JP4287752B2 - アムロジピンニコチネート及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アムロジピンの新規塩、より詳細には、アムロジピンニコチネート、その製造方法、及びそれを有効性分として含む薬剤学的組成物に関する。
アムロジピンはその化学名が３−エチル５−メチル２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであって、虚血及び高血圧治療剤として有用な、強力で、かつ長期間にわたって活性を表すカルシウムチャンネル遮断剤である。
アムロジピンは、遊離塩基の形態として有効であるが、実際にこれは薬剤学的に許容される酸付加塩の形態で投与される。このようなアムロジピンの薬剤学的に許容される塩は、（１）溶解性、（２）安定性、（３）非吸湿性、（４）錠剤への加工性のような４種の薬学的基準を充足させねばならない。
一般的に、一定レベルの水溶性が生体利用率のために必要である。より高い溶解度が注射剤として製剤化するのに必要であるが、通常１〜７.５のｐＨで１ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度が薦められる。また、血液のｐＨ（ｐＨ７.４）に近いｐＨを有する溶液を提供する塩が望ましく、これは容易に生体に適合し、その溶解性を変化させずに、必要なｐＨ範囲に容易に緩衝化させうるためである。
固状での安定性が錠剤及びカプセル剤に対して考慮される一方、溶液中での安定性が水性注射剤に対して考慮される。
安定した製剤を製造するためには非吸湿性塩を使用するのが望ましい。薬剤含量の高い固状で、水分を吸収したフィルムは加水分解及び化学的分解に対する媒体として作用できる。薬剤またはその塩の吸湿性は、通常不安定な製剤の原因になる遊離水分の発生に寄与する。
加工性と関連して、圧縮特性及び打錠機に接着または粘着しない能力が考慮されねばならない。高用量製剤では、優れた圧縮性が整然とした錠剤の製造時に重要である。低用量錠剤では、圧縮補助剤と呼ばれる適切な希釈用賦型剤を使用することによって優れたな圧縮性の必要性は必須ではない場合もある。微細結晶性セルロースは通常的に使われる圧縮補助剤である。しかし、いかなる用量でも打錠機のパンチへの薬剤の粘着は防止されねばならない。薬剤がパンチの表面上に蓄積した場合、錠剤表面に痕が残るので望ましくない。また、このような打錠機への薬剤粘着は、錠剤を機械から分離させるために高い脱着力を要求する。実際に粘着性は、全体湿潤処理（wet-massing）、賦型剤の慎重な選択及び多量の粘着防止剤（例：ステアリン酸マグネシウム）の使用により減少させうる。しかし、優れた粘着防止特性を有する塩を選択することによって前記粘着性問題を最小限にさせうる。
ヨーロッパ特許公開第８９,１６７号公報及び米国特許第４,５７２,９０９号公報はアムロジピンの薬剤学的に許容される多様な塩を開示している。特に、薬剤学的に許容される酸付加塩は薬剤学的に許容される陰イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成されたものであって、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩または酸燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩が開示されている。また、これらのうち、マレイン酸塩が望ましい塩として開示されている。
ヨーロッパ特許公開第２４４,９４４号公報及び米国特許第４,８７９,３０３号公報は、アムロジピンのベンゼンスルホネート塩（アムロジピンベシレート）がアムロジピンマレイン酸塩に比べて、優れた溶解性、優れた安定性、非吸湿性、及び錠剤への加工性などの多くの有利な物理化学的特性を有すると開示している。
しかし、アムロジピンベシレートは、光安定性が低い。さらにまた、飽和時のｐＨが血液のｐＨ（ｐＨ７.４±０.５）に十分に近くない。
ヨーロッパ特許公開第８９,１６７号公報
米国特許第４,５７２,９０９号公報
ヨーロッパ特許公開第２４４,９４４号公報
米国特許第４,８７９,３０３号公報
しかし、アムロジピンベシレートは、光安定性が低い。さらにまた、飽和時のｐＨが血液のｐＨ（ｐＨ７.４±０.５）に十分に近くない。
本発明は改善された光安定性と、血液のｐＨに十分に近い飽和時のｐＨと、溶解性、安定性、非吸湿性、及び加工性などの優れた物理化学的特性と、増強された薬理学的活性を有する新規のアムロジピン塩、すなわちアムロジピンのニコチン酸塩を提供する。
また、本発明は前記アムロジピンニコチン酸塩の製造方法及びアムロジピンニコチネートを含む薬剤学的組成物を提供する。
本発明の一様態として、アムロジピンのニコチン酸塩（すなわち、アムロジピンニコチネート）が提供される。
