KR100589299B1 - 멜록시캄을 포함하는 경구 투여용 생약 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 통증 치료를 위한 경구 투여용 고형 약물 제형을 제조하기 위한 멜록시캄의 무기 또는 유기 염기 염의 용도에 관한 것이다. 당해 활성제는 제형으로부터 신속히 방출되고 흡수된다. 또한, 본 발명은 직접 타정에 의해 제조된 당해 약물 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
멜록시캄, 경구 투여, 통증 치료, 직접 타정법, 방출 속도

Description

멜록시캄을 포함하는 경구 투여용 생약 제형{Galenic formulations of meloxicam for oral administration}
본 발명은 경구 투여용 NSAID[비스테로이드성 소염제(nonsteroidal-anti-inflammatory drugs)] 중의 하나인 활성 물질 멜록시캄의 신규 생약 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
류마티스성 질환 치료용 약물은 종종 소염 작용 뿐만 아니라 진통 작용을 한다. 이러한 이유 때문에, 이들은 만성 류마티스성 질환 뿐만 아니라 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 치료에 사용된다.
이들 약제학적 조성물의 대부분은 단지 제한된 용해성을 갖기 때문에, 신체에 단지 서서히 흡수된다. 급성 통증의 치료시, 활성이 신속히 나타나도록 하기 위해서는 활성 물질의 신속한 유입이 필수적이다. 따라서, 해당 활성 물질의 분해 속도 및 용해도를 증가시키는 것이 필요하다.
당해 분야에서 공지된 약물의 경우, 상이한 접근 방법이 사용되어 왔다. 예를 들면, 이부프로펜 및 디클로페낙이 염 형태로 사용되거나 피록시캄이 β-사이클로덱스트린 포접 화합물의 형태로 사용되었다. 그러나, 경구 투여시, 이들 활성 물질이 항상 단시간 내에 신속한 효과를 나타내기에 충분한 혈장 농도를 제공하는 것은 아니다. 이부프로펜산과 비교한 이부프로펜-리시네이트의 약물동력학적 차이가 문헌에 기재되어 있다[참조: Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. Toxicol., Vol. 27, No. 7, 324-328(1989)]. 이부프로펜-리시네이트(1000mg, 필름 코팅 정제)의 경우에 8명의 단식 시험 대상자에 대해 측정한 평균 피크-혈장 농도는 투여한 지 평균 0.55시간 후에 나타나고 69.1㎍/㎖인 반면, 이부프로펜산(600mg, 슈가 코팅 정제)의 상응하는 값은 0.89시간 및 50.8㎍/㎖이다. 비-단식 시험 대상자의 경우, 저자에 따르면 그 차이는 통계학적 유의성이 없으며 1.18시간 후 이부프로펜-리시네이트 50.3㎍/㎖ 및 1.55시간 후 이부프로펜산 44.6㎍/㎖로 나타난다.
독일 공개특허공보 제37 00 172호에는 다수의 NSAID가 물에 즉시 용해되지 않아서 비경구 제형 제조에 실제로 적합하지 않다고 기재되어 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 특히 이속시캄, 테녹시캄 및 피록시캄을 포함하는 다수의 NSAID의 N-(메틸)-글루카민 및 글루카민 염의 사용이 제안되었다. 비경구 투여되는 피록시캄-N-(메틸)-글루카민 제형은 실시예 4에 기재되어 있다. 또한, 이들 염은 경구, 직장 또는 국소용 제형으로 투여될 수도 있다고 기재되어 있지만, 당해 공개공보에는 경구 제형의 흡수와 관련된 정보는 포함되어 있지 않다. 당해 공개공보에 기재된 문제, 즉 비교적 불용성인 활성 물질의 비경구 수성 제형의 제조는 본 발명의 목적과 실질적으로 상이하다. 이후에 설명하는 바와 같이, 본 발명의 목적은 투여 즉시 유효한 혈장 수준을 제공하는 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다. 게다가, 유리 멜록시캄이 광범위한 pH 범위에 걸쳐서 유리 피록시캄보다 지수 약 10만큼 덜 수용성이기 때문에 본 발명의 출발점은 상당히 더 어렵다[참조: European Journal of Pharmaceutical Science 4 (1996), 175-187, 특히 제184면의 도 10].
멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드)은 치료에 필요한 투여량에서 위장이 잘 견딘다는 사실을 특징으로 하는 신규한 항류마티스제(antirheumatic)이다. 이 활성 물질 및 이의 나트륨 염 뿐만 아니라 이의 N-메틸-D-글루카민 염(메글루민 염)이 문헌에 기재되어 있다[참조: 유럽 공개특허공보 제0 002 482호]. 멜록시캄은 소염 작용 및 통증 경감 작용 때문에 통증 치료용으로 매우 중요한 활성 물질이다. 그러나, 당해 활성 물질은 위장관 상부 부분에서 우세하게 나타나는 산성 범위에서 용해도가 매우 낮다. 따라서, 투여후 느리게 흡수된다. 최대 혈장 수준은 제형에 따라 2 내지 8시간 이내에 도달한다. 그러나, 활성은 장기간 지속적이고 매우 효과적이다. 따라서, 일반적으로 1일 단일 투여로 충분하다. 통증 치료, 또한 급성 상태를 치료하는 데 적합한 당해 활성 물질을 개방시키기 위해서는 신속한 흡수와 동시에 신속한 활성 개시를 보장하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 활성 물질인 멜록시캄이 신속히 방출 및 흡수되어 급성 통증 치료에 적합한 혈장 수준을 충분히 신속하게 달성할 수 있는, 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 조성물을 제조하는 것이다. 아래의 요구조건의 프로파일은 이와 관련하여 정의할 수 있다:
최대 혈장 수준(Cmax)은 동일 투여량의 통상적인 멜록시캄 캡슐 제형의 투여 후보다 더 높아야 하고 훨씬 더 빨리 달성되어야 한다. 이어서, 매우 충분히 유효 한 혈장 수준이 특정 시간 동안 유지되어야 한다. 특히, Cmax는 단일 투여량을 투여한 지 늦어도 2시간 후에 도달되어야 하고 투여량 7.5mg에서 650 내지 1000ng/㎖의 범위에 존재하여야 한다. 이상적으로는 이 투여량에서의 Cmax는 통상의 7.5mg 캡슐 제형으로 달성되는 최대 혈장 수준의 약 2배에 해당되어야 한다. 따라서 800 내지 900ng/㎖의 범위에 존재하여야 한다. 최대 혈장 수준을 지난 후, 500 내지 700ng/㎖의 혈장 수준을 1 내지 3시간 동안 유지하여야 하지만, 이상적으로는 550 내지 650ng/㎖의 혈장 수준이어야 하고 이는 통상의 7.5mg 캡슐을 투여한 후의 정적 상태(steady state)의 평균 혈장 수준 약 600ng/㎖에 상응한다. 게다가, 본 발명에 따르는 제형의 총 흡수량은 동일 투여량의 통상의 캡슐 제형의 총 흡수량과 동일해야 한다.
멜록시캄은 무기 염기와의 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 암모늄 염 및 유기 염기와의 염, 예를 들면, 메글루민 염, 트리스 염(트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄) 또는 염기성 아미노산(예: L-리신 또는 L-아르기닌)과의 염을 형을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적과 관련하여, 당해 활성 물질 및 이의 염의 용해도가 중요하다.
각종 용해 매질 중의 멜록시캄 및 이의 염의 포화 용해도
매질 주위 온도에서의 용해도[mg/100㎖]
멜록시캄 나트륨 염 암모늄 염 메글루민 염
0.1N 염산(pH 1) 0.09 0.05 0.04 0.1
완충액, pH 4 0.05 0.02 0.02 0.04
물(pH 7) 0.2 785 230 860
완충액, pH 7.4 약 100 635 285 1290
완충액, pH 10 231 1215 440 2315
0.1N 수산화나트륨 용액(pH 13) 2570 1215 1960 2900
표 1의 데이터는 다음을 나타낸다:
멜록시캄 및 멜록시캄 염 둘 다 pH 4 이하의 수성 시스템에서 단지 소량만 가용성이며, 다른 화합물의 용해도와 명백하게 큰 차이는 나타내지 않는다. pH가 4 내지 10으로 증가함에 따라, 멜록시캄 염, 특히 나트륨 염 및 메글루민 염의 용해도가 유리 멜록시캄의 용해도보다 상당히 더 증가하고, 매우 높은 pH 값에서는, 용해도의 증가 효과가 동일해진다. 유리 멜록시캄은 pH 수준 7 이상에서만 실질적인 용해도 증가를 나타낸다. pH 13에서, 멜록시캄 및 이의 염은 더 이상 실질적인 용해도 차이를 나타내지 않는다. 따라서, 이론적으로 멜록시캄 염의 경우 4 이상의 pH 값에서, 유리 멜록시캄의 경우에는 7 이상의 pH 값에서만, 상승된 분해 속도를 기대할 수 있다.
위액의 pH 값은 단식 환자의 경우 1 내지 6의 범위일 수 있고 일반적으로 비-단식 환자의 경우 3 내지 5인 것으로 공지되어 있다.
