PL192967B1 - Preparat farmaceutyczny meloxicamu, sposób jego wytwarzania, krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, sposoby ich wytwarzania oraz preparaty je zawierające - Google Patents
Preparat farmaceutyczny meloxicamu, sposób jego wytwarzania, krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, sposoby ich wytwarzania oraz preparaty je zawierająceInfo
- Publication number
- PL192967B1 PL192967B1 PL342988A PL34298899A PL192967B1 PL 192967 B1 PL192967 B1 PL 192967B1 PL 342988 A PL342988 A PL 342988A PL 34298899 A PL34298899 A PL 34298899A PL 192967 B1 PL192967 B1 PL 192967B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- meloxicam
- meglumine
- salt
- crystalline
- monohydrate
- Prior art date
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- SDOHSQSLGJYQKT-BMWGJIJESA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrate Chemical compound O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 SDOHSQSLGJYQKT-BMWGJIJESA-N 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- LICPKMHUPOIPDE-WZTVWXICSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 LICPKMHUPOIPDE-WZTVWXICSA-N 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 229940108950 meloxicam 7.5 mg Drugs 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-3-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Doustny, staly preparat farmaceutyczny meloxicamu do terapii bólowej, z którego substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana, znamienny tym, ze meloxicam obecny jest w szybko rozkladajacej sie tabletce wytworzonej przez bezposrednie tabletkowanie, w postaci soli z zasada nieorganiczna lub organiczna, korzystnie jako sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól me- gluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, ewentualnie wraz z konwencjonalnymi zarób- kami i/lub nosnikami. 3. Sposób wytwarzania doustnego, stalego preparatu farmaceutycznego meloxicamu okreslo- nego w zastrz. 1, znamienny tym, ze ewentualnie sproszkowana sól meloxicamu z zasada nieorga- niczna lub organiczna, korzystnie taka, jak sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól megluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, dokladnie miesza sie z konwencjonalnymi, sproszkowanymi zaróbkami i/lub nosnikami i bezposrednio prasuje sie w tabletki bez uprzedniej granulacji proszku. 5. Krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu. 6. Sposób wytwarzania krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu okreslo- nego w zastrz. 5, znamienny tym, ze ogrzewa sie meloxicam i meglumine w mieszaninie obejmujacej organiczny rozpuszczalnik mieszalny z woda, korzystnie aceton, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, tetrahydrofuran lub dioksan oraz wode, nastepnie do mieszaniny krystalizacyjnej dodaje sie krysztaly zaszczepiajace jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu. 11. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu okreslone- go w zastrz. 5, znamienny tym, ze krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu poddaje sie dzialaniu wysokiej wilgotnosci, korzystnie przechowujac go przez co najmniej jeden dzien w wilgot- nosci wzglednej co najmniej 75%. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny meloxicamu i sposób jego wytwarzania, krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, sposoby ich wytwarzania oraz preparaty je zawierające.
Środki stosowane w leczeniu schorzeń reumatycznych wykazują często właściwości zarówno przeciwzapalne, jak i przeciwbólowe. Z tego względu stosuje się je nie tylko w leczeniu chronicznych schorzeń reumatycznych, ale również w przypadkach ostrych ataków reumatycznych i ostrych boli.
Wiele z tych kompozycji farmaceutycznych ma bardzo ograniczoną rozpuszczalność i z tego względu ulegają one jedynie powolnej absorpcji w ciele. W terapii boli ostrych decydujące znaczenie dla szybkiego zadziałania ma szybki dopływ substancji aktywnej. Dlatego też często niezbędne jest zwiększenie szybkości rozpuszczania i rozpuszczalności przedmiotowej substancji aktywnej.
Dla leków znanych w tej dziedzinie przyjmowano różne rozwiązania, np. ibuprofen i diclofenac stosuje się w postaci ich soli, a piroxicam używa się w postaci związku włączeniowego z b-cyklodekstryną. Jednakże przy podawaniu doustnym, stężenie tych substancji aktywnych w osoczu krwi nie zawsze jest wystarczające dla szybkiego zadziałania w krótkim okresie czasu. Porównanie właściwości farmakokinetycznych soli lizynowej ibuprofenu i kwasu ibuprofenowego opisano na przykład w Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. Toxicol., Vol. 27, No. 7, 324 -328 (1989).
Podano, że najwyższy poziom w osoczu krwi, mierzony u 8 osobników badanych będących na czczo, osiągał średnio w przypadku soli lizynowej ibuprofenu (1000 mg, tabletki powlekane błonką) 69,1 mg/ml po upływie średnio 0,55 godz. od chwili podania, podczas gdy odpowiadające wartości dla kwasu ibuprofenowego (600 mg, drażetki) wynoszą 50,3 mg/ml po upływie 1,18 godz. U osobników badanych nie będących na czczo różnice te według autorów tracą znaczenie statystyczne i wynoszą 50,3 mg/ml soli lizynowej ibuprofenu po upływie 1,18 godz. i 44,6 mg/ml kwasu ibuprofenowego po upływie 1,55 godz.
W opisie patentowym DE 37 00 172 przedstawiono, że liczne nie-steroidowe środki przeciwzapalne nie rozpuszczają się łatwo w wodzie i przez to nie są przydatne do przygotowania kompozycji pozajelitowych. Aby pokonać tę przeszkodę zaproponowano zastosowanie N-(metylo)-glukozoaminy i soli glukozoaminowych licznych nie-steroidowych środków przeciwzapalnych, włączając, między innymi, isoxicam, tenoxicam oraz piroxicam. Pozajelitową kompozycję, zawierającą piroxicam-N-(metylo)-glukozoaminę, opisano w przykładzie 4. Stwierdzono również, że sole te można podawać w preparatach doustnych, doodbytniczych lub miejscowych, jednakże opublikowane zastosowania nie zawierają informacji o absorpcji preparatów doustnych.
Opisany problem, a mianowicie przygotowanie pozajelitowych preparatów wodnych ze stosunkowo nierozpuszczalną substancją aktywną, różni się zdecydowanie od przedmiotu obecnego wynalazku. Jak wyjaśniono w dalszej części opisu, przedmiotem obecnego wynalazku jest dostarczenie stałej formy preparatu farmaceutycznego meloxicamu do podawania doustnego, która osiąga skuteczny poziom w osoczu krwi wkrótce po podaniu. Dodatkowo, punkt wyjściowy obecnego wynalazku jest znacznie trudniejszy, jako że rozpuszczalność wolnego meloxicamu w wodzie jest niższa około 10-krotnie od rozpuszczalności wolnego piroxicamu w szerokim zakresie pH (European Journal of Pharmaceutical Science 4 (1996), 175 -187, szczególnie fig. 10 na stronie 184).
Meloxicam (4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-1,2-benzylotiazyno-3-karboksyamido-1,1-dwutlenek), zaliczany do typu NSAID (nie-steroidowych środków przeciwzapalnych), jest nowym środkiem przeciwreumatycznym, który wyróżnia się dobrą tolerancją żołądka na dawki niezbędne w leczeniu. Substancję aktywną i jej sól sodową - jak również jej sól N-metylo-D-glukozoamidową (sól megluminową) opisano w EP-A-0 002 482. Właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe meloxicamu czynią tę substancję aktywną interesującą do zastosowania również w terapii bólowej.