また、本発明の他の様態として、有機溶媒中でアムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むアムロジピンニコチネートの製造方法が提供される。
また、本発明の他の様態として、水化物形態のアムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むアムロジピンニコチネート無水物の製造方法が提供される。
また、本発明の他の様態として、治療学的有効量のアムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物が提供される。
本発明の上記の特徴と有利な点は、添付された図を参照し、非限定的な実施形態を詳細に説明することによって、より明らかになる。
本発明によるアムロジピンニコチン酸塩は下記化学式１で表される。
本発明のアムロジピンニコチネートは無水物または水化物形態でありうる。アムロジピンニコチネートは、望ましくはアムロジピンニコチネートジヒドレート（２Ｈ2Ｏ）であり、さらに望ましくは、図２のＸ線回折パターンを有するアムロジピンニコチネートジヒドレートである。
本発明のアムロジピンニコチネートは、優れた溶解性、優れた安定性、非吸湿性、及び錠剤への加工性のような優れた物理化学的特性を有し、これは下記多様な実施例から明らかである。
また、本発明のアムロジピンニコチネートは高い光安定性及び人体血液のｐＨ（ｐH７．４）に十分に近い飽和時のｐＨを有することによって、容易に生体に適合し、その溶解性を変化させずに必要なｐＨ範囲に容易に緩衝化させうる。
また、本発明はアムロジピンニコチネートの製造方法を含む。すなわち、本発明は有機溶媒中でアムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むアムロジピンニコチネートの製造方法を提供する。
本発明の製造方法において、使われる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ルなどを含むＣ1 〜Ｃ5アルカノールのような、アムロジピン及びニコチン酸を共に溶解させうる通常の溶媒を含み、９５％の工業用メチル化酒精などの通常の水分含有有機溶媒が含まれる。
また、本発明の製造方法は、再結晶段階をさらに含むことができ、望ましくはメタノール及びイソプロパノ−ルまたは水及びイソプロパノ−ルの混合溶媒を使用する。メタノール及びイソプロパノ−ルの混合溶媒を使用する場合、メタノール及びイソプロパノ−ルは約１：９〜２：８の体積比で混合でき、水及びイソプロパノ−ルの混合溶媒を使用する場合、水及びイソプロパノ−ルは約３：９７〜５：９５の体積比で混合されうる。しかし、前記溶媒間の混合比は当業者によって変更されうる。
本発明は水化物形態のアムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むアムロジピンニコチネート無水物の製造方法を提供する。前記乾燥は減圧下で１１５〜１２５℃の温度で行われうる。
本発明は治療学的有効量の前記アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、虚血または高血圧治療用の組成物を含む。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口で投与されうる。経口投与用の薬剤学的組成物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤などの多様な形態であって、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤などの通常の添加剤を含みうる。非経口投与用の組成物（例、注射剤）は等張溶液であり得、また滅菌させられ、かつ／または保存剤、安定化剤などの通常の添加剤を含みうる。
本発明の薬剤学的組成物は虚血または高血圧の治療の目的で平均成人患者（約７０ｋｇ）に約２〜５０ｍｇ／ｄａｙの用量で投与されうるが、前記用量は疾患の種類及び状態によって変更されうる。したがって、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセル剤は、適切な薬剤学的に許容可能な担体中にアムロジピンニコチネートを約１〜１０ｍｇを含みうる。静脈投与量は必要に応じて１回用量約１〜１０ｍｇでありうる。
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
実施例１．アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造