위장에서 우세하게 나타나는 산성의 pH 범위 내에서 멜록시캄의 염기 염은 매우 낮은 용해도를 갖기 때문에, 고체 멜록시캄 염은 이러한 환경 내에서 단지 매우 느리게 용해되어 재흡수에 이용되거나 이미 용해된 상응하는 멜록시캄 염은 이러한 환경 내에서 침전됨을 예기할 수 있다. 용해도 데이타를 기준으로 한 이러한 조건하에 멜록시캄과 이의 염의 재흡수 특성의 본질적인 차이는 기대되지 않는다. 한편, 덜 산성인 매질로서의 소장에서 멜록시캄의 염기 염은 유리 멜록시캄보다 더 빨리 더 많은 정도로 용해되고 따라서 소장에서 유리 멜록시캄보다 더 신속히 흡수되는 것으로 기대된다. 그러나, 당해 활성 성분이 위장을 통해 통과하는 동안 위액-내성 코팅에 의해 보호될 수 있지만, 활성 물질이 단지 소장내에서만 방출 및 재흡수되는 것은 당해 발명의 문제에 대한 해결책으로서 적합하지 않다. 약제학적 조성물이 투여된 후 위장을 통한 통과는 시간이 오래 걸리며, 그 결과 급성 통증은 충분히 신속하게 치료되지 않는다. 게다가, 효과가 나타나는데 걸리는 시간은 무엇이 섭취되어 개별적인 요동(fluctuation)을 받는지에 따라 상당히 달라진다.
당해 발명의 문제를 해결할 수 있는 제형을 개발하는데 적합한 형태의 활성 물질을 선택하는 경우, 멜록시캄 및 이의 염의 pH-의존성 용해도 뿐만 아니라 다른 물리화학적 특성을 고려해야 한다. 다양한 결정, 다양한 용매화 또는 무정형의 개질형이 존재할 수 있는, 활성 성분의 다형 현상(polymorphism)은 약물의 화학적, 생물학적 및 약제학적 특성에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 멜록시캄 메글루민 염은 각종 다형 형태를 형성하는 경향이 강하고, 각종 결정 개질시 각종 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물(8:2, v/v) 및 이소프로판올로부터 결정화되며, 현미경 분석, IR-분광분석 및 열분석 뿐만 아니라 X선 분말 회절분석에 의해 나타낼 수 있는 바와 같이, 수화된 물 4 내지 5%를 함유한다. 도 1은 존재하는 다형에 대한 개략도를 나타낸다. 또한, 멜록시캄-메글루민 염은 자발적 결정화 경향을 단지 약간 나타낸다.
멜록시캄-메글루민 염의 결정성 1수화물 개질형은 흡습성인 반면, 멜록시캄-나트륨 염은 흡습성을 갖지 않는다. 주위 조건하에 멜록시캄-메글루민 염의 1수화물은 안정한 개질형이지만, 75% 이상의 상대 습도에서는 2수화물을 형성한다. 포획된 물만이 매우 건조한 조건하에 2수화물로부터 제거될 수 있다. 그러나, 탈수 후, 안정한 무수 개질형은 수득되지 않고, 이 무수 형태는 매우 신속히 물을 흡수하여 주위 조건하에 안정한 1수화물 형태를 형성한다. 멜록시캄-메글루민의 흡수/탈수 특성은 히스테리시스 효과(hysteresis effect)를 나타낸다. 무수 형태는 상당히 긴 시간에 걸쳐 강하게 건조시킴으로써 무정형으로 더욱 더 많이 변화되고, 100℃에서 24시간 후에 이 물질은 완전히 무정형이 된다.
약제학적 제형에 재생 제조될 수 있는 균일하고 안정한 개질형만을 사용할 수 있기 때문에, 특히 멜록시캄-메글루민 염의 다형 현상 및 흡습성으로 인해 이러한 형태의 활성 성분을 사용하는 경우 큰 문제가 생길 것으로 예상되었다.
유럽 공개특허공보 제0 002 482호의 실시예 3에 따라 주로 수득되는 멜록시캄-메글루민 염은 무수 및 무정형이다(오산화인 상에서 80℃에서 건조). 이러한 개질형은 상기에서 구체화된 기준을 만족시키지 않고, 보통의 주위 조건하에 저장하는 경우, 수화 형태로 변화하기 때문에, 비경구 제형의 제조에는 확실히 적합하지만 고형 약제학적 조성물의 제조에는 적합하지 않다.
놀랍게도 본원 발명에 이르러 염기로부터 형성된 염으로부터의 멜록시캄은 위장 환경에 상응하는 낮은 pH 수준에서 용해도가 낮음에도 불구하고, 중성 멜록시캄보다 투여 후에 실질적으로 더 신속히 더 많은 양으로 흡수되는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 멜록시캄 염의 경구 투여 후, 혈장 수준의 증가는 순수한 멜록시캄이 사용되는 경우보다 상당히 더 빠르게 나타난다. 멜록시캄 염, 특히 멜록시캄-메글루민 염으로 달성할 수 있는 높은 수준의 신속한 혈장 수준 증가는 선행 기술로부터 공지된 NSAID 염의 특성을 고려해 볼 때 당해 분야의 어떠한 숙련가도 예상치 못한 것이다. 놀랍게도, 멜록시캄 염을 사용하여 달성된 용해도 증가는 생체내 낮은 pH 값에서도 나타난다. 이로써 투여 직후에도 다량의 활성 물질이 용해되어 신체 흡수에 이용될 수 있다.