Jakkolwiek, substancja aktywna ma bardzo niską rozpuszczalność w zakresie kwasowym, który przeważa w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego. Dlatego też jest ona absorbowana z opóźnieniem po podaniu. Najwyższy poziom w osoczu krwi osiągany jest w ciągu 2-8 godzin, zależnie od preparatu. Jednakże aktywność jest długotrwała i wysoce skuteczna. Stąd też pojedyncza dawka raz dziennie jest z reguły wystarczająca. Aby udostępnić tę substancję aktywną, która jest odpowiednia do terapii bólowej, do leczenia stanów ostrych, niezbędne jest zapewnienie jej szybkiej absorpcji i związanego z tym szybkiego zadziałania.
PL 192 967B1
Celem obecnego wynalazku jest więc przygotowanie stałego preparatu farmaceutycznego meloxicamu do podawania doustnego, z którego substancja aktywna ulega szybkiemu uwolnieniu i szybkiej absorpcji tak, że można wystarczająco szybko uzyskać w osoczu krwi poziom odpowiedni do leczenia boli ostrych. Można zdefiniować następujący profil wymagań:
Najwyższy poziom w osoczu krwi Cmax powinien być wyższy, niż po podaniu równej dawki konwencjonalnego preparatu kapsułkowego meloxicamu i powinien być osiągnięty znacznie wcześniej. Następnie, wystarczająco wysoki poziom skuteczny w osoczu krwi powinien utrzymać się przez pewien okres czasu. W szczególności, Cmax powinien być osiągnięty nie później niż 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki i przy dawce 7,5 mg powinien mieścić się w zakresie od 650 do 1000 ng/ml. W przypadku idealnym, Cmax dla tej dawki powinien odpowiadać około dwukrotnej wartości najwyższego poziomu w osoczu krwi, uzyskanego przy użyciu konwencjonalnego 7,5 mg preparatu kapsułkowego, a zatem powinien mieścić się w zakresie od 800do 900 ng/ml. Po przekroczeniu najwyższego poziomu w osoczu krwi, poziom w osoczu krwi powinien utrzymać się przez 1do 3 godzin przy 500 do 700 ng/ml, w przypadku idealnym od 550 do650 ng/ml, co odpowiada średniemu poziomowi 600 ng/ml w osoczu krwi w stanie równowagi dynamicznej po podaniu konwencjonalnej kapsułki 7,5 mg. Ponadto, całkowita absorpcja preparatu według wynalazku i konwencjonalnego preparatu kapsułkowego o tej samej dawce powinna być równorzędna.
Istotą obecnego wynalazku jest więc doustny, stały preparat farmaceutyczny meloxicamu do terapii bólowej, z którego substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana, który charakteryzuje się tym, że meloxicam obecny jest w szybko rozkładającej się tabletce wytworzonej przez bezpośrednie tabletkowanie, w postaci soli z zasadą nieorganiczną lub organiczną, korzystnie jako sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól megluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, ewentualnie wraz z konwencjonalnymi zarobkami i/lub nośnikami.
Korzystnie, sól meloxicamu stanowi sól sodowa lub megluminowa.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania doustnego, stałego preparatu farmaceutycznego meloxicamu określonego powyżej, który charakteryzuje się tym, że ewentualnie sproszkowaną sól meloxicamu z zasadą nieorganiczną lub organiczną, korzystnie taką, jak sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól megluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, dokładnie miesza się z konwencjonalnymi, sproszkowanymi zarobkami i/lub nośnikami i bezpośrednio prasuje się w tabletki bez uprzedniej granulacji proszku.
Korzystnie, sól meloxicamu stanowi sól sodowa lub megluminowa.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, jak i sposób ich wytwarzania.
Sposób wytwarzania krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu charakteryzuje się tym, że ogrzewa się meloxicam i megluminę w mieszaninie obejmującej organiczny rozpuszczalnik mieszalny z wodą, korzystnie aceton, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, tetrahydrofuran lub dioksan oraz wodę, następnie do mieszaniny krystalizacyjnej dodaje się kryształy zaszczepiające jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton lub etanol.
Korzystnie, w mieszaninie stosuje się rozpuszczalnik organiczny i wodę w stosunku objętościowym wynoszącym od 10:1 do 100:1, zaś meloxicam i megluminę w stosunku molowym od 1:1,5 do 1,5:1.
Korzystnie, do mieszaniny zawierającej ilość A = 12,5 kg meloxicamu dodaje się B = 5 do 50g kryształów zaszczepiających jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, lub dla innej ilości w mieszaninie dodaje się kryształy zaszczepiające w odpowiednim stosunku wagowym A:B = 125 : 0,05 -0,5.
Natomiast sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu soli megluminowej meloxicam określonego powyżej, charakteryzuje się tym, że krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu poddaje się działaniu wysokiej wilgotności, korzystnie przechowując go przez co najmniej jeden dzień w wilgotności względnej co najmniej 75%.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest doustny stały preparat farmaceutyczny jak to określono powyżej, zawierający meloxicam w postaci krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest doustny stały preparat farmaceutyczny jak to określono powyżej, zawierający meloxicam w postaci krystalicznego dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu.
PL 192 967 B1
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym fig. 1 przestawia polimorfizm soli megluminowej meloxicamu, fig. 2 - schemat syntezy soli megluminowej meloxicamu, fig. 3 - profil uwalniania przy pH 7,5 z bezpośrednio sprasowanych tabletek meloxicamu i kompozycji tabletkowej meloxicamu, przygotowanej z granulatu, fig. 4 - poziom kompozycji tabletkowej i kapsułkowej w osoczu krwi u 18 osobników badanych w badaniach krzyżowych, fig. 5 - stałe widma FTIR jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu i dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu, fig. 6 - diagramy dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego na proszkach dla jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu i dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu, fig. 7 - diagramy dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego na proszkach podczas przekształcenia jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu w formę bezwodną, fig. 8 - diagramy DSC jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu i dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu, zaś fig. 9 - diagramy TG/DSC dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu.
Meloxicam zdolny jest do tworzenia soli z zasadami nieorganicznymi, np. sole sodowe, potasowe czy amonowe, jak również z zasadami organicznymi, np. sole megluminowe, sole Trisu (tris(hydroksymetylo)aminometan) lub sole z zasadowymi aminokwasami takimi, jak L-lizyną czy L-argininą.
W kontekście przedmiotu wynalazku istotne są rozpuszczalności substancji aktywnej, jak i jej soli. Tabela1
Rozpuszczalność meloxicamu i jego soli w różnych rozpuszczalnikach w punkcie nasycenia
| Rozpuszczalnik | Rozpuszczalność w temperaturze otoczenia (mg/100 ml) | |||
| meloxicam | sól sodowa | sól amonowa | sól megluminowa | |
| 0,1 N kwas solny (pH 1) | 0,09 | 0,05 | 0,04 | 0,1 |
| bufor pH 4 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,04 |
| woda (pH 7) | 0,2 | 785 | 230 | 860 |
| bufor pH 7, 4 | około 100 | 635 | 285 | 1290 |
| bufor pH 10 | 231 | 1215 | 440 | 2315 |
| 0,1 N roztwór wodorotlenku sodu (pH 13) | 2570 | 1215 | 1960 | 2900 |
Dane w tabeli 1 wykazują, co następuje:
Zarówno meloxicam jak i jego sole są bardzo słabo rozpuszczalne w systemach wodnych przy wartościach pH £ 4 bez widocznych, znaczących różnic rozpuszczalności różnych składników. Wmiarę podnoszenia pH w zakresie między 4 a 10, rozpuszczalność soli meloxicamu, szczególnie soli sodowej i megluminowej, wzrasta znacznie silniej niż rozpuszczalność wolnego meloxicamu, zaś przy bardzo wysokich wartościach pH zjawisko zwiększonej rozpuszczalność wyrównuje się. Wolny meloxicam wykazuje znaczące podniesienie rozpuszczalności tylko przy poziomie pH powyżej 7.