アムロジピン（１０.０ｇ、２４.４５ｍｍｏｌｅ）の９５％工業用メチル化酒精（４０.０ｍｌ）溶液を、９５％工業用メチル化酒精（１０.０ｍｌ）にスラリー化させたニコチン酸（３.０ｇ、２４.３７ｍｍｏｌｅ）に加えた。この溶液を徐々に加熱して３時間還流させた。反応混合物を５℃に冷却してアムロジピンニコチネート水化物を形成させた後、これを濾過し、工業用イソプロパノ−ル（２０.０ｍｌ）で洗浄した。
アムロジピン（１０.０ｇ、２４.４５ｍｍｏｌｅ）の９５％工業用メチル化酒精（４０.０ｍｌ）溶液を、９５％工業用メチル化酒精（１０.０ｍｌ）にスラリー化させたニコチン酸（３.０ｇ、２４.３７ｍｍｏｌｅ）に加えた。この溶液を徐々に加熱して３時間還流させた。反応混合物を５℃に冷却してアムロジピンニコチネート水化物を形成させた後、これを濾過し、工業用イソプロパノ−ル（２０.０ｍｌ）で洗浄した。
得られた塩を加熱し、９５％メタノール及びイソプロパノ−ル（体積比１：９）の混合溶媒（４０.０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を室温で徐々に撹拌し、５℃に冷却して生成された沈殿物を濾過し、イソプロパノ−ル（２０.０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で８０℃で５時間乾燥してアムロジピンニコチネート１１.０〜１１.３ｇを収得した。
収率：７９.３〜８１.４％
融点：１７４〜１７６℃
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.６０（ｄ,１Ｈ）,８.１９（ｄ、１Ｈ）,７.９１（ｓ,１Ｈ）,６.９９〜７.３０（ｍ,５Ｈ）,５.３１（ｓ,１Ｈ）,４.６９（ｇｑ,２Ｈ）,４.００（ｍ,２Ｈ）,３.７６（ｂｓ,２Ｈ）,３.５５（ｓ,３Ｈ）,３.１８（ｂｓ,２Ｈ）,２.２１（ｓ,３Ｈ）,１.１５（ｔ,３Ｈ）
収率：７９.３〜８１.４％
融点：１７４〜１７６℃
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.６０（ｄ,１Ｈ）,８.１９（ｄ、１Ｈ）,７.９１（ｓ,１Ｈ）,６.９９〜７.３０（ｍ,５Ｈ）,５.３１（ｓ,１Ｈ）,４.６９（ｇｑ,２Ｈ）,４.００（ｍ,２Ｈ）,３.７６（ｂｓ,２Ｈ）,３.５５（ｓ,３Ｈ）,３.１８（ｂｓ,２Ｈ）,２.２１（ｓ,３Ｈ）,１.１５（ｔ,３Ｈ）
前記製造方法で得られたアムロジピンニコチネート２００ｍｇを１２０℃、５ｍｍＨｇ未満の減圧下で５時間乾燥した後、乾燥減量（Ｌｏｓｓ Ｏｎ Ｄｒｙ：ＬＯＤ）を測定した。その結果、得られた実施例１のアムロジピンニコチネートはアムロジピンニコチネートジヒドレート形態であった。
前記製造方法で得られた生成物のＨ−ＮＭＲチャートを図１に示す。Ｒｉｇａｋｕ Ｒｏｔａｆｌｅｘ １２Ｋｗ ＸＲＤ−２０００で測定された前記製造方法で得られた生成物のＸ線回折結果を図２に示す。そのピークリストデータを図３に示す。
実施例２．アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造
９５％メタノール及びイソプロパノ−ル（体積比１：９）の混合溶媒（４０.０ｍｌ）の代わりに水及びイソプロパノ−ル（体積比５：９５）の混合溶媒（４０.０ｍｌ）を使用したことを除いては実施例１と同じ方法でアムロジピンニコチネートジヒドレート１１.２〜１１.４ｇを収得した。
９５％メタノール及びイソプロパノ−ル（体積比１：９）の混合溶媒（４０.０ｍｌ）の代わりに水及びイソプロパノ−ル（体積比５：９５）の混合溶媒（４０.０ｍｌ）を使用したことを除いては実施例１と同じ方法でアムロジピンニコチネートジヒドレート１１.２〜１１.４ｇを収得した。
実施例３. アムロジピンニコチネート無水物の製造
実施例１で得たアムロジピンニコチネートジヒドレートを減圧下で１１５〜１２５℃で５時間乾燥してアムロジピンニコチネート無水物を得た。
融点：１７６〜１７７℃
計算値（Ｃａｌｃ．）：Ｃ；５８.７０ Ｈ；５.６８ Ｎ；７.９０
実測値（Ｆｏｕｎｄ）：Ｃ；５８.６２ Ｈ；５.６５ Ｎ；７.９４
実施例１で得たアムロジピンニコチネートジヒドレートを減圧下で１１５〜１２５℃で５時間乾燥してアムロジピンニコチネート無水物を得た。
融点：１７６〜１７７℃
計算値（Ｃａｌｃ．）：Ｃ；５８.７０ Ｈ；５.６８ Ｎ；７.９０
実測値（Ｆｏｕｎｄ）：Ｃ；５８.６２ Ｈ；５.６５ Ｎ；７.９４
試験例１．溶解度の測定
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例１で製造したアムロジピンニコチネートの水に対する溶解度を測定した。蒸溜水５０ｍｌと超音波とを利用して室温での最大溶解量を測定し、飽和時のｐＨをＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｃｃｕｍｅｎｔ（ＰＨ ｍｅｔｅｒ １５）を使用して測定した。その結果を次の表１に示す。