실시예 7은 도 4와 함께, 멜록시캄 염 제형의 경구 투여 후, 혈장 수준이 통상적인 중성 활성 물질의 캡슐 제형을 투여한 후보다 상당히 더 신속히 상승됨을 나타낸다. 본 발명에 따르는 멜록시캄-메글루민 염 제형의 경우 투여한 지 단지 15분 후, 혈장 수준이 실질적으로 정적-상태의 최소 혈장 농도에 상응하는 286ng/㎖에 도달되는 반면에, 비교 제형의 경우 투여한 지 30분 후, 평가할 수 있는 혈장 수준(42ng/㎖ )은 여전히 검출되지 않는다. 게다가, 본 발명에 따르는 제형의 경우, 거의 2시간 후 812ng/㎖의 최대 혈장 수준이 수득되는데, 이는 비교 제형으로 달성할 수 있는 최소 정적-상태 혈장 수준의 2배이다(최대 혈장 수준은 도 4의 평균 곡선이 아니라 아래쪽의 각각의 곡선으로부터 시간 변화를 기준으로 하여 측정한다). 따라서, 급성 통증 경감에 중요한 본 발명에 따르는 제형, 특히 멜록시캄-메글루민 염 제형을 투여한 후 처음 2 내지 3시간 내에 신속한 활성 개시 뿐만 아니라 특히 높은 활성을 기대할 수 있다. 한편, 비교 제형의 경우, 뚜렷한 혈장 수준 피크가 수득된다기 보다는 혈장 수준이 연속적으로 다소 증가하여 정적 상태의 평탄역(plateau)에 도달한다.
도 4에 따르는 통상적인 캡슐 제형의 AUC0-∞(AUC: 혈장 농도-시간 곡선하의 면적, 0-∞: 투여 시간 0으로부터 무한대까지; 재흡착 측정)는 14.1㎍ h/㎖이고, 멜록시캄-메글루민 염 제형의 경우 15.0㎍ h/㎖이다. 이들 둘은 당해 파라미터에 대해서 동등한 것으로 여겨진다.
당해 발명의 문제를 해결하기 위한 또 다른 방법, 예를 들면, β-사이클로덱스트린을 사용한 멜록시캄 함유 화합물의 형성은 단기간 내에 충분히 높은 혈장 농도를 제공하지 않는다. 이와 유사하게, 멜록시캄과 메글루민 두 가지 각각의 성분의 혼합물을 타정하는 것으로 당해 발명의 문제가 해결되지 않는다.
따라서, 본 발명은 활성 성분이 신속히 방출 및 흡수되는, 통증 치료, 특히 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 치료를 위한 경구 투여용 고형 약물 조성물을 제조하기 위한 멜록시캄의 무기 또는 유기 염기 염의 용도에 관한 것이다. 적합한 염은, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 메글루민 염, 트리스 염 또는 염기성 아미노산(예: L-리신 또는 L-아르기닌)의 염을 포함한다. 멜록시캄-메글루민 염 및 멜록시캄 나트륨 염이 특히 바람직하며, 멜록시캄 메글루민 염, 예를 들면, 멜록시캄-메글루민 염 2수화물이 바람직하고, 특히 멜록시캄-메글루민 염 1수화물이 바람직하다.
일반적으로 활성 물질의 방출이 단지 분해 후에 더 많은 정도로 진행될 수 있기 때문에, 경구 투여 후 활성 물질의 신속한 방출을 보장하기 위해서는, 약제학적 조성물의 분해 시간이 매우 짧은 경우가 유리하다. 본 발명에 이르러, 활성 물질이 적합한 부형제, 예를 들면, 락토스, 인산이칼슘, 셀룰로즈 및 적합한 분해 조제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 전분과 함께 직접 정제로 제조되는 경우, 즉 통상적으로 수행되는 바와 같이 상응하는 분말 혼합물을 타정하기 전에 분말을 중간에 과립화하지 않고 정제로 직접 타정하는 경우, 충분히 짧은 분해 시간이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 방법은 더 간단하고 더 저렴한 제조방법이라는 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 멜록시캄이 직접 타정에 의해 제조된 신속히 분해되는 정제 내에 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 무기 또는 유기 염기와의 염 형태로 존재함을 특징으로 하는, 당해 활성 성분이 신속히 방출 및 흡수되는, 통증 치료, 특히 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 경감을 위한 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 제형에 관한 것이다.
무기 염기와의 적합한 염은 예를 들면 멜록시캄의 나트륨 염, 칼륨 염 또는 암모늄 염을 포한한다. 유기 염기와의 염의 예는 메글루민 염, 트리스 염 또는 염기성 아미노산(예: L-리신 또는 L-아르기닌)과 멜록시캄과의 염을 포함한다. 본 발명의 목적에 특히 유리한 것으로 입증된 염은 멜록시캄의 메글루민 염 및 나트륨 염이고, 멜록시캄-메글루민 염, 예를 들면, 멜록시캄-메글루민 염 2수화물이 특히 바람직하고 멜록시캄-메글루민 염 1수화물이 더욱 특히 바람직하다.