Przy pH 13 meloxicam i jego sole nie wykazują żadnych znaczących różnic rozpuszczalności. Zgodnie z tym, teoretycznie można oczekiwać podniesionych szybkości rozpuszczania soli meloxicamu przy wartościach pH powyżej 4, a dla wolnego meloxicamu tylko przy wartościach pH powyżej 7.
Wiadomo, że wartość pH soków żołądkowych może wahać się między 1i 6 u pacjentów będących na czczo i wynosi zwykle między 3 a 5 u pacjentów nie będących na czczo.
Jako że sole meloxicamu z zasadami mają bardzo niską rozpuszczalność w kwasowym zakresie pH, jaki przeważa w żołądku, można oczekiwać, że stała sól meloxicamu będzie rozpuszczać się bardzo powoli w tym środowisku i dzięki temu będzie dostępna do resorpcji, lub też, że odpowiadająca sól meloxicamu już rozpuszczona ulegnie wytrąceniu w tym środowisku. Na podstawie danych z rozpuszczalności nie można oczekiwać istotnych różnic w charakterystyce resorpcji między meloxicamem a jego solami w tych warunkach. Z drugiej strony, można oczekiwać, że sole meloxicamu z zasadami rozpuszczą się w mniej kwasowym środowisku jelita cienkiego szybciej i w większym stopniu niż wolny meloxicam i że będą odpowiednio szybciej absorbowane niż wolny meloxicam. Jednakże, uwalnianie i resorpcja substancji aktywnej tylko w jelicie cienkim, z jednoczesną ochroną substancji
PL 192 967B1 aktywnej podczas jej przechodzenia przez żołądek za pomocą powleczenia odpornego na soki żołądkowe, nie jest właściwym rozwiązaniem problemu stojącego u podstaw obecnego wynalazku.
Przechodzenie przez żołądek po doustnym podaniu kompozycji farmaceutycznej trwa zbyt długo, co powoduje, że skutek leczniczy przy bólu ostrym nie występuje wystarczająco szybko. Ponadto, czas wymagany do wystąpienia skutku zależałby w dużej mierze od rodzaju pokarmu zjedzonego i w taki sposób ulegałby indywidualnym wahaniom.
Przy wyborze odpowiedniej formy substancji aktywnej do opracowania preparatu, zdolnego do rozwiązania problemu stojącego u podstaw wynalazku, trzeba brać pod uwagę nie tylko zależność rozpuszczalności od pH, ale również inne właściwości fizykochemiczne meloxicamu i jego soli. Polimorfizm substancji aktywnej, różnie uwodnione lub amorficzne modyfikacje mogą mieć poważny wpływ na chemiczne, biologiczne i farmaceutyczne właściwości leku. Sól megluminowa meloxicamu wykazuje silną tendencję do tworzenia różnych form polimorficznych i ulega krystalizacji w różnych rozpuszczalnikach organicznych, np. takich, jak aceton, metanol, etanol, etanol/woda (8:2, v/v) oraz izopropanol, w różnych odmianach krystalicznych, które zawierają 4-5% wody hydratacyjnej, co można wykazać sposobami takimi, jak mikroskopia, spektroskopia w podczerwieni, analiza termiczna, jak również dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego na proszkach. Na fig. 1 przedstawiono przegląd istniejących form polimorficznych. Ponadto, sól megluminowa meloxicamu wykazuje jedynie niewielką tendencję do spontanicznej krystalizacji.
Krystaliczna odmiana jednowodzianowa soli megluminowej meloxicamu jest higroskopijna, podczas gdy sól sodowa meloxicamu nie wykazuje właściwości higroskopijnych. W temperaturze otoczenia, jednowodzian soli megluminowej meloxicamu jest odmianą stabilną, ale przy względnej wilgotności ponad 75% tworzy się dwuwodzian. Włączoną wodę można usunąć z dwuwodzianu jedynie w warunkach wyjątkowo suchych. Jakkolwiek, po odwodnieniu nie uzyskuje się stabilnej odmiany bezwodnej, ponieważ bezwodna forma bardzo szybko absorbuje wodę, tworząc formę jednowodzianową, która jest stabilna w temperaturze otoczenia. Absorpcja/desorpcja wody przez sól megluminową meloxicamu wykazuje zjawisko histerezy. Podczas intensywnego suszenia przez stosunkowo długi okres czasu forma bezwodna zmienia się stopniowo w formę amorficzną i po upływie 24 godz. przy 100°C uzyskuje się materiał całkowicie amorficzny.
W szczególności polimorfizm i higroskopijny charakter megluminowej soli meloxicamu jest powodem poważnych problemów przy zastosowaniu tej formy substancji aktywnej w preparacie farmaceutycznym, jako że w tym zastosowaniu można stosować tylko jednorodne i stabilne odmiany oraz takie, które nadają się do powtarzalnego wytwarzania.
Sól megluminowa meloxicamu, która jest zasadniczo wytwarzana zgodnie z przykładem 3, zamieszczonym w EP-A-0 002 482, jest bezwodna i amorficzna (suszenie w 80°C nad pięciotlenkiem fosforu). Odmiana ta jest z pewnością odpowiednia do przygotowania kompozycji pozajelitowych, ale nie do przygotowania stałych preparatów farmaceutycznych. Forma ta nie spełnia kryteriów wyszczególnionych powyżej, lecz ulega przemianom podczas przechowywania w normalnych warunkach temperatury otoczenia w formę uwodnioną.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że meloxicam w solach utworzonych z zasadami jest znacznie szybciej dostępny dla absorpcji po podaniu i ulega absorpcji w większym stopniu niż meloxicam obojętny, pomimo jego niskiej rozpuszczalności przy niskim pH, co odpowiada środowisku żołądka. Podniesienie poziomu w osoczu krwi po doustnym podaniu soli meloxicamu następuje znacznie szybciej, niż w przypadku, gdy stosuje się czysty meloxicam. Biorąc pod uwagę właściwości soli niesteroidowych środków przeciwzapalnych określone powyżej, nawet specjalista nie byłby w stanie przewidzieć tak wysokiego stopnia i dużej szybkości wzrostu poziomu w osoczu krwi, które można osiągnąć stosując sole meloxicamu, a szczególnie sól megluminową meloxicamu. Zwiększona rozpuszczalność uzyskana przy użyciu soli meloxicamu występuje in vivo nawet przy niskich wartościach pH. Umożliwia to rozpuszczenie dużych ilości substancji aktywnej nawet bezpośrednio po podaniu i w ten sposób udostępnienie do absorpcji w ciele.