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例１で製造したアムロジピンニコチネートの水に対する溶解度を測定した。蒸溜水５０ｍｌと超音波とを利用して室温での最大溶解量を測定し、飽和時のｐＨをＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｃｃｕｍｅｎｔ（ＰＨ ｍｅｔｅｒ １５）を使用して測定した。その結果を次の表１に示す。
表１の結果は、アムロジピンニコチネートがアムロジピンベシレートより高い溶解度を示すだけでなく、アムロジピンべシレートに比べ飽和時のｐＨが血液のｐＨ（ｐＨ７.４）にさらに近いことを示す。
試験例２．安定性試験
（１）化学的安定性（苛酷条件での安定性試験）
化学的安定性を評価するために、アムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを粉末ビヒクルと混合して錠剤を成形した。錠剤のビヒクルは微細結晶性セルロースと無水第二燐酸カルシウムを５０：５０の割合でを含んでなるようにした。次いで、これらは密封瓶中で５０℃、６０％の相対湿度下で３週間貯蔵した。薬剤及びその分解生成物をメタノール及びクロロホルム（５０：５０）の混合溶媒で抽出し、シリカＴＬＣ板上で展開溶媒（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：酢酸：Ｈ2Ｏ＝４０：１０：５：２、体積比）を使用して分離した。
（１）化学的安定性（苛酷条件での安定性試験）
化学的安定性を評価するために、アムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを粉末ビヒクルと混合して錠剤を成形した。錠剤のビヒクルは微細結晶性セルロースと無水第二燐酸カルシウムを５０：５０の割合でを含んでなるようにした。次いで、これらは密封瓶中で５０℃、６０％の相対湿度下で３週間貯蔵した。薬剤及びその分解生成物をメタノール及びクロロホルム（５０：５０）の混合溶媒で抽出し、シリカＴＬＣ板上で展開溶媒（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：酢酸：Ｈ2Ｏ＝４０：１０：５：２、体積比）を使用して分離した。
アムロジピンニコチネートの分解生成物はなかった。アムロジピンベシレートの分解生成物のＲｆ値を測定し（アムロジピンベシレート分解生成物 Ｒｆ＝０.３８）、３００ＭＨｚ ＦＴ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）を使用してＮＭＲ上のピークを確認した。
ＮＭＲ測定結果は、図４及び図５に示した。図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれアムロジピンベシレートの安定性試験の前後のＨ−ＮＭＲチャートであり、図５Ａ及び図５Ｂは、それぞれアムロジピンニコチネートの安定性試験の前後のＨ−ＮＭＲチャートである。アムロジピンベシレートのＮＭＲ上のピークは次の通りである。
安定性試験の前：１.６７ｐｐｍ（ｂｓ、−ＮＨ2）にピーク存在
安定性試験の後：１.６７ｐｐｍのピーク消滅、１.９０ｐｐｍ付近に広いピーク及び不純物ピークの出現
安定性試験の前：１.６７ｐｐｍ（ｂｓ、−ＮＨ2）にピーク存在
安定性試験の後：１.６７ｐｐｍのピーク消滅、１.９０ｐｐｍ付近に広いピーク及び不純物ピークの出現
（２）光安定性
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレート１.０ｇ及び実施例１で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート１.０ｇを透明なガラスシャーレ（１００×２０ｍｍ）に入れ、試料から３０ｃｍの高さに設置された白熱電球（２２０Ｖ、１００Ｗ）の下に２５〜３０℃で２週間露出させた。その結果、アムロジピンベシレートは黄色に変色したが、アムロジピンニコチネートジヒドレートは変色しなかった。図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれアムロジピンベシレートの光安定試験の前後のＨ−ＮＭＲチャートである。アムロジピンベシレートのＮＭＲ上のピークは次の通りである。
光安定性試験の前：１.６７ｐｐｍ（ｂｓ、−ＮＨ2）にピーク存在
光安定性試験の後：１.６７ｐｐｍのピーク消滅、２.１５ｐｐｍに広いピークの出現
