JP5235890B2 - 結晶性ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法に関する。
アムロジピンは、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートのIUPAC名であって、長期間作用するカルシウムチャネル遮断剤であって、心臓血管系疾患、例えば狭心症、高血圧およびうっ血性心不全などの治療に有用である。
アムロジピンは、キラル中心(chiral center)の在るキラル化合物である。一般に、キラル化合物に対する薬物としての治療効果は、純粋な立体異性体化合物がラセミ混合物よりさらに優秀である。また、キラル化合物は異性体化合物の立体配置状態またはその塩の形態によって、相異なる薬物学的プロファイルを有する。アムロジピンの場合、Ｒ−（＋）−アムロジピンとＳ−（−）−アムロジピンの２種の立体異性体を有し、これらの立体異性体は相異なる薬物学的プロファイルを有する。すなわち、Ｒ−（＋）−アムロジピンは、カルシウムチャネル遮断剤としての活性を殆ど示していないが、薬理学的に不活性ではなく、平滑筋移動の強力な阻害物質であって（米国特許第６，０８０，７６１号）、アテローム性動脈硬化症の治療および予防に有効である。これに対し、Ｓ−（−）−アムジロピンは、強力なカルシウムチャネル遮断効果を示す。カルシウムチャネル遮断剤として用いるアムロジピンを理想的に使用する方法は、Ｒ−（＋）−アムロジピンが実質的にないＳ−（−）−アムロジピンの投与である（米国特許第６，０５７，３４４号）。米国特許第６，２９１，４９０号には、Ｓ−（−）−アムロジピンについて開示されており、前記Ｓ−（−）−アムロジピンがラセミ混合物形態のアムロジピンの副作用可能性を回避することができると報告されている。
また、ヨーロッパ特許第８９，１６７号には、薬学的に許容されるアムロジピン塩の一例として酸付加物を開示している。薬学的に許容される酸付加物は薬学的に許容される陰イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成された塩形態、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩およびグルコン酸塩などの塩形態で使用できる。
ラセミアムロジピンの塩は、大部分が無水物の形態であって、殆ど水和物を形成しない。これに対し、Ｓ−（−）−アムロジピンの塩は、大部分が水和物の形態を持っているという。
韓国公開特許公報第１０−２００５−３７４９８号には、親水性のＳ−（−）−アムロジピン塩またはその水和物および薬理学的組成物について開示されており、前記Ｓ−（−）−アムロジピン塩の水和物としてはＳ−（−）−アムロジピンベンゼンスルホン酸二水和物、Ｓ−（−）−アムロジピン酢酸一水和物、Ｓ−（−）−アムロジピンアスパラギン酸二水和物、Ｓ−（−）−アムロジピン酒石酸二水和物、Ｓ−（−）−アムロジピン硫酸二水和物及びＳ−（−）−アムロジピン臭化水素酸一水和物を含んでいる。
また、韓国公開特許公報第１０−２００４−２３４７４号には、結晶性のＳ−（−）−アムロジピンニコチン酸二水和物およびその製造方法について開示されている。
Ｓ−（−）−アムロジピン塩が製剤学的に使用されるためには、優れた物理・化学的性質を持っていなければならない。製剤化するに容易な物理・化学的性質は、１）非吸湿性、２）高い溶解度、３）熱に対する安定性、４）光に対する安定性、および５）低い粘着性を有することである。また、塩を形成するために使用する酸は、薬理的特性を持っていないうえ、人体に無害でなければならず、製造工程上の容易性がなければならない。
現在、２．５水和物（含水量：７．５％）の形態を持っているＳ−（−）−アムロジピンベシレートが市販されている。ところが、Ｓ−（−）−アムロジピンベシレートは、高い含水量により製造及び貯蔵の際には精密な水分調節及び格別な注意が必要である。
前述したように、水和物形態の塩は、製造工程上の差異により水和の度合いが異なるおそれがあって、工程上の管理が難しいあるいは不便であるという欠点があり、場合によっては吸湿性を有し、無水物形態に比べて低い熱安定性を有する。また、水和物形態の塩は、製剤化加工の際に高い粘着性を示す。
一般に、Ｓ−（−）−アムロジピンの塩は、大部分が水和物の形態で存在するため、前述したような問題点により製剤化加工が難しい。
したがって、前述した問題点を解決するのに十分な優れた物性を有するＳ−（−）−アムロジピンの薬学的塩に関する研究が必要である。
本発明者らは、Ｓ−（−）−アムロジピンの塩の大部分が水和物の形態で存在するため製剤化加工の際に容易でないという問題点を解決するために集中的な研究を行った結果、Ｓ−（−）−アムロジピンとアジピン酸とを反応させて製造したＳ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物が非吸湿性、溶解度、熱安定性および光安定性などの優れた物理・化学的性質を有し、製剤加工性および長期間保管安定性にも優れることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法を提供しようとする。
本発明の一様態によれば、下記化学式１で表される結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を提供する。
本発明に係る結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、９．６°、１１．０°、１３．５４°、１４．５２°、１４．５８°、１５．３０°、１７．４８°、１７．９２°、１７．９８°、１８．０２°、１９．３４°、２１．１４°、２２．１４°、２３．２０°、２４．２６°、２５．３２°、２６．６０°、２７．１４°、２７．２６°、２８．２６°、２８．６２°、３０．６２°、３１．９６°、３２．０２°、３３．０６°、３５．３６°、３５．９８°、３６．０４°、３７．４２°、および４４．６８°の回折角度で回折Ｘ線ピークを有し、融点が１３４〜１３６℃である。