W przykładzie 7 oraz na fig. 4 przedstawiono, że poziom w osoczu krwi wzrasta znacznie szybciej po doustnym podaniu kompozycji soli meloxicamu niż po podaniu konwencjonalnej kompozycji kapsułkowej, zawierającej neutralną substancję aktywną. Już po upływie 15 minut od podania kompozycji soli megluminowej meloxicamu zgodnie z wynalazkiem, poziom w osoczu krwi osiąga 286 ng/ml, co odpowiada faktycznie minimalnemu stężeniu w osoczu krwi w stanie równowagi, podczas gdy 30 minut po podaniu kompozycji porównawczej w dalszym ciągu nie wykryto znaczącego poziomu w osoczu krwi (42 ng/ml). Ponadto, stosując kompozycję według
PL 192 967 B1 wynalazku, po zaledwie 2 godzinach osiąga się maksymalny poziom w osoczu krwi wynoszący 812 ng/ml, który jest dwukrotnie wyższy niż minimalny poziom w osoczu krwi w stanie równowagi uzyskany przy użyciu kompozycji porównawczej (maksymalny poziom w osoczu krwi określano ze względu na zmienność czasu nie z uśrednionego wykresu na fig. 4, ale z indywidualnych wykresów, na podstawie których wyliczano średnie wartości). Tak więc można oczekiwać szybkiego zadziałania, jak również wyjątkowo wysokiej aktywności, w przeciągu 2-3 godzin po zażyciu kompozycji według wynalazku, szczególnie kompozycji soli megluminowej meloxicamu, co jest ważne dla złagodzenia boli ostrych. Przy zastosowaniu kompozycji porównawczej, z drugiej strony, nie osiągnięto znaczącego piku stężenia w osoczu krwi, a raczej poziom w osoczu krwi wzrastał mniej więcej liniowo do osiągnięcia poziomej części wykresu w stanie równowagi dynamicznej.
Wartość AUC0-¥ (AUC: powierzchnia pod wykresem zależności stężenia w osoczu krwi od czasu, 0-¥: od czasu podania 0do nieskończoności, pomiar resorpcji) dla konwencjonalnej kompozycji kapsułkowej zgodnie z fig. 4 wynosi 14,1 mg godz./ml, a dla kompozycji soli megluminowej meloxicamu wynosi ona 15,0 mg godz./ml. Obydwa preparaty w odniesieniu do tego parametru są równorzędne.
Inne podejścia do rozwiązania problemu leżącego u podstaw przedmiotowego wynalazku, np. tworzenie związków włączeniowych meloxicamu z b-cyklodekstryną, nie dały wystarczająco wysokich stężeń w osoczu krwi w krótkim okresie czasu. Podobnie, sprasowanie mieszaniny dwóch indywidualnych składników meloxicamu i megluminy, nie było zadawalające.
Tak więc dzięki zastosowaniu soli meloxicamu z zasadą nieorganiczną lub organiczną umożliwiono przygotowanie doustnej, stałej kompozycji leku do terapii boli, w szczególności w terapii ostrych ataków reumatycznych i do walki z bólem ostrym, z której substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana. Odpowiednie sole obejmują na przykład sól sodową, potasową lub amonową, sól megluminową, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem takim, jak L-lizyna lub L-arginina. Korzystne są sole meloxicamu z megluminą i z sodem, szczególnie zaś sól megluminową meloxicamu, np. dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu lub zwłaszcza jednowodzian soli megluminowej meloxicamu.
Aby zapewnić szybkie uwalnianie substancji aktywnej po podaniu doustnym, korzystnie kompozycja farmaceutyczna powinna mieć bardzo krótki czas rozkładu, ponieważ z reguły uwalnianie substancji aktywnej zachodzi w większym stopniu właśnie po jej rozkładzie. Stwierdzono, że wystarczająco krótki czas rozkładu można osiągnąć, jeżeli bezpośrednio sprasowuje się tabletki substancji aktywnej z odpowiednimi zarobkami, takimi, jak laktoza, fosforan wapnia, celuloza i odpowiednimi środkami wspomagającymi rozkład, takimi, jak usieciowany poliwinylopirolidon lub sól sodowa skrobi, tj. odpowiednie mieszaniny proszkowe sprasowuje się bezpośrednio w tabletki bez pośredniej granulacji proszku przed sprasowaniem, jakie się zazwyczaj wykonuje. Ma to zaletę prostszego i tańszego sposobu wytwarzania.
Tak więc korzystne jest zastosowanie do terapii bólowej, a szczególnie do leczenia ostrych ataków reumatycznych i łagodzenia boli ostrych, doustnej, stałej formy farmaceutycznej meloxicamu, z której substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana, a meloxicam obecny jest w postaci soli z zasadą nieorganiczną lub organiczną, ewentualnie wraz z konwencjonalnymi zarobkami i/lub nośnikami, w szybko rozkładających się tabletkach, wytworzonych przez bezpośrednie tabletkowanie.
Odpowiednie sole z zasadą nieorganiczną obejmują na przykład sól sodową, potasową lub amonową meloxicamu. Przykłady soli z zasadami organicznymi obejmują sól megluminową, sól Trisu lub sole meloxicamu z zasadowymi aminokwasami, takimi jak L-lizyna lub L-arginina. Solami meloxicamu, które okazały się szczególnie korzystne dla celów wynalazku, są sole megluminową i sodowa, przy czym sól megluminową meloxicamu jest szczególnie preferowana, np. dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu lub korzystniej, jednowodzian soli megluminowej meloxicamu.
Przykłady zaróbek czy nośników obejmują mikrokrystaliczną celulozę, laktozę, usieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezu, fosforan wapnia i różne skrobie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania doustnej, stałej kompozycji farmaceutycznej meloxicamu do terapii bólowej, a szczególnie do leczenia ostrych ataków reumatycznych i łagodzenia boli ostrych, z której substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana, w którym dowolnie sproszkowaną sól meloxicamu z zasadą nieorganiczną lub organiczną miesza się dokładnie z odpowiednio sproszkowanymi zaróbkami i/lub nośnikami i sprasowuje się bezpośrednio w tabletki bez granulacji proszku przed sprasowaniem. Można zastosować na przykład wyżej wymienione sole meloxicamu, przy czym korzystne są sól sodowa i megluminowa meloxicamu. Sól megluminowa meloxicamu jest szczególnie korzystna, np. dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu lub korzystniej jednowodzian soli megluminowej meloxicamu.
PL 192 967B1
Jak już wspomniano wcześniej, polimorfizm i higroskopia soli megluminowej meloxicamu prowadzą do oczekiwania poważnych trudności w zastosowaniu substancji aktywnej w tej postaci do osiągnięcia celu wynalazku w dziedzinie farmacji.
Jak wiadomo, w kompozycjach farmaceutycznych można stosować tylko powtarzalnie wytwarzane, jednorodne i stabilne odmiany. Zaskakująco, warunki te można spełnić dla soli megluminowej meloxicamu, o ile podczas krystalizacji soli z mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego mieszalnego z wodą, doda się kryształy zaszczepiające składające się z krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, korzystnie kryształy zaszczepiające krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu wykrystalizowane uprzednio z mieszaniny aceton/woda. Otrzymuje się wtedy powtarzalnie i jednorodnie produkt, który odpowiada formie krystalicznej zastosowanych kryształów zaszczepiających.