부형제 또는 담체의 예는 미세결정성 셀룰로즈, 락토스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 및 각종 전분을 포함한다.
세번째로, 본 발명은 임의로 분쇄된 멜록시캄의 무기 또는 유기 염기 염을 분쇄된 적합한 부형제 및/또는 담체와 균질 혼합하고, 타정하기 전에 분말을 과립화하지 않고 직접 정제로 타정함을 특징으로 하는, 분해 시간이 짧고 당해 활성 성분이 신속히 방출 및 흡수되는, 통증 치료, 특히 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 경감을 위한 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 언급된 멜록시캄 염을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 멜록시캄의 메글루민 염 및 나트륨 염이 바람직하다. 멜록시캄-메글루민 염, 예를 들면, 멜록시캄-메글루민 염 2수화물이 특히 바람직하고, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물이 더욱 특히 바람직하다.
앞에서 이미 언급한 바와 같이, 재생 제조된 균일하고 안정한 개질형만을 약제학적 제형에 사용할 수 있기 때문에, 특히 멜록시캄-메글루민 염의 다형 현상 및 흡습성으로 인해 약제학적 제형에 이러한 형태의 활성 성분을 사용하여 본 발명의 목적을 달성할 때 큰 어려움을 일으킬 것으로 예상되었다. 놀랍게도, 이러한 조건은, 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 멜록시캄-메글루민 염을 결정화하는 동안 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물로 이루어진 씨드 결정, 바람직하게는 이전에 아세톤/물로부터 결정화된 멜록시캄-메글루민 염 1수화물의 씨드 결정이 당해 혼합물에 첨가되는 경우, 멜록시캄-메글루민 염을 사용하여 충족시킬 수 있다. 이어서, 재생시켜 균일하게 생성물을 수득하며, 이는 사용된 씨드 결정의 결정 형태에 상응한다.
이렇게 하여 수득된 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 높은 습도에서 처리하여 결정성 멜록시캄-메글루민 염 2수화물을 수득할 수 있다.
자발적으로 결정화되는 경향이 약간 있고 상이한 다형 형태를 형성하는 경향이 강하기 때문에, 약제학적 용도를 위해 고체 멜록시캄-메글루민 염의 최종 제조단계에서 목적하는 1수화물 형태의 결정을 사용하여 용액을 씨드화하는 것이 권장된다. 경우에 따라, 이어서 위에서 언급한 1수화물 형태로부터 2수화물 형태를 수득할 수 있다. 합성도는 도 2에 나타내었다.
네번째, 따라서 본 발명은 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물; 멜록시캄과 메글루민을 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 가열하고, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정을 이 혼합물에 가하여 결정화시키는 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물의 제조방법 및 멜록시캄을 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 형태로 함유하는 경구 투여용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유기 용매의 예는 아세톤, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디옥산을 포함한다. 아세톤과 에탄올이 특히 바람직하고, 아세톤이 더욱 특히 바람직하다.
혼합물 속에서, 유기 용매와 물은 용적비 10:1 내지 100:1, 바람직하게는 20:1 내지 50:1, 가장 바람직하게는 35:1 내지 45:1로 사용할 수 있으며, 아세톤을 사용하는 경우, 약 40:1의 용적비가 특히 적합하다.
멜록시캄과 메글루민은 예를 들면 1:1.5 내지 1.5:1, 바람직하게는 1:1.2 내지 1.2:1의 몰비로 사용할 수 있으며, 특히 동 몰비로 사용할 수 있다.
적합하게는, 당해 혼합물은 활성탄을 첨가하여 가열할 수 있으며, 이 활성탄은 씨드 결정을 첨가하기 전에 다시 제거한다.
씨드 결정의 첨가량은 사용된 용매 시스템과 혼합물의 양에 따라 달라진다. 예를 들면, 배취에 멜록시캄 A 12.5kg, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정 B 5 내지 50g을 첨가(A:B의 중량비=125:0.05 내지 0.5)하고, 용매 아세톤/물을 사용하는 경우, 씨드 결정의 첨가량은 5 내지 30g이지만 특히 아세톤:물 비가 40:1인 경우, 씨드 결정 10 내지 15g을 가하는 것이 특히 적합하다. 숙련가들은 용이하게 해당 배취 크기 및 해당 용매 시스템에 적합한 씨드 결정의 양을 결정할 수 있다.
씨드 결정의 첨가 후, 혼합물을 10 내지 30℃로 냉각시키지만, 바람직하게는 약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 이어서 혼합물을 재환류시킨 다음 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃, 가장 바람직하게는 약 20℃의 온도로 서서히 냉각시킨다. 목적하는 멜록시캄-메글루민 염 1수화물의 미세결정성 결정 현탁액을 수득하고 이것을 통상적인 방법으로 후처리한다. 특히 바람직한 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 개질형의 분말 X선 반사(powder X-ray reflex)는 아래의 표 2에 포함되어 있다.
