармацевтически приемлемых наполнителей. Аморфную форму донепезил гидрохлорида стабилизируют путем добавления ингибитора кристаллизации к раствору или к смеси фармацевтически приемлемых наполнителей.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей 1бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин(донепезил)гидрохлорид, и к способу стабилизации этого соединения.
Техническая область изобретения
Донепезил гидрохлорид является хорошо известным активным лекарственным ингредиентом, сильно и с высокой селективностью ингибирующим ацетилхолинэстеразу, для которого установлена следующая химическая формула:
О
О
Н3С
Показано, что донепезил эффективен для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, таких как старческое слабоумие, в особенности старческое слабоумие типа Альцгеймера, цереброваскулярных заболеваний, сопутствующих апоплексии головного мозга, например мозгового кровоизлияния или инфаркта головного мозга, артериосклероза головного мозга, травм головы и других заболеваний. Он также применяется для лечения/предупреждения апрозексии, нарушений речи, гипобулии, изменений настроения, дефицита внимания, повышенной реактивности, связанной с недостатком внимания, расстройств кратковременной памяти, галлюцинаторно-параноидного синдрома, изменений поведения и других аналогичных заболеваний, сопутствующих энцефалиту, корковому параличу и др.
Предшествующий уровень техники
Описаны разные способы синтеза донепезила и/или композиций, содержащих донепезил в качестве активного лекарственного ингредиента.
В ШО 97/46527 описан способ получения полиморфных форм Ι-У и аморфной формы донепезил гидрохлорида. Аморфную форму получают таким способом, при котором донепезил гидрохлорид растворяют в воде, раствор охлаждают до низкой температуры и подвергают сушке вымораживанием в течение 4 суток при температуре -82°С. При сопоставлении результатов изучения стабильности было установлено, что полиморфные формы 1-1У предпочтительнее аморфной формы, поскольку они обнаруживают повышенную химическую стабильность. Таким образом, аморфная форма менее стабильна, чем полиморфные формы 1-1У. После недели выдерживания при температуре 80°С содержание примесей увеличивается от 0,12% в момент времени 0 (нулевой) до 3,29%. Кроме того, при исследовании гигроскопичности обнаружено, что при выдерживании в условиях разной относительной влажности аморфная форма является значительно более гигроскопичной, чем полиморфные формы Ι-ГУ. При выдерживании аморфной формы при относительной влажности, равной 100,0%, содержание воды повышается от начального, равного 2,03%, до 15,44%.
В ЕР-А-1086706 описано получение донепезила в виде соли для повышения стабильности. Предположено, что для обеспечения более высокой стабильности применение органических кислот предпочтительнее, чем хлористо-водородной кислоты, поскольку применение последней приводит к большему количеству примесей. Когда 5 мг хлористо-водородной кислоты добавляли к 5 мг/5 мл раствору донепезила и хранили его при 60°С в течение одного месяца, на хроматограмме доля площади пиков примесей составляла 0,42%. Во втором эксперименте, когда 5 мг хлористо-водородной кислоты добавляли к 5 мг/5 мл раствору донепезила, содержащего 10% повидона, и хранили его при таких же условиях (при 60°С в течение одного месяца), на хроматограмме доля площади пиков примесей составляла 2,44%.
В ЕР-А-1120109 описано применение полимеров, экструдируемых с последующим испарением, для улучшения распадаемости и растворения фармацевтической композиции. Хотя в этом документе и описана аморфная форма, но быстрая распадаемость обеспечивается за счет применения полимеров, экструдируемых с последующим испарением.
По литературным данным аморфные формы обычно более гигроскопичны и менее стабильны, чем кристаллические формы, и кристаллизуются в кристаллическую форму или смесь кристаллических форм (Впйат НО. Ро1утогрй1зт ίη Рйагтасеийса1 δοίίάδ. 1δί еб. Хе\\' Уогк: Магсе1 Эеккег, 1999). Аморфные вещества можно стабилизировать путем добавления ингибиторов кристаллизации (Сйет. Рйагт. Ви11. 1983; 31 (7): 2510-2512).