Z tak otrzymanego krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu można uzyskać krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu przez poddanie jednowodzianu działaniu wysokiej wilgotności.
Ze względu na słabą tendencję do spontanicznej krystalizacji i silną tendencję do tworzenia różnych form polimorficznych wskazane jest zaszczepienie roztworu kryształami pożądanej formy jednowodzianowej na ostatnim etapie wytwarzania stałej postaci soli megluminowej meloxicamu do użycia farmaceutycznego. Jeżeli jest to pożądane, forma dwuwodzianowa może być otrzymana z formy jednowodzianowej jak opisano powyżej. Schemat syntezy przedstawiono na fig. 2.
Tak więc kolejnym przedmiotem wynalazku jest krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz sposób jego wytwarzania, w którym podgrzewa się meloxicam i megluminę w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym z wodą i dodaje do mieszaniny krystalizacyjnej kryształy zaszczepiające krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, jak również doustna, stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca meloxicam w postaci krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu.
Przykłady rozpuszczalników organicznych obejmują aceton, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, tetrahydrofuran lub dioksan, korzystnie aceton, etanol, tetrahydrofuran i dioksan. Szczególnie korzystne są aceton i etanol, a zwłaszcza aceton.
W mieszaninie, rozpuszczalnik organiczny i wodę można zastosować w proporcji objętościowej od 10:1 do 100:1, korzystnie w proporcji 20:1 do 50:1, a zwłaszcza w proporcji 35:1 do 45:1, przy czym proporcja około 40:1 jest szczególnie korzystna, w przypadku stosowania acetonu.
Meloxicam i megluminę można stosować w stosunku molowym 1:1,5 do 1,5:1, korzystnie w stosunku molowym 1:1,2 do 1,2:1, a zwłaszcza w stosunku równomolowym.
Mieszaninę można podgrzewać odpowiednio z dodanym węglem aktywnym, który usuwa się przed dodaniem kryształów zaszczepiających.
Ilość dodanych kryształów zaszczepiających zależy od zastosowanego układu rozpuszczalników i ilości mieszaniny. Na przykład do wsadu A = 12,5 kg meloxicamu dodaje się mieszaninę B = 5 do 50 g kryształów zaszczepiających jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu (proporcja wagowa A : B = 125:0,05), przy czym jeżeli stosuje się rozpuszczalnik aceton/woda, dodaje się 5 do 30 g kryształów zaszczepiających, a w szczególności przy zastosowaniu proporcji aceton:woda = 40:1, dodanie 10 do 15 g kryształów zaszczepiających jest szczególnie korzystne. Specjalista może łatwo określić właściwą ilość kryształów zaszczepiających dla danej wielkości wsadu i danego układu rozpuszczalników.
Po dodaniu kryształów zaszczepiających, mieszaninę schładza się do temperatury 10 do 30°C, korzystnie do temperatury około 20°C. Korzystnie, mieszaninę następnie podgrzewa się pod chłodnicą zwrotną i powoli schładza do temperatury 10 do 30°C, korzystnie 15 do 25°C, a zwłaszcza do około 20°C. Otrzymuje się zawiesinę drobnokrystaliczną pożądanego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, który przetwarza się w przyjęty sposób. Odbicia promieni rentgenowskich na proszku szczególnie korzystnej odmiany jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu przedstawiono w następującej tabeli 2.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu oraz sposób jego wytwarzania, w którym poddaje się krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu działaniu wysokiej wilgotności, jak również doustna stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca meloxicam w postaci krystalicznego dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu.
Obróbkę przeprowadza się przez przechowywanie w wysokiej wilgotności względnej przez co najmniej jeden dzień, korzystnie przez co najmniej pięć dni. Wilgotność względna powinna wynosić co
PL 192 967 B1 najmniej 75%, korzystniej co najmniej 85%. Odbicia promieni rentgenowskich na proszku szczególnie korzystnej odmiany dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu przedstawiono w tabeli 3.
Przykłady:
Przykład 1: Jednowodzian soli megluminowej meloxicamu
Do mieszaniny 275 l acetonu i 7 l wody w odpowiednim reaktorze 1 dodano kolejno mieszając 12,5 kg (35,57 mola) meloxicamu, 6,9kg (35,57 mola) megluminy, a następnie 1 kg aktywnego węgla klasy przemysłowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Następnie wtłaczano mieszaninę przez filtr ciśnieniowy do drugiego reaktora II. Reaktor I i filtr ciśnieniowy przemyto 10l acetonu. Mieszaninę połączono z 10 -15g kryształów zaszczepiających jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, schłodzono do 20°C i mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę ogrzewano, gotowano przez 15 minut pod chłodnicą zwrotną i schładzano powoli do 20°C, przy czym podczas chłodzenia tworzyła się drobnokrystaliczna zawiesina. Mieszano ją przez 15 godzin w 20°C. Zawiesinę kryształów odwirowano, i kolejno wirowano do wysuszenia. Osad przepłukano 35 l acetonu i ponownie odwirowano do wysuszenia. Produkt suszono przez około 24 godziny w suszarce szafkowej w temperaturze 20 - 35°C z dostępem świeżego powietrza. Wydajność: 90,1% wartości teoretycznej; jasnożółty proszek krystaliczny, kryształy o kształcie igieł; temperatura topnienia: 120°C.
Tak otrzymany krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu analizowano przy użyciu metod takich, jak spektroskopia w podczerwieni, dyfrakcja promieni rentgenowskich na proszkach oraz analizy termicznej (termograwimetria = TG; różnicowa kalorymetria skaningowa = DSC).
1.1 Spektroskopia w podczerwieni.
Aparatura: Nicolet FTIR Spectrometer Magna -IR 550
Oprogramowanie: Nicolet Software Packet OMNIC, wersja 1.20
Technika: transmitancja, granulki KBr (2,5 mmola substancji/300 mg KBr), płukanka N2 (przepływ: 15 l N2/min)
Widmo FTIR (Spektroskopia w podczerwieni z transformacją Fouriera) przedstawiono na fig. 5. W porównaniu z widmem FTIR formy dwuwodzianowej wykazuje ono znaczącą różnicę w rozszczepionym paśmie przy około 1300 cm-2 formy jednowodzianowej, poza tym widma są bardzo podobne.