본 발명의 제5 목적은 결정성 멜록시캄-메글루민 염 2수화물, 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 높은 습도에서 처리하는 결정성 멜록시캄-메글루민 염 2수화물의 제조방법 및 멜록시캄을 결정성 멜록시캄-메글루민 염 2수화물 형태로 함유하는 경구 투여용 고형 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
처리는 높은 상대습도에서 1일 이상, 바람직하게는 5일 이상 동안 저장함으로써 수행한다. 상대습도는 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상이어야 한다. 특히 바람직한 멜록시캄-메글루민 염 2수화물 개질형의 분말 X선 반사는 아래의 표 3에 나타내었다.
본 발명의 제6 목적은 분해 시간이 짧고 당해 활성 성분이 신속히 방출 및 흡수되며 멜록시캄을 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 형태로 함유하는 통증 치료, 특히 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 경감을 위한 경구 투여용 고형 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 멜록시캄과 메글루민을 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 가열하고, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정을 이 혼합물에 가하여 결정화시킨 후, 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 통상적인 방법으로 분리하고, 경우에 따라 분말화한 후, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 적합한 분말 부형제 및/또는 담체와 균질 혼합한 다음, 분말을 과립화하지 않고 정제로 직접 타정하는 방법이다.
본 발명의 제7 목적은 분해 시간이 짧고 당해 활성 성분이 신속히 방출 및 흡수되며 멜록시캄을 멜록시캄-메글루민 염 2수화물 형태로 함유하는 통증 치료, 특히 급성 류마티스성 발작 치료 및 급성 통증 경감을 위한 경구 투여용 고형 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 높은 습도에서 처리하고, 이렇게 하여 수득된 멜록시캄-메글루민 염 2수화물을, 경우에 따라 분말화한 후, 적합한 분말 부형제 및/또는 담체와 균질 혼합한 다음, 분말을 과립화하지 않고 정제로 직접 타정하는 방법이다.
아래의 실시예는 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1:
멜록시캄-메글루민 염 1수화물
적합한 반응기 I 속의 아세톤 275ℓ와 물 7ℓ와의 혼합물에 멜록시캄 12.5kg(35.57mol) 및 메글루민 6.9kg(35.57mol)을 연속적으로 가하면서 교반한 후, 1kg의 산업 등급 활성탄을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 및 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 강제로 가압 여과기를 통해 제2 반응기 II로 옮긴다. 반응기 I과 가압 여과기를 아세톤 10ℓ로 세척한다. 혼합물을 10 내지 15g의 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정과 합하고 20℃로 냉각시킨 후 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 가열 및 환류시킨 후, 20℃까지 서서히 냉각시키며, 그 동안 미세결정성 결정 현탁액이 형성된다. 이것을 20℃에서 15시간 동안 교반한다. 이어서, 결정 현탁액을 원심분리한 후 회전 건조(spun dry)시킨다. 원심분리 펠렛을 아세톤 35ℓ로 세척하고 다시 회전 건조시킨다. 생성물을 건조용 벽장(drying cupboard)에서 약 24시간 동안 새로운 공기를 사용하여 20 내지 35℃에서 건조시킨다. 수율: 이론치의 90.1%; 연황색 결정성 분말, 침상 결정; 융점: 120℃.
이렇게 하여 수득한 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 IR-분광분석, X선 분말 회절 및 열분석에 의해 조사한다(열중력측정계=TG, 시차주사열량계=DSC).
1.1 IR 분광분석
장치: 니콜레트 FTIR 스펙트로미터 마그나(Nicolet FTIR Spectrometer Magna) - IR 550
소프트웨어: 니콜레트 소프트웨어 팩킷 옴닉(OMNIC), 버젼 1.20
기술: 투과율, KBr 펠렛(물질 2.5μmol/KBr 300mg), N2 세정(유량 N2 15ℓ/분)
FTIR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.
2수화물 형태의 FTIR 스펙트럼에 비해 1수화물 형태의 FTIR 스펙트럼은 약 1300cm-1에서 갈라진 밴드에 상당한 차이가 있으며, 이를 제외하고는 스펙트럼은 매우 유사하다.
1.2 X선 분말 회절
장치: 필립스(Philips) X선 분말 회절계, CuKα 방사선, α=1.5418Å, 35mA, 35kV
소프트웨어: 데이터 해석용 소프트웨어 팩키지 구피(GUFI) 4.06,
데이터 제공용 소프트웨어 팩키지 오리진(ORIGIN)
파라미터: 범위: 3 내지 50° 2Θ
단계 스캔: 단계 폭 0.01° 2Θ , 각 단계 동안 카운팅 시간 2초
Figure 112000020175694-pct00001
X선 분말 회절 패턴은 도 6에 나타내었다.