Техническая задача
Вследствие всех фактов, описанных в предшествующем уровне техники, существовала потребность в получении стабильной композиции, содержащей аморфную форму донепезил гидрохлорида. Эта задача была решена путем получения донепезил гидрохлорида ίη зйи и стабилизации аморфной формы с помощью добавления ингибитора кристаллизации.
- 1 012904
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая аморфный или стабилизированный аморфный донепезил гидрохлорид, которую получают путем получения донепезил гидрохлорида ίη δίΐιι и добавления ингибитора кристаллизации.
Способ получения фармацевтической композиции, содержащей донепезил гидрохлорид, включает диспергирование донепезила в фармацевтически приемлемом растворителе и добавления к дисперсии раствора хлористо-водородной кислоты, или наоборот, добавление донепезила к раствору хлористоводородной кислоты в фармацевтически приемлемом растворителе.
Ингибитор(ы) кристаллизации можно добавить в полученный раствор.
Еще одним объектом настоящего изобретения является получение аморфной формы донепезил гидрохлорида путем распылительной сушки раствора донепезил гидрохлорида. Раствор донепезил гидрохлорида можно получить ίη δίΐιι путем добавления раствора хлористо-водородной кислоты к дисперсии донепезила или наоборот, путем растворения донепезила в хлористо-водородной кислоте.
Необязательно аморфную форму донепезил гидрохлорида можно стабилизировать путем растворения ингибитора кристаллизации в растворе донепезил гидрохлорида, после чего растворитель удаляют с помощью распылительной сушки. После этого аморфную форму или стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида можно растворить в фармацевтически приемлемом растворителе и затем обработать путем внесения полученного раствора в смесь фармацевтически приемлемых наполнителей. Сухую аморфную форму или стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида можно смешать с фармацевтически приемлемыми наполнителями и получить фармацевтическую композицию.
Раствор донепезил гидрохлорида, полученный ίη δίΐιι. можно внести в фармацевтически приемлемые носители, такие как порошкообразная смесь наполнителей, сплюснутые удлиненные гранулы (рс11с18), кристаллы, гранулы (например, гранулированные наполнители), микротаблетки, таблетки.
Готовую фармацевтическую дозировочную форму можно приготовить известными способами, такими как мокрое или сухое гранулирование, прямое таблетирование или получение сплюснутых удлиненных гранул.
Обычное оборудование, применяющееся для изготовления фармацевтических композиций, может представлять собой смеситель с большим сдвиговым усилием/гранулятор, систему нанесения покрытия ХУигДсг гранулятор с псевдоожиженным слоем (распыление сверху, распыление снизу, тангенциальное распыление), обычные камеры для нанесения покрытий и т.п.
Фармацевтическая композиция может находиться в любой обычной разовой фармацевтической дозировочной форме, такой как гранулы, сплюснутые удлиненные гранулы, кристаллы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, быстро диспергирующиеся таблетки, капсулы и т. п.
В соответствии с настоящим изобретением ингибитор кристаллизации выбирают из по меньшей мере одного из производных целлюлозы, поливинилпирролидона и его производных, ксантановых камедей, пектинов, альгинатов, трагакантовой камеди и ее производных, гуммиарабика и его производных, каррагинанов, агара и его производных, полисахаридов, полученных из микробиологических источников, арабиногалактанов, галактоманнанов, декстранов и т. п. Предпочтительными ингибиторами кристаллизации являются производные целлюлозы и поливинилпирролидон и его производные.
Ингибитор кристаллизации добавляют в количестве от 0,0001 до 5,0 г на 1 г донепезил гидрохлорида, предпочтительно - от 0,5 до 2,0 г.
Раствор получают путем добавления донепезила к хлористо-водородной кислоте в молярном отношении, равном 1:0,5-5, предпочтительно - в молярном отношении, равном 1:0,5-3. Значение рН полученного раствора равно от 2 до 6, предпочтительно - от 3,0 до 5,5.
Фармацевтически приемлемыми растворителями являются вода, смесь воды со смешивающимися с водой растворителями, ацетон, спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, предпочтительно - вода или смесь воды со спиртами, или спирты.