1.2 Dyfrakcja promieni rentgenowskich na proszkach
Aparatura: Philips X-Ray Powder Diffractometer, promieniowanie CuKa, a = 1,5418A, 35 mA, 35kV
Oprogramowanie: Software package GUFI 4.06 do interpretacji danych, Software package ORIGIN do przedstawienia danych
Parametry: Zakres: 3 -50° 2Q
Skan skokowy: 0,01° 20 szerokość skoku, 2 sec czas zliczania dla każdego skoku
Tabel a 2
Odbicia promieni rentgenowskich na proszkach i ich intensywność (znormalizowana), jednowodzian soli megluminowej meloxicamu
| 2Qexp [°] | dexp [A] | Intensywność I/Io |
| 6,50 | 13,6 | 32 |
| 11,26 | 7,85 | 9 |
| 13,03 | 6,79 | 78 |
| 13,42 | 6,59 | 61 |
| 14,92 | 5,93 | 90 |
| 15,91 | 5,57 | 10 |
| 16,66 | 5,32 | 7 |
| 17,84 | 4,97 | 20 |
PL 192 967B1 cd.tabeli 2
| 18,38 | 4,82 | 20 |
| 18,58 | 4,77 | 47 |
| 19,24 | 4,61 | 25 |
| 20,29 | 4,37 | 5 |
| 20,47 | 4,34 | 16 |
| 21,97 | 4,04 | 13 |
| 22,72 | 3,91 | 3 |
| 23,18 | 3,84 | 7 |
| 23,34 | 3,81 | 4 |
| 23,49 | 3,78 | 4 |
| 23,79 | 3,74 | 8 |
| 23,97 | 3,71 | 6 |
| 25,45 | 3,50 | 13 |
| 25,83 | 3,45 | 100 |
| 26,30 | 3,39 | 14 |
| 26,95 | 3,31 | 6 |
| 27,25 | 3,27 | 4 |
| 27,39 | 3,20 | 3 |
| 28,55 | 3,12 | 3 |
| 29,09 | 3,07 | 7 |
| 29,53 | 3,02 | 10 |
| 30,18 | 2,96 | 8 |
| 31,19 | 2,87 | 4 |
| 36,01 | 2,49 | 9 |
| 36,16 | 2,46 | 8 |
| 37,73 | 2,36 | 8 |
| 3S,64 | 2,33 | 6 |
| 39,78 | 2,26 | 8 |
Rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiono na fig. 6.
1.3 Analiza termiczna
TG: Aparatura:
Oprogramowanie:
Technika:
DSC: Aparatura:
Oprogramowanie:
Technika:
Mettler Microbalance M3, temperature controller TC15 Mettler Software package STAR tygiel do topienia g-Al2O3, szybkość ogrzewania 10 K/min, atmosfera N2 Mettler DSC -20, temperaturę controller TC15 Mettler Software package STAR otwarty tygiel do topienia A1, szybkość ogrzewania: 3 i 10 K/min, atmosfera N2
Stwierdzono wyraźną korelację między endotermicznym pikiem, widocznym na wykresie DSC, a procesami odwodnienia i topnienia. Odwodnienie i topnienie są niewątpliwie oddzielnymi procesami.
Wykres DSC przedstawiono w fig. 8.
PL 192 967 B1
P r z y k ł a d 2: Dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu
Krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu otrzymano przez przechowywanie krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, otrzymanego w przykładzie1, przez 5 dni nad nasyconym roztworem chlorku potasu przy względnej wilgotności powietrza 86% i temperaturze 20°C.
Tak otrzymany krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu analizowano przy użyciu metod takich, jak spektroskopia w podczerwieni, dyfrakcja promieni rentgenowskich na proszkach oraz analizy termicznej (termograwimetria = TG; różnicowa kalorymetria skaningowa = DSC).
Stosowano aparaturę, oprogramowanie oraz parametry opisane w przykładzie 1.
2.1 Spektroskopia w podczerwieni: widmo FTIR przedstawiono na fig. 5.
2.2 Dyfrakcja promieni rentgenowskich na proszkach:
T ab el a 3
Odbicia promieni rentgenowskich na proszkach i ich intensywność (znormalizowana), dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu
| 2Qexp [°] | dexp [A] | Intensywność I/Io |
| 5,99 | 14,8 | 13 |
| 6,95 | 12,7 | 13 |
| 7,36 | 12,0 | 41 |
| 7,82 | 11,3 | 22 |
| 8,25 | 10,7 | 18 |
| 8,47 | 10,4 | 38 |
| 10,32 | 8,6 | 32 |
| 10,85 | 8,2 | 18 |
| 11,86 | 7,46 | 29 |
| 12,61 | 7,01 | 26 |
| 13,46 | 6,58 | 49 |
| 13,81 | 6,41 | 19 |
| 14,29 | 6,20 | 37 |
| 14,48 | 6,11 | 42 |
| 14,97 | 5,92 | 53 |
| 15,28 | 5,80 | 96 |
| 16,88 | 5,25 | 65 |
| 17,39 | 5,10 | 39 |
| 17,78 | 4,99 | 42 |
| 18,41 | 4,81 | 25 |
| 19,08 | 4,65 | 50 |
| 19,55 | 4,54 | 14 |
| 20,10 | 4,41 | 28 |
| 21,12 | 4,20 | 24 |
| 21,70 | 4,09 | 19 |
| 21,95 | 4,05 | 25 |
| 22,80 | 3,90 | 26 |
PL 192 967B1 cd.tabeli 3
| 25,65 | 3,47 | 100 |
| 26,02 | 3,42 | 43 |
| 27,04 | 3,30 | 35 |
| 27,37 | 3,26 | 26 |
| 28,29 | 3,15 | 19 |
| 28,92 | 3,09 | 14 |
| 30,43 | 2,94 | 13 |
Rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiono na fig. 6.
2.3 Analiza termiczna
Wyraźna korelacja endotermicznego piku obserwowanego na wykresie DSC nie jest możliwa, ponieważ procesy odwodnienia i topnienia zachodzą na siebie.
Otrzymane wykresy TG/DSC przedstawiono na fig. 8 i 9. Wykres DSC formy dwuwodzianowej jest bardzo charakterystyczny, z szerokim i dobrze wykształconym pikiem endotermicznym między temperaturą otoczenia a 130°C. Widocznych jest 5 minimów przy temperaturach około 45, 65, 85, 115 oraz 125°C. Porównanie z wykresem DSC formy jednowodzianowej z fig. 8 wyraźnie wykazuje różnice między tymi dwoma formami uwodnionego związku. Jedynymi wspólnymi elementami są piki endotermiczne przy około 85 - 90°C (etap odwodnienia) i przy około 125°C (proces topnienia).
P r z y k ł a d 3: Bezwodna sól megluminowa meloxicamu
Jednowodzian soli megluminowej meloxicamu można przekształcić w formę bezwodną przez odwodnienie. Stosownymi parametrami procesu odwadniania są temperatura i czas odwadniania, których wpływ obserwowano przy użyciu dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszkach. Im dłużej trwa proces odwadniania, tym mniej krystaliczny jest otrzymany materiał. Po 24 godzinach w 100°C sól megluminowa meloxicamu jest całkowicie odwodniona i amorficzna, podczas gdy po 1 godzinie w 80°C nie wykryto żadnych zmian w użytym jednowodzianie. Rentgenogramy dyfrakcyjne otrzymane po 1 godzinie w 80°C, 15 godzinach w 70°C, 20 godzinach w 80°C oraz 24 godzinach w 100°C przedstawiono na fig. 7.
P r z y k ł a d 4: Sól megluminowa meloxicamu (jednowodzian), tabletki, bezpośrednio sprasowane
Przepis na tabletki soli megluminowej meloxicamu:
sól megluminowa meloxicamu obliczona jako meloxicam 7,5 mg mikrokrystaliczna celuloza 205,5 mg laktoza 205,5 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 22,5 mg stearynian magnezu 4,5 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną (sproszkowaną lub nie sproszkowaną) miesza się dokładnie z zaróbkami, wyszczególnionymi w przepisie i bezpośrednio sprasowuje do wytworzenia tabletek.