本発明に係る結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、市販されているＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物（商品名：Ｌｅｖｏｔｅｎｓｉｏｎ）に比べて同等以上の非吸湿性および熱安定性を示し、ｐＨ１．２〜６．８で約７〜３０倍以上の優れた溶解度特性を持っており、特に光安定性に非常に優れるうえ、製剤加工性にも優れるので、高血圧治療剤としての長期服用による保管上の安定性を期待することができる。前記光安定性は２５℃で光源に露出させたままで４週間保管したとき、活性成分の含量が９０％以上、好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９８％以上の活性を示すことを意味する。
本発明に係る化合物は、無水物であるにも拘らず、Ｓ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物だけでなく、ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物よりも溶解度に優れる。
また、本発明は、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物の製造方法を提供する。
本発明に係る製造方法は、不活性溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンとアジピン酸とを反応させて結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を得ることを特徴とし、下記反応式１で表される。
本発明の製造方法に使用されるアジピン酸は、現在食品添加物としても使用されており、安定な無色固体であって吸湿性および腐食性がない。その他にアジピン酸は人体にも無害であって薬学的な製剤として安全性があるうえ、取り扱いが容易であって薬学製剤の大量生産に容易に使用することができる。
本発明の製造方法に使用される不活性溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、エタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、好ましくはエタノールとイソプロパノールとの混合溶媒である。前記エタノールとイソプロパタノールとの混合溶媒は、エタノールとイソプロパノールの比率が０〜１００％：０〜１００％、好ましい混合溶媒は３３％のエタンノール６７％のイソプロパノールでなる。Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩製造の際に、溶媒としてエタノールとイソプロパノールとの混合溶媒を使用する場合、非吸湿性及び結晶性に優れた生成物を得ることができる一方、溶媒として蒸留水（Ｈ２Ｏ）を使用する場合に得られたＳ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩は、特異にも吸湿性を有する。
次に、本発明の製造方法を具体的に説明する。
まず、Ｓ−（−）−アムロジピンを不活性溶媒に溶かす。この際、不活性溶媒の量は、Ｓ−（−）−アムロジピンの重量（ｇ）に対して１０〜１００倍の体積（ｍＬ）に該当する量、好ましくは２０〜３０倍の体積（ｍＬ）に該当する量を使用する。ここにアジピン酸をＳ−（−）−アムロジピン１当量に対して１〜２当量、好ましくは１．０２〜１．２当量を加え、−５〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の反応温度で３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間反応させて結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を製造する。
前述したような本発明の製造方法によって結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を９０％以上の高収率で製造することができる。
本発明の方法によって製造された結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、非吸湿性、溶解度、熱安定性、光安定性、製剤加工性および長期間保管安定性などの優れた物理・化学的性質を有する。
また、本発明は、前記製造された結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を有効成分として含む心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の薬学組成物は、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物と共に、心臓血管系疾患の予防または治療効果を有する公知の有効成分を少なくとも１種含むことができる。
本発明の組成物は、投与のために、前述した有効成分以外に、薬学的に許容される担体をさらに少なくとも１種含んで製造することができる。薬学的に許容される担体としては、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせを例示することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、抗菌剤などを添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加し、例えば水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、本発明の薬学組成物は当該分野の適正方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて好ましく製剤化することができる。