1.3 열분석
TG: 장치: 메틀러 마이크로밸런스(Mettler Microbalance) M3, 온도 조절기 TC 15
소프트웨어: 메틀러 소프트웨어 팩키지 스타(STAR)
기술: γ-Al2O3 용융 포트, 가열 속도: 10K/분, N2 대기
DSC: 장치: 메틀러 DSC-20, 온도 조절기 TC 15
소프트웨어: 메틀러 소프트웨어 팩키지 스타
기술: 개방된 Al 용융 포트, 가열 속도: 3K/분 및 10K/분, N2 대기
탈수 또는 용융 공정의 DSC 다이아그램에서 관찰된 흡열피크 간의 명백한 상호관계를 발견할 수 있다. 탈수 및 용융은 명백히 구별되는 공정이다. DSC 다이아그램은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 2:
멜록시캄 메글루민 염 2수화물
실시예 1에서 수득한 결정성 멜록시캄 메글루민 염 1수화물을 상대습도 86% 및 온도 20℃에서 포화 염화칼륨 용액 상에서 5일 동안 저장하여 결정성 멜록시캄 메글루민 염 2수화물을 수득한다.
이렇게 하여 수득한 결정성 멜록시캄 메글루민 염 2수화물을 IR-분광분석, X선 분말 회절 및 열분석에 의해 조사한다(열중력측정계=TG, 시차주사열량계=DSC). 실시예 1에서 언급한 장치, 소프트웨어 및 파라미터를 사용한다.
2.1 IR 분광분석
FTIR 스펙트럼이 도 5에 나타나 있다.
2.2 X선 분말 회절
Figure 112000020175694-pct00002
Figure 112000020175694-pct00003
X선 분말 회절 패턴은 도 6에 나타내었다.
2.3 열분석
탈수 및 용융 공정이 중첩되어 DSC 다이아그램에서 관찰된 흡열피크의 명백한 상호관계를 발견할 수 없다.
수득된 TG/DSC 다이아그램을 도 8 및 도 9에 나타내었다. 2수화물 형태의 DSC 다이아그램은 주위 온도 및 130℃ 사이에서 넓은 구조화된 흡열피크를 특징으로 한다. 약 45℃, 65℃, 85℃, 115℃ 및 125℃에서 5개의 최소값이 명백하게 나타난다. 도 8의 1수화물 형태의 DSC 다이아그램과 비교하면 이들 두 가지 수화물 형태가 명백한 차이를 나타낸다. 이들 모두 약 85 내지 90℃(탈수 단계) 및 약 125℃(용융 공정)에서 공통적으로 흡열피크를 갖는다.
실시예 3:
무수 멜록시캄 메글루민 염
멜록시캄 메글루민 염 1수화물을 탈수에 의해 무수 형태로 전환시킬 수 있다. 탈수 공정의 관련 파라미터는 탈수 온도 및 탈수 시간이며, 이들 파라미터의 영향은 X선 분말 회절에 의해 관찰된다. 탈수 공정이 오래 지속될수록, 더 적은 양의 결정이 생성된다. 100℃에서 24시간 후, 멜록시캄 메글루민 염은 무수상태 및 완전 무정형인 반면, 80℃에서 1시간 후에는, 사용된 1수화물에 어떠한 변화도 검출되지 않는다. 80℃에서 1시간, 70℃에서 15시간, 80℃에서 20시간 및 100℃에서 24시간 후에 수득된 X선 분말 회절 다이아그램을 도 7에 나타내었다.
실시예 4:
멜록시캄 메글루민 염(1수화물) 정제, 직접 타정
멜록시캄 메글루민 염 정제의 배합표:
멜록시캄으로서 계산된 멜록시캄 메글루민 염 7.5mg
미세결정성 셀룰로즈 205.5mg
락토스 205.5mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 22.5mg
마그네슘 스테아레이트 4.5mg
제조방법:
활성 물질(분쇄되거나 분쇄되지 않음)을 배합표에 구체적으로 기재된 부형제와 균질 혼합하고 직접 타정하여 정제를 형성시킨다.
실시예 5:
멜록시캄 나트륨 염 정제, 직접 타정
멜록시캄 나트륨 염 정제의 배합표:
멜록시캄으로서 계산된 멜록시캄 나트륨 염 7.5mg
미세결정성 셀룰로즈 209.5mg
락토스 205.5mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 22.5mg
마그네슘 스테아레이트 4.5mg
제조방법:
예를 들면 유럽 공개특허공보 제0 002 482호의 데이타에 따라 제조된 활성 물질(분쇄 또는 분쇄하지 않음)을 배합표에 구체적으로 기재된 부형제와 균질 혼합하고 직접 타정하여 정제를 형성시킨다.
실시예 6:
시험관내 방출: 멜록시캄(중성)/직접 타정 대 멜록시캄(중성)/과립화/타정
분말 혼합물을 타정하여 제조한 제형과 미리 과립화한 분말을 타정하여 제조한 또 다른 제형의 두가지 정제의 방출 프로파일을 서로 비교하는 경우, 명백하게도, 멜록시캄이 분말 혼합물을 타정하여 제조한 정제로부터 더 신속히 방출된다(도 3). 방출은 이의 흡광 피크에서 활성 물질의 분광광도 측정에 의해 시험 기간에 걸쳐 측정한다.