P r z y k ł a d 5: Tabletki soli sodowej meloxicamu, bezpośrednio sprasowane Przepis na tabletki soli sodowej meloxicamu:
sól sodowa meloxicamu obliczona jako meloxicam 7,5 mg mikrokrystaliczna celuloza 209,5 mg laktoza 205,5 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 22,5 mg stearynian magnezu 4,5 mg
Przygotowanie:
Substancję aktywną (sproszkowaną lub nie sproszkowaną), przygotowaną na przykład zgodnie z danymi ujawnionymi w EP-A-0002482, miesza się dokładnie z zaróbkami, wyszczególnionymi w przepisie i bezpośrednio sprasowuje do wytworzenia tabletek.
PL 192 967 B1
P r z y k ł a d 6: Uwalnianie in vitro:
meloxicam (obojętny)/bezpośrednio sprasowany versus meloxicam (obojętny)/granulowany/sprasowany
Porównując przebieg uwalniania meloxicamu z dwóch tabletek, z których jedną wytworzono przez sprasowanie mieszaniny proszkowej, a drugą przez sprasowanie proszku uprzednio granulowanego, staje się oczywiste, że uwalnianie meloxicamu następuje szybciej z tabletek przygotowanych przez sprasowanie mieszaniny proszkowej (fig. 3). Uwalnianie mierzono przez czas trwania badania za pośrednictwem pomiarów spektrofotometrycznych substancji aktywnej w jej piku absorbancji.
Przepis na tabletki meloxicamu (bezpośrednio sprasowane z proszku):
meloxicam 7,5 mg mikrokrystaliczna celuloza 210,0 mg laktoza 205,0 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 22,5 mg stearynian magnezu 4,5 mg
Przepis na tabletki meloxicamu (wyciskane z granulatu): meloxicam 7,5 mg mikrokrystaliczna celuloza 210,0 mg laktoza 205,0 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 22,5 mg stearynian magnezu 4,5 mg
P r z y k ł a d 7: Doświadczenia na ludziach w celu potwierdzenia zalet kompozycji farmaceutycznej wedługwynalazku w porównaniu z preparatem konwencjonalnym.
Następujące preparaty testowano na 18 osobnikach doświadczalnych w postaci pojedynczej dawki w teście krzyżowym:
Przepis na tabletki soli megluminowej meloxicamu (bezpośrednio sprasowane):
sól megluminowa meloxicamu obliczona jako meloxicam 7,5 mg mikrokrystaliczna celuloza 205,5 mg laktoza 205,5 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 22,5 mg stearynian magnezu 4,5 mg
Przepis na kapsułki meloxicamu (granulat):
meloxicam 7,5 mg cytrynian sodowy 15,0 mg mikrokrystaliczna celuloza 102,0 mg laktoza 23,5 mg poliwinylopirolidon (rozpuszczalny) 22,5 mg dwutlenek krzemu (wysoce rozproszony) 3,5 mg poliwinylopirolidon (usieciowany) 16,3 mg stearynian magnezu 1,7 mg
Na fig. 4 przedstawiono uzyskane średnie poziomy w osoczu krwi. Widoczne jest, że różnice w procesach rozpuszczania się stwierdzone in vitro, również znajdują odzwierciedlenie w poziomach w osoczu krwi u ludzi po podaniu doustnym. W przypadku zastosowania szybko uwalnianej formy, zawierającej sól meloxicamu, poziom w osoczu krwi wzrastał szybciej, prowadząc do podniesienia najwyższego poziomu w osoczu krwi i skrócenia czasu, potrzebnego do osiągnięcia tego poziomu.
Kompozycja tego rodzaju, zaczynająca działać w korelacji z poziomem w osoczu krwi, szybciej wywołuje efekt przeciwbólowy.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustny, stały preparat farmaceutyczny meloxicamu do terapii bólowej, z którego substancja aktywna jest szybko uwalniana i absorbowana, znamienny tym, że meloxicam obecny jest w szybko rozkładającej się tabletce wytworzonej przez bezpośrednie tabletkowanie, w postaci soli z zasadą nieorganiczną lub organiczną, korzystnie jako sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól megluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, ewentualnie wraz z konwencjonalnymi zaróbkami i/lub nośnikami.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że sól meloxicamu stanowi sól sodowa lub megluminowa.
- 3. Sposób wytwarzania doustnego, stałego preparatu farmaceutycznego meloxicamu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualnie sproszkowaną sól meloxicamu z zasadą nieorganiczną lub organiczną, korzystnie taką, jak sól sodowa, potasowa lub amonowa, sól megluminowa, sól Trisu lub sól z zasadowym aminokwasem, dokładnie miesza się z konwencjonalnymi, sproszkowanymi zaróbkami i/lub nośnikami i bezpośrednio prasuje się w tabletki bez uprzedniej granulacji proszku.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sól meloxicamu stanowi sól sodowa lub megluminowa.
- 5. Krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu.
- 6. Sposób wytwarzania krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu określonego w zastrz. 5, znamienny tym, że ogrzewa się meloxicam i megluminę w mieszaninie obejmującej organiczny rozpuszczalnik mieszalny z wodą, korzystnie aceton, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, tetrahydrofuran lub dioksan oraz wodę, następnie do mieszaniny krystalizacyjnej dodaje się kryształy zaszczepiające jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton lub etanol.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w mieszaninie stosuje się rozpuszczalnik organiczny i wodę w stosunku objętościowym wynoszącym od 10:1 do 100:1.
- 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się meloxicam i megluminę w stosunku molowym od 1:1,5 do 1,5:1.
- 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że do mieszaniny zawierającej ilość A = 12,5 kg meloxicamu dodaje się B = 5 do 50 g kryształów zaszczepiających jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu, lub dla innej ilości w mieszaninie dodaje się kryształy zaszczepiające w odpowiednim stosunku wagowym A:B = 125 : 0,05-0,5.
- 11. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu soli megluminowej meloxicamu określonego w zastrz. 5, znamienny tym, że krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu poddaje się działaniu wysokiej wilgotności, korzystnie przechowując go przez co najmniej jeden dzień w wilgotności względnej co najmniej 75%.
- 12. Doustny stały preparat farmaceutyczny określony w zastrz. 1, zawierający meloxicam w postaci krystalicznego jednowodzianu soli megluminowej meloxicamu.