本発明の薬学組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）を行うことができる。その投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が様々である。前記結晶性Ｓ−（−）−アムロジピン酸塩無水物の一日投与量は約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであり、一日１回〜数回に分けて投与することがさらに好ましい。
本発明の薬学組成物は、心臓疾患系疾患の予防または治療のために単独で、または手術、ホルモン治療および/または薬物治療または生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、これらの実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものではない。
実施例１：非吸湿性の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物の製造
Ｓ−（−）−アムロジピン１３ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）をイソプロパノール１７３ｍＬとエタノール８７ｍＬとの混合溶媒に加えて溶かした。ここにアジピン酸４．８５ｇ（１．０５当量）を加え、２５℃で２時間攪拌した後、生成された固体を濾過した。生成された固体をイソプロパノールとエタノール（２：１）の混合溶媒５０ｍＬで洗浄し、濾過した後、４０℃で真空乾燥させた。その結果、Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物１５．５ｇを白色の結晶性固体として得た（収率：９１％、水分：０．１５％）。
Ｓ−（−）−アムロジピン１３ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）をイソプロパノール１７３ｍＬとエタノール８７ｍＬとの混合溶媒に加えて溶かした。ここにアジピン酸４．８５ｇ（１．０５当量）を加え、２５℃で２時間攪拌した後、生成された固体を濾過した。生成された固体をイソプロパノールとエタノール（２：１）の混合溶媒５０ｍＬで洗浄し、濾過した後、４０℃で真空乾燥させた。その結果、Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物１５．５ｇを白色の結晶性固体として得た（収率：９１％、水分：０．１５％）。
前記製造された結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、Ｘ線粉末回折法によって回折角度を測定し、融点測定法（韓国薬典第８改正一般試験法中の融点測定法第１法またはヨーロッパ薬典第４改正融点測定法の毛管測定法）によって５０〜２００℃の測定範囲、１℃／分の昇温速度で観察して融点を測定した。
本発明に係る結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物のＸ線粉末回折パターンは図１に示し、その元素分析結果および融点は次のとおりである。
−回折角度：９．６°、１１．０°、１３．５４°、１４．５２°、１４．５８°、１５．３０°、１７．４８°、１７．９２°、１７．９８°、１８．０２°、１９．３４°、２１．１４°、２２．１４°、２３．２０°、２４．２６°、２５．３２°、２６．６０°、２７．１４°、２７．２６°、２８．２６°、２８．６２°、３０．６２°、３１．９６°、３２．０２°、３３．０６°、３５．３６°、３５．９８°、３６．０４°、３７．４２°、４４．６８°、
−元素分析：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２ＩＮ２Ｏ８［実測値（Ｃ：５６．３２、Ｈ：６．３４、Ｎ：５．０８、Ｏ：２５．９１）、理論値（Ｃ：５６．２６、Ｈ：６．３６、Ｎ：５．０５、Ｏ：２５．９４）］、
−融点：１３４〜１３６℃。
−元素分析：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２ＩＮ２Ｏ８［実測値（Ｃ：５６．３２、Ｈ：６．３４、Ｎ：５．０８、Ｏ：２５．９１）、理論値（Ｃ：５６．２６、Ｈ：６．３６、Ｎ：５．０５、Ｏ：２５．９４）］、
−融点：１３４〜１３６℃。
実施例２：吸湿性の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物の製造
Ｓ−（−）−アムロジピン１３ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）を蒸留水１２０ｍＬに加えてスラリー化させた後、アジピン酸５ｇ（１．０５当量）を加えて攪拌した。完全に溶解した状態を維持していて、５時間攪拌すると、結晶が析出される。前記結晶を濾過して蒸留水５０ｍＬで洗浄した後、４０℃で真空乾燥させてＳ−（−）−アムロジピン １６ｇを得た（収率：８９％、水分：０．７％）。
Ｓ−（−）−アムロジピン１３ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）を蒸留水１２０ｍＬに加えてスラリー化させた後、アジピン酸５ｇ（１．０５当量）を加えて攪拌した。完全に溶解した状態を維持していて、５時間攪拌すると、結晶が析出される。前記結晶を濾過して蒸留水５０ｍＬで洗浄した後、４０℃で真空乾燥させてＳ−（−）−アムロジピン １６ｇを得た（収率：８９％、水分：０．７％）。
得られた吸湿性の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物の元素分析結果および融点は、次のとおりである。
−元素分析：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ８［実測値（Ｃ：５６．３２、Ｈ：６．３８、Ｎ：５．０４、Ｏ：２５．９９）、理論値（Ｃ：５６．２６、Ｈ：６．３６、Ｎ：５．０５、Ｏ：２５．９４）］