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレート１.０ｇ及び実施例１で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート１.０ｇを透明なガラスシャーレ（１００×２０ｍｍ）に入れ、試料から３０ｃｍの高さに設置された白熱電球（２２０Ｖ、１００Ｗ）の下に２５〜３０℃で２週間露出させた。その結果、アムロジピンベシレートは黄色に変色したが、アムロジピンニコチネートジヒドレートは変色しなかった。図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれアムロジピンベシレートの光安定試験の前後のＨ−ＮＭＲチャートである。アムロジピンベシレートのＮＭＲ上のピークは次の通りである。
光安定性試験の前：１.６７ｐｐｍ（ｂｓ、−ＮＨ2）にピーク存在
光安定性試験の後：１.６７ｐｐｍのピーク消滅、２.１５ｐｐｍに広いピークの出現
試験例３．吸湿性試験
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレート１.０ｇ及び実施例１で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート１.０ｇを５０℃、６０％の相対湿度下で１４日間露出させた。その結果、アムロジピンニコチネートジヒドレートはそのままを維持し、アムロジピンベシレートも無水物形態をそのまま維持した。
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレート１.０ｇ及び実施例１で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート１.０ｇを５０℃、６０％の相対湿度下で１４日間露出させた。その結果、アムロジピンニコチネートジヒドレートはそのままを維持し、アムロジピンベシレートも無水物形態をそのまま維持した。
一方、アムロジピンベシレートの場合、試験前後にＨ−ＮＭＲを測定した結果、−ＮＨ2ピークが１.６７ｐｐｍ付近から２.２５ｐｐｍ付近に変化し、ピークの高さも減少した（図７Ａ及び図７Ｂ）。得られたアムロジピンべシレートを１２０℃、減圧で５時間乾燥した後、再度Ｈ−ＮＭＲを測定した時、−ＮＨ2ピークが試験前の位置である１.６７ｐｐｍ付近で再度観察された（図７Ｃ参照）。したがって、アムロジピンベシレートは吸湿性試験結果とは別途に安定性に問題があると推測された。
試験例４．加工性試験
通常の打錠機を使用して、硫酸カルシウムジヒドレート、微細結晶性セルロース及びアムロジピンニコチネートジヒドレート（４７.５：４７.５：５）を含有する錠剤５０個を製造した。錠剤パンチに粘着された物質をメタノールを使用して抽出し、その量を分光計で測定した。前記工程を１００、１５０、２２０、２５０及び３００個の錠剤で繰り返した。それぞれの実行後に、錠剤パンチに粘着された物質の量を前記と同じ方法で測定した。その値をプロッティングし、これより作成された線の傾斜から平均値を計算した。前記のような工程をアムロジピンベシレートに対しても繰り返した。錠剤パンチに対して粘着性であると測定されたアムロジピンの量は、アムロジピンニコチネートジヒドレートのアムロジピンベシレートに対する相対的な比率で表２に示した。
通常の打錠機を使用して、硫酸カルシウムジヒドレート、微細結晶性セルロース及びアムロジピンニコチネートジヒドレート（４７.５：４７.５：５）を含有する錠剤５０個を製造した。錠剤パンチに粘着された物質をメタノールを使用して抽出し、その量を分光計で測定した。前記工程を１００、１５０、２２０、２５０及び３００個の錠剤で繰り返した。それぞれの実行後に、錠剤パンチに粘着された物質の量を前記と同じ方法で測定した。その値をプロッティングし、これより作成された線の傾斜から平均値を計算した。前記のような工程をアムロジピンベシレートに対しても繰り返した。錠剤パンチに対して粘着性であると測定されたアムロジピンの量は、アムロジピンニコチネートジヒドレートのアムロジピンベシレートに対する相対的な比率で表２に示した。
表２の結果は、アムロジピンニコチネートはアムロジピンベシレートに比べて優れた粘着防止特性を有することを示す。
前記試験例１〜４で明らかなように、アムロジピンのニコチン酸塩は溶解性、安定性、非吸湿性及び加工性などの改善された物理化学的特性を示すことによって、アムロジピンの薬剤学的製剤の製造に適する。
試験例５．アムロジピンベシレートとアムロジピンニコチネートとの薬効比較
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例１で製造したアムロジピンニコチネートについての心臓循環系への効果、すなわち生体内での抗高血圧活性を、自然発症高血圧ラット（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ：ＳＨＲｓ）を使用して、韓国化学研究院（スクリーニング研究センター、大田広域市儒城区ジャン洞１００番地）で測定した。