멜록시캄 정제의 배합표: (분말로부터 직접 타정함)
멜록시캄 7.5mg
미세결정성 셀룰로즈 210.0mg
락토스 205.0mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 22.5mg
마그네슘 스테아레이트 4.5mg
멜록시캄 정제의 배합표: (과립으로부터 타정함)
멜록시캄 7.5mg
미세결정성 셀룰로즈 210.0mg
락토스 205.0mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 22.5mg
마그네슘 스테아레이트 4.5mg
실시예 7:
본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 통상적인 조성물보다 유리함을 입증하기 위한 사람에 대한 시험(human trial)
아래의 제형을 단일 투여량으로 18명의 시험 대상자에 대해 교차 시험(cross-over trial)으로 시험한다.
멜록시캄 메글루민 염 정제의 배합표: (직접 타정)
멜록시캄으로서 계산된 멜록시캄 메글루민 염 7.5mg
미세결정성 셀룰로즈 205.5mg
락토스 205.5mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 22.5mg
마그네슘 스테아레이트 4.5mg
멜록시캄(과립화) 캡슐의 배합표
멜록시캄 7.5mg
나트륨 시트레이트 15.0mg
미세결정성 셀룰로즈 102.0mg
락토스 23.5mg
(가용성) 폴리비닐피롤리돈 10.5mg
(고도로 분산된) 이산화규소 3.5mg
(가교결합된) 폴리비닐피롤리돈 16.3mg
마그네슘 스테아레이트 1.7mg
도 4는 수득된 혈장 수준의 평균값을 나타낸다. 명백하게도, 시험관내 분해 공정에서 나타난 차이는 경구 투여후 사람 혈액 수준에도 나타난다. 멜록시캄 염을 포함하는 신속히 방출되는 형태를 사용하는 경우, 혈장 수준이 빠르게 상승하여 최대 혈장 수준이 증가되고 최대 혈장 수준에 도달하는 시간이 단축된다.
당해 종류의 제형은 혈장 수준과 상호관련된 활성 개시와 함께 보다 빨리 작용하는 진통 효과를 제공한다.

Claims (42)

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  20. 멜록시캄이 직접 타정에 의해 제조된 정제 내에 부형제, 담체 또는 이들 둘 다와 함께 나트륨 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 메글루민 염, 트리스 염 또는 염기성 아미노산의 염 형태로 존재함을 특징으로 하는, 통증 치료를 위한 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 제형.
  21. 삭제
  22. 제20항에 있어서, 멜록시캄 염이 나트륨 염 또는 메글루민 염임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  23. 분쇄되거나 분쇄되지 않은 멜록시캄의 염을 분말 부형제, 담체 또는 이들 둘 다와 균질 혼합하고, 분말을 과립화하지 않고 직접 정제로 타정함을 특징으로 하는, 제20항에 따르는 통증 치료를 위한 멜록시캄의 경구 투여용 고형 약제학적 제형의 제조방법.
  24. 삭제
  25. 제23항에 있어서, 멜록시캄 염이 나트륨 염 또는 메글루민 염임을 특징으로 하는 방법.
  26. 결정성 멜록시캄 메글루민 염 1수화물.
  27. 멜록시캄과 메글루민을 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 가열하고, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정을 이 혼합물에 가하여 결정화시킴을 특징으로 하는, 제26항에 따르는 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물의 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 아세톤, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 유기 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 아세톤 또는 에탄올이 유기 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 혼합물에서 유기 용매와 물이 10:1 내지 100:1의 용적비로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제27항에 있어서, 멜록시캄과 메글루민이 1:1.5 내지 1.5:1의 몰비로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 삭제
  35. 제27항에 있어서, 혼합물에 멜록시캄 A 12.5kg, 멜록시캄-메글루민 염 1수화물 씨드 결정 B 5 내지 50g을 첨가하거나, 상이한 양의 혼합물에 씨드 결정을 A:B의 중량비가 125:0.05 내지 0.5에 상응하는 중량비로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제20항에 있어서, 멜록시캄을 결정성 멜록시캄 메글루민 염 1수화물 형태로 함유하는 경구 투여용 고형 약제학적 제형.
  40. 제20항에 있어서, 멜록시캄을 결정성 멜록시캄 메글루민 염 2수화물 형태로 함유하는 경구 투여용 고형 약제학적 제형.
  41. 결정성 멜록시캄 메글루민 염 2수화물.
  42. 결정성 멜록시캄-메글루민 염 1수화물을 75% 이상의 상대습도에서 1일 이상 동안 저장함을 특징으로 하는, 제41항에 따르는 결정성 멜록시캄-메글루민 염 2수화물의 제조방법.
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