−融点：１３４〜１３６℃。
−融点：１３４〜１３６℃。
比較実施例１：Ｓ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物の製造
米国特許第６，０４６，３３８号に開示されている方法によってＳ−（−）−アムロジピンを製造した。また、韓国公開特許公報第１０−２００５−３７４９８号に開示されている方法によってＳ−（−）−アムロジピンを用いてＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物を製造した。
米国特許第６，０４６，３３８号に開示されている方法によってＳ−（−）−アムロジピンを製造した。また、韓国公開特許公報第１０−２００５−３７４９８号に開示されている方法によってＳ−（−）−アムロジピンを用いてＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物を製造した。
比較実施例２：結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物の製造
韓国登録特許公報第１０−０５９６３６９号に開示されている方法によってラセミアムロジピンを用いて結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を製造した。
韓国登録特許公報第１０−０５９６３６９号に開示されている方法によってラセミアムロジピンを用いて結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を製造した。
実験例１：吸湿性試験
実施例１および実施例２で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で様々な湿度条件（２５％、６０％、７５％、９５％）の下に含水量（Ｋ．Ｆ．水分％）を測定した。
実施例１および実施例２で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で様々な湿度条件（２５％、６０％、７５％、９５％）の下に含水量（Ｋ．Ｆ．水分％）を測定した。
その結果は表１に示す。
表１に示すように、本発明によって製造された実施例１の非吸湿性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、および比較実施例２の結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物は、様々な湿度条件で吸湿性を示していない。ところが、蒸留水を用いて製造した実施例２の吸湿性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、相対湿度９５％で１週間放置した後、１．６２％までの吸湿性を示した。これに対し、市販されている比較実施例１のＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物は初期の高い含水量が維持される様相を示した。
実験例２：溶解度試験
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で様々なｐＨ溶液条件の下に溶解度を測定した。
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で様々なｐＨ溶液条件の下に溶解度を測定した。
その結果は表２に示す。
表２に示すように、蒸留水と様々なｐＨの緩衝溶液で本発明の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物（実施例１）の溶解度がＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物（比較実施例１）および結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物（比較実施例２）の溶解度に比べて大部分のｐＨ範囲で約７〜３０倍の優れた溶解度特性を示した。
実験例３：熱安定性試験
１．固体状態における熱安定性
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を有し、６０℃で加速実験を行った。
１．固体状態における熱安定性
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を有し、６０℃で加速実験を行った。
<ＨＰＬＣ分析条件>
−検出器：紫外線吸光度（測定波長２３７ｎｍ）
−カラム：オクタデシルシリカゲルＣ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
−移動相：リン酸二水素カリウムモノベイシック（０．０３Ｍ）：メタノール＝４：６（体積）
−流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
−検出器：紫外線吸光度（測定波長２３７ｎｍ）
−カラム：オクタデシルシリカゲルＣ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
−移動相：リン酸二水素カリウムモノベイシック（０．０３Ｍ）：メタノール＝４：６（体積）
−流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
その結果は表３に示す。
表３に示すように、本発明の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物（実施例１）、Ｓ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物（比較実施例１）および結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物（比較実施例２）は６０℃の加速試験で含量変化が殆どなかった。したがって、本発明の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物はＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物と同等の程度で温度による熱安定性に優れることが分かる。