米国特許第４,８７９,３０３号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例１で製造したアムロジピンニコチネートについての心臓循環系への効果、すなわち生体内での抗高血圧活性を、自然発症高血圧ラット（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ：ＳＨＲｓ）を使用して、韓国化学研究院（スクリーニング研究センター、大田広域市儒城区ジャン洞１００番地）で測定した。
（１）実験動物
１３〜１４週齢の雄性ＳＨＲ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｅｖｅｒ社、日本）を使用した。これらは２２.５±１℃の温度、５５±５％の相対湿度及び１２時間間隔に明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後、実験に使われた。
１３〜１４週齢の雄性ＳＨＲ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｅｖｅｒ社、日本）を使用した。これらは２２.５±１℃の温度、５５±５％の相対湿度及び１２時間間隔に明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後、実験に使われた。
収縮期血圧が１７０ｍｍＨｇ以上であるＳＨＲを７群、すなわち試験群１〜３（アムロジピンベシレート）、試験群４〜６（アムロジピンニコチネート）、及び対照群に分け、各試験群及び対照群当たり６〜８匹のＳＨＲを使用した（ｎ＝６〜８）。
（２）調製及び投与
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を調製した。それぞれ１、３及び１０ｍｇ／ｋｇのアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを蒸溜水（０.５ｍｌ／１００ｇ ラット）に溶解してアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートの試験溶液を調製した後、各試験群に経口投与した。対照群はビヒクル（蒸溜水）を投与した。
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を調製した。それぞれ１、３及び１０ｍｇ／ｋｇのアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを蒸溜水（０.５ｍｌ／１００ｇ ラット）に溶解してアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートの試験溶液を調製した後、各試験群に経口投与した。対照群はビヒクル（蒸溜水）を投与した。
（３）測定
収縮期血圧をテールカフ方法を用いて、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ８０００（ＴＳＥ社製、ドイツ）で測定した。すなわち、各ＳＨＲの尾動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の２、４、６、８、１０、２４時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を３７℃で約１０分間暖めた。
収縮期血圧をテールカフ方法を用いて、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ８０００（ＴＳＥ社製、ドイツ）で測定した。すなわち、各ＳＨＲの尾動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の２、４、６、８、１０、２４時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を３７℃で約１０分間暖めた。
（４）統計処理方法
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差（平均％±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）で表した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社のＳｉｇｍａ Ｓｔａｔプログラムを利用して、ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ及びｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）で実行し、２次検定はＤｕｎｎｅｔｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔで実行した。