- 13. Doustny stały preparat farmaceutyczny określony w zastrz. 1, zawierający meloxicam w postaci krystalicznego dwuwodzianu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98105569A EP0945134A1 (de) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| PCT/EP1999/001949 WO1999049867A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Neue galenische zubereitungsformen von meloxicam zur oralen applikation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342988A1 PL342988A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL192967B1 true PL192967B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=8231652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342988A PL192967B1 (pl) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Preparat farmaceutyczny meloxicamu, sposób jego wytwarzania, krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, sposoby ich wytwarzania oraz preparaty je zawierające |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6869948B1 (pl) |
| EP (2) | EP0945134A1 (pl) |
| JP (1) | JP3639532B2 (pl) |
| KR (1) | KR100589299B1 (pl) |
| CN (1) | CN1163231C (pl) |
| AR (1) | AR016197A1 (pl) |
| AT (1) | ATE254920T1 (pl) |
| AU (1) | AU762322C (pl) |
| BR (1) | BR9909192A (pl) |
| CA (1) | CA2326517C (pl) |
| DE (1) | DE59907871D1 (pl) |
| DK (1) | DK1083902T3 (pl) |
| ES (1) | ES2212547T3 (pl) |
| HK (1) | HK1034183A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0101246A3 (pl) |
| IL (2) | IL137652A0 (pl) |
| NO (1) | NO326852B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507382A (pl) |
| PL (1) | PL192967B1 (pl) |
| PT (1) | PT1083902E (pl) |
| TR (1) | TR200002786T2 (pl) |
| TW (1) | TWI236914B (pl) |
| UY (1) | UY25441A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999049867A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004178B (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1158075C (zh) * | 1998-12-01 | 2004-07-21 | 诺沃挪第克公司 | 新药物组合物及其制备方法 |
| AU1548001A (en) | 1999-11-24 | 2001-06-04 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous preparation |
| WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
| AU2001260083A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US7120656B1 (en) | 2000-10-04 | 2006-10-10 | Marvell International Ltd. | Movable tap finite impulse response filter |
| EP1367994A2 (en) * | 2001-02-27 | 2003-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fast dissolving tablets of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors |
| EP1250921A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-10-23 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Fast disintegrating meloxicam tablet |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| EP1348436A1 (en) * | 2002-03-30 | 2003-10-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Meloxicam suppositories |
| GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| DE10250081A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Wasserlösliche Meloxicam Granulate |
| ES2819854T3 (es) | 2002-11-22 | 2021-04-19 | Gruenenthal Gmbh | Uso de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol para tratar el dolor inflamatorio |
| US8512727B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| KR100857759B1 (ko) * | 2003-03-17 | 2008-09-09 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물 |
| KR100620239B1 (ko) * | 2004-01-05 | 2006-09-13 | 신일제약주식회사 | 용해도 및 안정성이 향상된 경구투여용 멜록시캄 고형제조성물 |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| US20060025408A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Sundaram Venkataraman | Process for the preparation of crystalline form-1 of 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| LT3056492T (lt) | 2004-10-08 | 2022-01-25 | Abbvie Inc. | Meglumino druska ir atitinkamos vaisto (delafloksacino) kristalinės formos |
| HU227359B1 (en) * | 2004-12-18 | 2011-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
| AU2005313365A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oral suspension comprising meloxicam |
| WO2006089082A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Velcera Pharmaceuticals | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
| EP1793801A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel granulation process and granulate produced therefrom |
| NZ567627A (en) * | 2005-09-30 | 2011-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam |
| US7572641B2 (en) | 2005-11-22 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and methods of their preparation |
| US20070154542A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| KR100791160B1 (ko) * | 2006-05-30 | 2008-01-02 | 조선대학교산학협력단 | 멜록시캄의 에탄올아민염 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20070281927A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Shanthakumar Tyavanagimatt | Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods |
| WO2009094155A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Thar Pharmaceuticals | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
| TR200809200A1 (tr) | 2008-12-01 | 2009-12-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar |
| IN2012DN03157A (pl) | 2009-10-12 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| WO2012009542A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Kansas State University Research Foundation | Methods for alleviating chronic pain and improving performance of cattle undergoing dehorning or castration |
| US20170281640A1 (en) * | 2016-04-04 | 2017-10-05 | Productos Maver, S.A. De C.V. | Pharmaceutical Compositions Containing a Muscle Relaxant and a Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) |
| WO2020095316A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Mylan Laboratories Limited | Meloxicam co-crystals |
| WO2020219406A1 (en) | 2019-04-22 | 2020-10-29 | Mylan Specialty L.P. | Meloxicam co-crystal compositions |
| JP2023547736A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-13 | マイラン ラボラトリーズ エルティーディー | メロキシカム含有医薬組成物 |
| CN112587497A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-02 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1207994B (it) | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| AU730495B2 (en) * | 1995-11-13 | 2001-03-08 | North West University | Administration media for analgesic, antiinflammatory and anti-pyretic drugs containing nitrous oxide and pharmaceutical compositions containing such media and drugs |
| KR20010023256A (ko) * | 1997-08-27 | 2001-03-26 | 헥살 아게 | 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물 |
-
1998
- 1998-03-27 EP EP98105569A patent/EP0945134A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-04 TW TW088103316A patent/TWI236914B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 AU AU34171/99A patent/AU762322C/en not_active Ceased
- 1999-03-23 CN CNB998044687A patent/CN1163231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 BR BR9909192-5A patent/BR9909192A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-23 HU HU0101246A patent/HUP0101246A3/hu unknown
- 1999-03-23 TR TR2000/02786T patent/TR200002786T2/xx unknown
- 1999-03-23 IL IL13765299A patent/IL137652A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-23 EP EP99915690A patent/EP1083902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 ES ES99915690T patent/ES2212547T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 DK DK99915690T patent/DK1083902T3/da active
- 1999-03-23 NZ NZ507382A patent/NZ507382A/en unknown
- 1999-03-23 DE DE59907871T patent/DE59907871D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 WO PCT/EP1999/001949 patent/WO1999049867A1/de active IP Right Grant
- 1999-03-23 KR KR1020007010703A patent/KR100589299B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 PL PL342988A patent/PL192967B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 PT PT99915690T patent/PT1083902E/pt unknown
- 1999-03-23 CA CA002326517A patent/CA2326517C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 AT AT99915690T patent/ATE254920T1/de active
- 1999-03-23 JP JP2000540830A patent/JP3639532B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 UY UY25441A patent/UY25441A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 AR ARP990101339A patent/AR016197A1/es not_active Suspension/Interruption
- 1999-03-26 US US09/277,049 patent/US6869948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-01 IL IL137652A patent/IL137652A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 ZA ZA200004178A patent/ZA200004178B/en unknown
- 2000-09-26 NO NO20004823A patent/NO326852B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-04 HK HK01104588A patent/HK1034183A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192967B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny meloxicamu, sposób jego wytwarzania, krystaliczny jednowodzian soli megluminowej meloxicamu oraz krystaliczny dwuwodzian soli megluminowej meloxicamu, sposoby ich wytwarzania oraz preparaty je zawierające | |
| AU2002230217B2 (en) | Tablets quickly disintegrated in oral cavity | |
| CA2552463C (en) | New compositions containing quinoline compounds | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| EP0710653B1 (en) | Salts of nefazodone having improved dissolution rates | |
| US9447050B2 (en) | Solid forms of curcumin | |
| US7365086B2 (en) | Pramipexole acid addition salts | |
| JP2001525361A (ja) | メトホルミンの新規塩および方法 | |
| JP2005504785A (ja) | 結晶性クリンダマイシン遊離塩基 | |
| WO2003082806A1 (en) | Venlafaxine base | |
| TWI815820B (zh) | ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 | |
| EP1615923A1 (en) | Risperidone monohydrochloride | |
| RU2193560C2 (ru) | Новая соль | |
| EP1880992A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate | |
| MXPA00007921A (en) | Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration | |
| CN115073331A (zh) | 二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| KR20240055886A (ko) | 퀴놀린계 화합물의 서방성 정제 및 그 제조 방법 | |
| KR101120120B1 (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| CA2574326A1 (en) | Novel form of celecoxib | |
| PL119444B1 (en) | Method for manufacturing racemic monohydrate of 3-/2-/3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy-/phenyl/-6-hydrazinpyridazine dihydrochloriderata 3-/2-/-3-iii-porjad.butilamino-2-gidroksipropoksi/genil/-6-gidrazinpiridozina | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100323 |