２．水溶液状態における熱安定性
水溶液状態で熱安定性を調べるために、実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物をそれぞれ蒸留水に溶かした後、２５℃で遮光して４週間保管して含量変化を観察した。この際、前記固体状態における熱安定性試験に使用したＨＰＬＣ分析条件と同一の方法で含量変化を観察した。
水溶液状態で熱安定性を調べるために、実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物をそれぞれ蒸留水に溶かした後、２５℃で遮光して４週間保管して含量変化を観察した。この際、前記固体状態における熱安定性試験に使用したＨＰＬＣ分析条件と同一の方法で含量変化を観察した。
遮光水溶液における安定性試験結果、本発明の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物（実施例１）、Ｓ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物（比較実施例１）、および結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物（比較実施例２）は、分解産物がなかったし、含量変化も観察することができなかった。
実験例４：光安定性試験
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で、ＩＣＨガイドラインに適した光安定性チャンバー(photostability chamber)で光源に露出させたままで４週間保管した。光安定性を測定するために、含量（ＨＰＬＣ）の変化を測定した。ＨＰＬＣ分析条件は熱安定性の観察条件と同様にした。
実施例１で製造した結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物、比較実施例１で製造したＳ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物、および比較実施例２で製造した結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物を２５℃で、ＩＣＨガイドラインに適した光安定性チャンバー(photostability chamber)で光源に露出させたままで４週間保管した。光安定性を測定するために、含量（ＨＰＬＣ）の変化を測定した。ＨＰＬＣ分析条件は熱安定性の観察条件と同様にした。
その結果は表４に示す。
表４に示すように、本発明の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物（実施例１）および結晶性ラセミアムロジピンアジピン酸塩無水物（比較実施例２）は、光源に露出した白色の初期試料と含量変化が殆ど無かった。これに対し、Ｓ−（−）−アムロジピンベシレート２．５水和物（比較実施例１）は、光源に露出した表面が初期の白色から黄色に変色し、含量も９９．２％から７９.６％に減少した。
したがって、本発明に係る結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は光安定性に非常に優れることが分かる。高血圧治療剤は、長期服用製品なので、光安定性が非常に重要である。
本発明に係る結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、非吸湿性、溶解度、熱安定性および光安定性などの優れた物理・化学的性質を有し、製剤加工性および長期間保管安定性にも優れる。
Claims (4)
- 下記化学式１で表される、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物：
- 不活性溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンとアジピン酸とを反応させて下記化学式１の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を得ることを特徴とする、結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物の製造方法：
前記不活性溶媒は、エタノール、イソプロパノールおよびエタノールとイソプロパノールとの混合溶媒よりなる群から選ばれた少なくとも１種であり、
前記結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物は、９．６°、１１．０°、１３．５４°、１４．５２°、１４．５８°、１５．３０°、１７．４８°、１７．９２°、１７．９８°、１８．０２°、１９．３４°、２１．１４°、２２．１４°、２３．２０°、２４．２６°、２５．３２°、２６．６０°、２７．１４°、２７．２６°、２８．２６°、２８．６２°、３０．６２°、３１．９６°、３２．０２°、３３．０６°、３５．３６°、３５．９８°、３６．０４°、３７．４２°、および４４．６８°の回折角度で回折Ｘ線ピークを有し、融点が１３４〜１３６℃である。 - 有効成分として請求項１の結晶性Ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物を含む、心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記組成物は錠剤、カプセル、顆粒、丸薬または注射剤に製剤化されることを特徴とする、請求項３に記載の心臓血管系疾患の予防または治療用薬学組成物。
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