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差（平均％±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）で表した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社のＳｉｇｍａ Ｓｔａｔプログラムを利用して、ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ及びｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）で実行し、２次検定はＤｕｎｎｅｔｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔで実行した。
（５）結果
実験結果は図８〜図１０及び表３及び表４に示した。アムロジピンベシレート（図８及び表３）及びアムロジピンニコチネート（図９及び表３）の何れも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下様相は全ての試験群で類似していた。投与２時間後からは実質的な抗高血圧効果が現れ始めて、投与２−６時間の間に最大効果が現れた。これら抗高血圧効果は１０時間以上持続された。１０ｍｇ／ｋｇ用量投与群（試験群３及び６）では投与２４時間後にも実質的な抗高血圧効果が持続された。
各試験群の最大抗高血圧効果は次の表３及び図１０に示した。
実験結果は図８〜図１０及び表３及び表４に示した。アムロジピンベシレート（図８及び表３）及びアムロジピンニコチネート（図９及び表３）の何れも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下様相は全ての試験群で類似していた。投与２時間後からは実質的な抗高血圧効果が現れ始めて、投与２−６時間の間に最大効果が現れた。これら抗高血圧効果は１０時間以上持続された。１０ｍｇ／ｋｇ用量投与群（試験群３及び６）では投与２４時間後にも実質的な抗高血圧効果が持続された。
各試験群の最大抗高血圧効果は次の表３及び図１０に示した。
前記表３で、強度はアムロジピンベシレートの最大効果に対するアムロジピンニコチネートの最大効果のパーセントである。
表３及び図１０に示したように、１ｍｇ／ｋｇ用量を投与した試験群（第１群及び第４群）で実質的な差が示された（ｐ＜０.０５ｖｓ.アムロジピンベシレート）。アムロジピンニコチネートは１ｍｇ／ｋｇ用量でアムロジピンベシレートの１.４６倍の抗高血圧効果を示した。
アムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートのＥＤ20値（血圧を２０％低下させるのに必要な量）は下記表４に示したようにそれぞれ２.４８±０.４６ｍｇ／ｋｇ及び２.１９±０.５７ｍｇ／ｋｇであった。
前記表４で、強度はアムロジピンベシレートのＥＤ20値に対するアムロジピンニコチネートのＥＤ20値の逆数パーセントである。
前記表４に示されるように、アムロジピンニコチネートはアムロジピンベシレートに比べて１.１３倍の抗高血圧効果を表した。
前記表４に示されるように、アムロジピンニコチネートはアムロジピンベシレートに比べて１.１３倍の抗高血圧効果を表した。
Claims (5)
- 結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート。
- 前記結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートが図２のＸ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート。
- 水分含有有機溶媒中でアムロジピンをニコチン酸と還流反応させる段階と、前記反応で生成する反応物を５℃以下に冷却する段階と、前記反応物をろ過して得られた塩をメタノール及びイソプロパノ−ルの混溶媒または水及びイソプロパノ−ルの混合溶媒で再結晶する段階と、を含む結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造方法。
- 前記水分含有有機溶媒がＣ 1 〜Ｃ 5 アルカノールであることを特徴とする請求項３に記載の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造方法。
- 請求項１または２に記載の治療学的有効量の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物。
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