Фармацевтически приемлемыми наполнителями могут быть разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза (безводная или моногидратированная форма), другие сахара, такие как маннит, сахароза или их смеси, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция; связующие, такие как повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал; вещества, обеспечивающие распадаемость, такие как кукурузный крахмал, натриевая соль гликолята крахмала, кроссповидон, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амберлит; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, гидрированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия.
Способ, соответствующий настоящему изобретению, обладает преимуществом перед известным предшествующим уровнем техники, состоящим в том, что непредвиденно и неожиданно получена обладающая высокой стабильностью аморфная форма донепезил гидрохлорида с низким содержанием примесей в фармацевтической композиции. Результаты исследования стабильности фармацевтических композиций, содержащих аморфную форму, соответствующую настоящему изобретению, представлены в таблице.
- 2 012904
Таблица
Длительность воздействия воздуха при 40 °С/относительной влажности 75 % (сутки) Полное количество соответствующих соединений (%)
0 0,05
28 0,09
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. Получение таблеток
Донепезил (20 г) диспергируют в предварительно приготовленном водном растворе (240 мл), содержащем концентрированную хлористо-водородную кислоту (4 мл) и повидон (20 г). Моногидрат лактозы (294 г), микрокристаллическую целлюлозу (200 г), кукурузный крахмал (30 г) и гидроксиэтилцеллюлозу (15 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и после завершения распыления полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 60°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (30 г) и стеаратом магния (3 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.
Пример 2. Получение таблеток
Донепезил (20 г) диспергируют в предварительно приготовленном водном растворе (240 мл), содержащем 0,5М хлористо-водородную кислоту (35 мл). Полученный таким образом водный раствор донепезил гидрохлорида смешивают с водным раствором, содержащим гипромеллозу (10 г). Микрокристаллическую целлюлозу (262 г), моногидрат лактозы (262 г) и кукурузный крахмал (25 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Водный раствор донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 70°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (30 г) и гидрированным растительным маслом (3 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и гидрированным касторовым маслом) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезилгидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.
Пример 3. Получение таблеток
Донепезил (30 г) диспергируют в очищенной воде (320 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (6 мл). Смесь моногидрата лактозы (818 г), кросповидона (40 г) и повидона (25 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 60°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают со стеаратом магния (5 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленным стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 280 мг.
Пример 4. Получение ядер
Донепезил (34 г) диспергируют в очищенной воде (360 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (7 мл). Моногидрат лактозы (605 г), микрокристаллическую целлюлозу (231 г), кукурузный крахмал (50 г) и гидроксипропилцеллюлозу (30 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида (рН 4,5) распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 70°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (50 г) и стеаратом магния (5 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в ядра, каждое из которых содержит 10 мг донепезилгидрохлорида. Средняя масса ядер равна 280 мг.
- 3 012904
Получение таблеток, покрытых пленкой
На полученные ядра наносят покрытие из обычной готовой к применению смеси, представляющей собой суспензию для нанесения пленочного покрытия, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 400, желтый оксид железа и диоксид титана, пока средняя масса таблеток, покрытых пленкой, не станет равной 288 мг.
Значение рН для таблеток, покрытых пленкой, диспергированных в очищенной воде, равно 6,4.
Пример 5. Получение таблеток
Донепезил (300 г) диспергируют в очищенной воде (300 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют 0,5М хлористо-водородную кислоту (520 мл). Водный раствор донепезил гидрохлорида подвергают распылительной сушке в малогабаритной распылительной сушилке ВйсЫ 190.
Аморфный донепезил гидрохлорид (100 г) растворяют в очищенной воде (1000 мл). Гидроксипропилцеллюлозу (85 г), моногидрат лактозы (1680 г), микрокристаллическую целлюлозу (640 г) и кукурузный крахмал (140 г) пропускают через сито 30 меш.
Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 65°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (140 г) и стеаратом магния (15 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.
Пример 6. Получение ядер
Донепезил (300 г) диспергируют в очищенной воде (300 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют 0,5М хлористо-водородную кислоту (520 мл). Отдельно в очищенной воде (1200 мл) растворяют повидон (329 г). Оба раствора смешивают таким образом, что водный раствор донепезил гидрохлорида добавляют к раствору повидона. Полученный водный раствор подвергают распылительной сушке в малогабаритной распылительной сушилке ВйсЫ 190.
Аморфный донепезил гидрохлорид (50 г), стабилизированный повидоном (50 г), растворяют в очищенной воде (1000 мл). Гидроксипропилцеллюлозу (42 г), моногидрат лактозы (790 г), микрокристаллическую целлюлозу (320 г) и кукурузный крахмал (70 г) пропускают через сито 30 меш.
Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 65°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (70 г) и стеаратом магния (8 г).
Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в ядра, каждое из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса ядер равна 140 мг.
Получение таблеток, покрытых пленкой
На полученные ядра наносят покрытие из обычной готовой к применению смеси, представляющей собой суспензию для нанесения пленочного покрытия, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 400 и диоксид титана, пока средняя масса таблеток, покрытых пленкой, не станет равной 144 мг.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция с донепезил гидрохлоридом, содержащая его аморфную форму или стабилизированную аморфную форму, характеризующаяся тем, что она изготовлена путем получения донепезил гидрохлорида ίη 8Йи и добавления ингибитора кристаллизации.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что ингибитор кристаллизации выбран из по меньшей мере одного из производных целлюлозы, поливинилпирролидона и его производных, ксантановых камедей, пектинов, альгинатов, трагакантовой камеди и ее производных, гуммиарабика и его производных, каррагинанов, агара и его производных, полисахаридов, полученных из микробиологических источников, арабиногалактанов, галактоманнанов, декстранов.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор кристаллизации добавляют в количестве от 0,0001 до 5,0 г на 1 г донепезил гидрохлорида.
  4. 4. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-3, включающий стадии:
    a) диспергирование донепезила в фармацевтически приемлемом растворителе и добавление к дисперсии раствора хлористо-водородной кислоты, или наоборот, добавление донепезила к раствору хлористо-водородной кислоты в фармацевтически приемлемом растворителе и
    b) внесение полученного раствора в смесь фармацевтически приемлемых носителей, в котором ингибитор кристаллизации добавляют к раствору, полученному по а) или к смеси фарма
    - 4 012904 цевтически приемлемых носителей по Ь).
  5. 5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что молярное отношение донепезила к хлористоводородной кислоте составляет от 1 до 0,5-5.
  6. 6. Способ по п.4, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемыми растворителями являются вода, ацетон, спирты, смесь воды со смешивающимися с водой растворителями.
  7. 7. Способ получения стабилизированной аморфной формы донепезил гидрохлорида, характеризующийся тем, что донепезил гидрохлорид получают ίη δίΐιι. ингибитор кристаллизации растворяют в растворе донепезил гидрохлорида и полученный раствор подвергают распылительной сушке.
  8. 8. Применение донепезил гидрохлорида, полученного способом по п.7, для приготовления фармацевтической композиции, характеризующееся тем, что донепезил гидрохлорид непосредственно вносят в фармацевтическую композицию.
EA200500040A 2002-06-19 2003-06-18 Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида EA012904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200155A SI21223A (sl) 2002-06-19 2002-06-19 Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
PCT/SI2003/000019 WO2004000317A1 (en) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500040A1 EA200500040A1 (ru) 2005-06-30
EA012904B1 true EA012904B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=29778199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500040A EA012904B1 (ru) 2002-06-19 2003-06-18 Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1513528B1 (ru)
AT (1) ATE431739T1 (ru)
AU (1) AU2003279102A1 (ru)
CY (1) CY1109314T1 (ru)
DE (1) DE60327696D1 (ru)
DK (1) DK1513528T3 (ru)
EA (1) EA012904B1 (ru)
ES (1) ES2326529T3 (ru)
HR (1) HRP20041198B1 (ru)
PL (1) PL212584B1 (ru)
PT (1) PT1513528E (ru)
RS (1) RS51824B (ru)
SI (2) SI21223A (ru)
UA (1) UA86573C2 (ru)
WO (1) WO2004000317A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP2008514691A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 ケマジス リミティド 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
SI1811957T1 (sl) * 2004-10-19 2009-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Trden farmacevtski sestavek, ki obsega donepezil hidroklorid
WO2006063025A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising donepezil
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
JP2007015934A (ja) * 2005-07-05 2007-01-25 Meiko Shoji Kk 温感クリーム化粧料
DE102005060377A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
DE102009041839A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Dolorgiet Gmbh & Co. Kg Donepezil-haltige Tabletten
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
EP2502620A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
EP3167876B1 (en) 2012-03-15 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
CN113181110A (zh) 2013-07-19 2021-07-30 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
WO2017091373A1 (en) * 2015-11-25 2017-06-01 Patheon Development Services Inc. Amorphous dispersion granules and oral dosage forms
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
KR102372630B1 (ko) * 2019-05-15 2022-03-14 주식회사 대웅제약 고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610875A (en) * 1982-04-19 1986-09-09 Elan Corporation, P.L.C. Medicaments with a high degree of solubility and method for their production
WO1997046527A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
EP1027887A2 (en) * 1999-02-10 2000-08-16 Pfizer Products Inc. Matrix controlled release device
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610875A (en) * 1982-04-19 1986-09-09 Elan Corporation, P.L.C. Medicaments with a high degree of solubility and method for their production
WO1997046527A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
EP1027887A2 (en) * 1999-02-10 2000-08-16 Pfizer Products Inc. Matrix controlled release device
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRYSON H. M. ET AL.: "DONEPEZIL", DRUGS AND AGING, ADIS INTERNATIONAL LTD, NZ, vol. 10, no. 3, 1997, pages 234-239, XP000900063, ISSN: 1170-229X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
PL372116A1 (en) 2005-07-11
EA200500040A1 (ru) 2005-06-30
EP1513528B1 (en) 2009-05-20
HRP20041198B1 (hr) 2013-05-31
DE60327696D1 (de) 2009-07-02
RS51824B (en) 2012-02-29
PT1513528E (pt) 2009-08-18
CY1109314T1 (el) 2014-07-02
UA86573C2 (ru) 2009-05-12
EP1513528A1 (en) 2005-03-16
WO2004000317A1 (en) 2003-12-31
AU2003279102A1 (en) 2004-01-06
PL212584B1 (pl) 2012-10-31
ATE431739T1 (de) 2009-06-15
HRP20041198A2 (en) 2005-04-30
SI21223A (sl) 2003-12-31
RS110604A (en) 2007-02-05
DK1513528T3 (da) 2009-09-07
SI1513528T1 (sl) 2009-10-31
ES2326529T3 (es) 2009-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012904B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида
US8877238B2 (en) Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound
JP6498658B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
EP1681048A1 (en) Orally disintegrating composition of olanzapine or donepezil
NZ523546A (en) Stable pharmaceutical compositions of gabapentin having PH within the range 6.8 to 7.3 comprising less than 0.5% by weight of a corresponding lactum
CA2433366C (en) Amlodipine free base
KR102276281B1 (ko) 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염
JP4287752B2 (ja) アムロジピンニコチネート及びその製造方法
JP6737060B2 (ja) イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法
JPH1192369A (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
US20080255231A1 (en) Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate
EP2185130B1 (de) Verfahren zur herstellung einer donepezilhydrochlorid in amorpher form enthaltenden tablette
RU2410097C2 (ru) Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты)
DE20201878U1 (de) Freie Amlodipinbase
KR100825039B1 (ko) 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제
EP1355632B1 (en) Amlodipine free base
SK15912000A3 (sk) Askorbát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
CN112979639A (zh) 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法
JP2023551597A (ja) フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物
KR20100106145A (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형
WO2012172413A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a combination of eperisone and diclofenac and process for preparing thereof
CZ201039A3 (cs) Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20240027792A (ko) 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태
KR20060036271A (ko) 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU