JP2023547736A - メロキシカム含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、急性疼痛の治療のための新規医薬組成物に関する。本発明に係る新規医薬組成物は、メロキシカム、少なくとも１つの親水性ポリマー及び１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせを含む。【選択図】 なし

Description

本発明は、溶解性、溶出性、及び薬物動態特性が改善された、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体もしくは混合物を含む新規医薬組成物に関する。

経口投与された薬剤の吸収は、医薬品有効成分（API）を血流に運び、体内でのAPIの分布、代謝及び排泄を可能にする重要な生理的プロセスである。溶解性及び浸透性は、経口薬剤吸収に影響を与え得る２つの物理的特性である。そのため、米国食品医薬品局（FDA）は、生物薬剤学分類システム（BCS）において、経口投与されるAPIsを溶解性及び浸透性に基づいて分類している。したがって、医薬品開発において薬剤の溶解性を改善させることに多大な努力が費やされ、低い溶出プロファイルを示すAPIsに特に重点が置かれている。

メロキシカムは、抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用を示す非ステロイド性抗炎症薬（NASID）であり、BCSクラスIIに分類される。他のNASIDsと同様に、メロキシカムの主な作用機序は、シクロオキゲナーゼ（COX-2）酵素系の阻害を介するプロスタグランジン合成の低減である。

メロキシカムは、オキシカム誘導体であり、NSAIDsのエノール酸グループの一種である。化学名は、４－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－チアゾリル）－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－３－カルボキサミド－１，１－ジオキシドであり、以下の化学構造で表される。

メロキシカムは、ベーリンガーインゲルハイム社により開発され、欧州ではMeloxylとして、関節リウマチ、変形性関節症の短期使用、及び強直性脊椎炎の治療のための経口懸濁剤として販売されている。米国では、変形性関節症の兆候及び症状緩和のためにMOBIC（登録商標）として販売されている。メロキシカムは、錠剤（7.5及び15mg用量）又は経口懸濁剤（7.5mg/5mL用量）として製造されている。市販品であるMOBIC（登録商標）に使用されているメロキシカムの形態は、メロキシカムの純粋な形態である。

メロキシカムの吸収は、筋肉内、経口及び直腸の各経路で投与された後について調べられている。メロキシカムの単回30mg経口投与時のバイオアベイラビリティは、30mgの静脈内ボーラス注射に対して89%である。メロキシカムカプセル剤は、MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠と、生物学的に同等であることが示されている。単回静脈内投与後、5mgから60mgの範囲で用量比例的な薬物動態が示された。メロキシカムの複数回経口投与後、薬物動態は7.5から15mgの範囲で用量比例的である。吸収の速度又は程度は、複数回投与によって影響されない。平均Cmaxは、絶食条件下での7.5mgメロキシカム錠の服用後、4～5時間で達成され、薬物吸収の遅延を示す。投与後約12～14時間に、2回目のメロキシカム濃度ピークが生じ、消化管内再循環が示唆された。

健康な成人男性の定常食条件下で、7.5mg錠の平均Cmaxは1.05μg/mL、Tmaxは4.9時間、かつt1/2は20.1時間である。高齢の男性及び女性の定常食条件下で、15mg錠のCmaxはそれぞれ2.3及び3.2μg/ml、Tmaxはそれぞれ5及び6時間、かつt1/2はそれぞれ21及び24時間である（MOBIC（登録商標）（メロキシカム）処方情報及び医薬品ガイド参照；変形性関節症について米国FDAにより2000年4月13日に承認）。

メロキシカムは水にはほとんど溶けないが、強酸及び塩基では高い溶解性が観察される。メタノールにはごくわずかに溶ける。メロキシカムは、ｎ－オクタノール／緩衝液（pH 7.4）における見かけの分配係数（logP）app＝0.1である。メロキシカムのpKa値は1.1及び4.2である。特に、メロキシカムの溶解性は、イオン化状態の相互変換によるpH及び溶媒極性によって変化する。酸性条件下ではその溶解性が低いため、経口投与されたメロキシカムは、ヒトにおいて4～6時間のTmax（最大濃度に達するまでの時間）を示す。

朝食後に投与した場合、5～6時間後にメロキシカム15mg錠の最大血漿中濃度（Cmax）に到達した。メロキシカムの作用発現は、Tmaxよりも非常に早く起こる。メロキシカムを絶食状態で投与した場合、Cmaxは遅くなった（Tmaxは2倍になった）（Turck D, Busch U, Heinzel G, Narjes H. Clinical pharmacokinetics of meloxicam. Eur J Rheumatol Inflamm 1995;15:22 34）。慢性的に使用する場合、NAIDsは典型的に食後に投与されるため、Cmax（5～6時間）がより臨床に近い数値であるが、急性疼痛の治療には適していない。

メロキシカムのバイオアベイラビリティを向上させる先行技術の方法として、薬剤のシクロデキストリン複合体を形成することにより（米国特許No. 6,284,269（以下、'269特許）参照）、又はメロキシカムの塩を無機もしくは有機塩基と形成することにより（米国特許公報No. US 2002/0035107 A1参照）、その溶解性を向上させる方法がある。さらに、'269特許には、メロキシカムを含有し、水和性及び水への溶解性の改善を特徴とする医薬組成物を製造するための方法が記載されている。このような組成物は、オリゴ糖及びアルカリ化剤の群から選択される追加の成分を用いた乾式又は湿式の機械的均質化によって薬剤の結晶構造を変化させることによって調製される。

米国特許No. 9,821,075（以下、'075特許）は、メロキシカムのシクロデキストリン包接複合体、及び重炭酸塩を含む剤形を開示し、上記複合体は溶液中でメロキシカム及びシクロデキストリンを混合し、溶液を乾燥させて複合体を形成することによって形成される。さらに、この医薬組成物は、メロキシカムを含むがシクロデキストリン、酸阻害剤、又は緩衝剤（重炭酸塩など）を含まない剤形と比較して、当該剤形からのメロキシカムのバイオアベイラビリティの向上（例えば、Tmax減少、Cmax増加、AUC増加など）をもたらす。

メロキシカムの低い水溶性の増進は、多くの論文の主題となっており、異なる溶媒の使用（Sreedhar et al, AAPS Pharma Sci. Tech. 2003）、塩形成（Choi et al, EU J. Pharm and Biopharm. 65, 2007, 99-103）、又は金属との複合化（Cini et al, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 2002,1888-1897）等がある。メロキシカムの異なる結晶性多形体の調製は、例えば、米国特許No. 6,967,248 及び米国公報No. 2006/0025408 A1等の文献に開示されている。さらに、メロキシカムの溶出性改善も、米国特許No. 6,869,948及び国際公開99/09988に開示されている。

さらに、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポビドン及び他の賦形剤と共に使用され、難溶性薬剤メロキシカムの溶解性を増進することに成功した（Noor et al., Pak. J. Pharm. Sci., 2017, pp. 407-414）。

さらに、現在、難溶性の活性剤を配合するために、いくつかのアプローチが用いられている。１つは活性剤を可溶性の塩として調製するアプローチであり、このアプローチが採用できない場合には活性剤の溶解性を改善するために代替の（通常は物理的な）アプローチが採用されている。一般的には、活性剤を物理的及び／又は化学的に変化させ、その溶解性を改善させる代替のアプローチがとられる。これには、微粉化、結晶又は多形構造の変更、油性溶媒の開発、共溶媒、表面安定剤又は錯化剤の使用、マイクロエマルション、超臨界流体及び固体分散体又は溶媒の製造などのプロセス技術が含まれる。これらのプロセスは、特定の治療材料の製剤化を改善するために、2つ以上を組み合わせて使用してもよい。これらのアプローチの多くは、一般的に、薬剤を非晶質状態に変換し、これは通常高い溶出率につながる。しかし、非晶質材料の製造のための製剤化アプローチは、安定性及び材料が再結晶化する可能性に関する懸念のため、市販の製剤では一般的ではない。通常、これらのアプローチは、異なる複合法、異なる多形及び塩の形態、ならびに特定の塩の形態の生成又は金属イオンとの複合化を含み得る固体製剤を含む。

このようにメロキシカムは水溶性が低く、Tmaxが高いため、溶解性、溶出性、及び速放性を改善し、吸収率を向上してTmaxがより低くなるメロキシカムの新規医薬組成物を開発する必要がある。これは、急性疼痛治療において臨床的に有利な点となる。

本発明の目的の１つは、急性疼痛の治療のためのメロキシカムの新規医薬組成物を提供することであり、当該組成物は、吸収率の増加を伴う迅速な薬剤放出を提供するものである。

本発明の別の目的は、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物を提供することであり、当該組成物は、絶食条件下のヒト被験者において、吸収率の増加を伴う迅速な薬剤放出を提供するものである。

本発明のさらに別の目的は、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物を提供することであり、当該組成物はシクロデキストリン及びその誘導体を含まない。

本発明の別の目的は、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物を提供することであり、当該組成物は、メロキシカムと、少なくとも１つの親水性ポリマーと、１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせと、を含む。

本発明の別の目的は、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物を調製することであり、当該組成物は、メロキシカムをアルカリ性環境中に組み込む工程を含む方法により調製される。

本発明に係る急性疼痛の治療のための新規医薬組成物の発明者らは、今回、驚くべきことに、少なくとも１つの親水性ポリマー及び１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせによって、メロキシカムをアルカリ性環境中に組み込むことによって、メロキシカムの溶解性及びバイオアベイラビリティを改善できることを発見した。

以下、急性疼痛の治療のためのメロキシカムの新規医薬組成物について詳述する。当該組成物は、少なくとも１つの親水性ポリマーと、１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせと、を含む。さらに、当該医薬組成物はTmax、Cmax及びAUC等の薬物動態学的特性が改善している。

薬剤の溶解性を向上する技術としては、プロドラッグ又は塩の形成などの化学的修飾；固体分散、ナノ結晶及びナノ粒子、共結晶、並びに多孔質構造への担持などの物理的修飾；pH調整、共溶媒及び湿潤剤などの溶媒組成の変更；シクロデキストリン、包接複合体、リポソーム、高分子ミセル、エマルション、マイクロエマルション及び両親媒性ポリマーなどのキャリアシステム、界面活性剤の分散、コロイドミル又はジェットミルによる微粉化などが挙げられる。固体分散は、単純で経済的、かつ有利であるため、難溶性の医薬品有効成分の溶出を改善するために最も一般的に使用される技術であることがしばしば証明されている。

固体分散体という用語は、少なくとも２つの異なる成分、一般的には親水性ポリマーマトリックス及び疎水性薬剤を含む固体製品のグループを指す。当該マトリックスは、結晶性又は非晶質のいずれであってもよい。当該薬剤は、分子状、非晶質粒子（クラスター）状又は結晶性粒子状に分散させることができる。

固体分散体の有利な点は、親水性担体への分散による水溶性の向上；二相固体分散体における薬物粒子径の低減及びそれによる表面積の増加；結晶性の低下又は非晶質系の生成である。

固体分散体を形成する方法としては、噴霧乾燥、低温での緩慢蒸発、回転蒸発、凍結乾燥、スピン乾燥、従来のメルトクール法、ホットステージ押出、溶融凝集、真空乾燥、ホットプレート乾燥及び超臨界流体乾燥などの溶媒蒸発など、様々な方法がある。

本発明において、急性疼痛の治療のためのメロキシカムの新規医薬組成物は、少なくとも１つの親水性ポリマー及び１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせと、メロキシカムの固体分散体を含む。固体分散中、当該薬剤は結晶から非晶質形態に変換する。

本発明の好ましい実施形態の１つにおいて、新規メロキシカム医薬組成物は、メロキシカムをアルカリ性環境中に組み込むステップを含む方法によって調製される。

メロキシカムはアルカリ環境中に組み込まれており、微小環境のpHをアルカリ性に保つことで、溶出した薬剤が酸性溶出溶媒中ですぐに析出しないようにされている。これにより、メロキシカムは生体内で非常に迅速に吸収され、参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠と比較して、高いCmax及び短縮されたTmaxプロファイルが得られる。

本発明の一実施形態において、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物は、メロキシカムの固体分散体を調製するために使用される親水性ポリマーを含む。有用な親水性ポリマーとしては、コポビドン、ヒプロメロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、PEG6000、PEG8000、PEG20000、Lutrol F-127、又はそれらの任意の組み合わせがあるが、これらに限定されない。当業者に知られており、本発明に係る医薬組成物に適していると認められる他の任意の親水性ポリマーも、本発明に係る医薬組成物において使用されてもよい。

本発明のさらなる実施形態では、急性疼痛の治療のためのメロキシカムの新規医薬組成物において、メロキシカムの放出率及び吸収はアルカリ化剤の補助によって改善することができる。アルカリ化剤として、水酸化アンモニウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタンジアミン、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。当業者に知られており、本発明に係る医薬組成物に適していると認められる他の任意のアルカリ剤も、本発明に係る医薬組成物において使用されてもよい。

本発明の一実施形態は、急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物であって、当該組成物は、約400mg未満のアルカリ化剤、好ましくは約100～400mgのアルカリ化剤、又はこれらの値のいずれかによって囲まれた範囲の量、もしくはこれらの値の間の任意の量のアルカリ化剤を含む。

本発明の新規メロキシカム医薬組成物は、メロキシカム、１つの親水性ポリマー及び１つ以上のアルカリ化剤又はその組み合わせを含む錠剤又はカプセル剤又は他の任意の経口剤形であってもよく、当該剤形単位の１つ以上の投与により患者の痛み又は炎症を軽減又は排除する。新規医薬組成物の成分は、即時放出剤形であってもよい。

急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物は、当業者に公知の任意の方法によって調製することができる。

急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物は、好ましくは、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明に係る経口医薬組成物である。

急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物は、メロキシカムと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む組成物であり、当該組成物はシクロデキストリン及びその誘導体を含まない。

本発明の組成物に使用する賦形剤は、好ましくは、希釈剤、結合剤、親水性ポリマー、潤滑剤、滑沢剤、崩壊剤、アルカリ化剤、コーティング材料及び溶媒からなる群より選択される。当業者に知られており、本発明に係る組成物に適していると認められる他の任意の賦形剤も、本発明に係る組成物において使用されてもよい。

本発明の新規メロキシカム医薬組成物は、スクロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、スターチ等、及びこれらの混合物からなる群より選択される１つ以上の適切な不活性医薬希釈剤を含んでいてもよい。

本発明に係る１つ又は複数の結合剤は、好ましくは、ポリビドン（ポビドンと同義に使用）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）／ヒプロメロース、デンプン、ゼラチン、及びヒドロキシメチルセルロースからなる群より選択される。当業者に知られており、本発明に係る組成物に適していると認められる他の任意の結合剤も、本発明に係る組成物において使用されてもよい。

本発明の新規メロキシカム医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、プレゼラチン化デンプン及び架橋ポリビニルピロリドンからなる群より選択される１つ又は複数の崩壊剤も含んでいてもよい。当業者に知られており、本発明に係る組成物に適していると認められる他の任意の崩壊剤も、本発明に係る組成物において使用されてもよい。

本発明の新規メロキシカム医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、及びタルクからなる群より選択される１つ又は複数の潤滑剤も含んでいてもよい。当業者に知られており、本発明に係る組成物に適していると認められる他の任意の潤滑剤も、本発明に係る組成物において使用されてもよい。

本発明に係る新規メロキシカム医薬組成物は、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、コロイド状シリカ、無水コロイド状シリカなどの１つ以上の滑沢剤も含んでいてもよいが、これらに限定されない。

本発明に係る新規メロキシカム医薬組成物は、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトンなどの１つ以上の溶媒も含んでいてもよいが、これらに限定されない。また、他の適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、１－メチル－２－ピロリドン（NMP）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（DMI）、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルフォルマミド（DMF）、炭酸プロピレン（PC）、グリセリン、ダイメチルイソソルビッド及びこれらの混合物から選択できる。水系溶媒には、水が含まれる。水系溶媒と非水系溶媒の組み合わせも使用することができる。

本発明に係る新規メロキシカム医薬組成物は、フィルム形成物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシルプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどの１つ以上のコーティング材料を含んでいてもよいが、これらに限定されない。任意に、可塑剤、及び着色料などの他の補助物質が存在していてもよい。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール（Macrogols、例えばMacrogol 6000）、クエン酸トリエチル及びトリアセチンである。フィルムコーティングは、例えば、より良いフィルム接着のための賦形剤、好ましくはラクトース及び／又はステアリン酸、放出剤／抗粘着剤、好ましくはタルカム及び／又はグリセロールモノステアレート、並びに着色剤（顔料及び湖水）も含んでいてもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、可塑剤及び着色剤の好ましいブレンドは、Opadry（登録商標）という商品名で市販されている。

急性疼痛の治療のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物の本発明は、好ましくは、メロキシカム0.5～100mgを含む新規医薬組成物に関するものでもある。より好ましい組成物は、1～50mgのメロキシカム、又は5～50mgのメロキシカムを含む。さらに好ましい組成物は、1～20mgのメロキシカム、又は1.25～15mgのメロキシカム、又は7.5～15mgのメロキシカムを含む。最も好ましい組成物は、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg又は15mgのメロキシカムを含む。

本発明のいくつかの実施形態において、新規メロキシカム医薬組成物は、関節炎の痛みを緩和するために投与されてもよい。いくつかの実施形態おいて、医薬組成物は、関節炎のその他の兆候及び／又は症状を緩和するために投与されてもよい。関節炎の例として、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、びらん性変形性関節症、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコー足を含む神経障害性関節症、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節症、及びSAPHO症候群に関連する痛みが挙げられるが、これらに限られない。他の実施態様において、関節炎の痛みは、慢性又は急性であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、変形性関節症を含むがこれに限定さない関節炎の兆候及び／又は症状を緩和するために投与されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態において、新規メロキシカム医薬組成物は、炎症性疾患、炎症性疾患による痛みもしくはその症状、歯痛、抜歯後の痛み、咽頭痛、耳痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、頭痛、肩こり、肉離れもしくは捻挫による痛み、筋肉の緊張による痛み、腫れによる痛み、挫滅痛、骨折痛、捻挫もしくは打撲痛、火傷痛、月経痛（月経困難症）、外傷痛、寒気、発熱、並びに／又は寒気及び寒気の諸症状（咽頭痛、寒気、発熱、関節痛、筋肉痛など）の治療又は軽減に使用することができる。

「急性疼痛」という用語は、特定の原因（怪我、感染、炎症など）による突然の痛みで、（慢性疼痛とは異なり）限られた期間しか持続しないものを指す。「慢性疼痛」は、持続的な痛みの状態を指す。慢性疼痛は、長期にわたる不治の病又は難治性の病態又は疾患と関連することが多い。「処理痛」は、医科歯科手術又はその他の処置から生じる痛みを指し、当該処置は計画的なものであっても、急性外傷に関連するものであってもよい。

本明細書で使用される用語「痛み」は、あらゆる種類の痛み、特に中程度から重度の痛みに使用される。痛みには、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛、群発頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢痛、歯痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、分娩時の痛み、火傷による痛み、産後痛、片頭痛、狭心症痛、膀胱炎を含む泌尿生殖器関連痛及び侵害受容性疼痛を含む。いくつかの実施形態において、痛みは急性疼痛である。本明細書で使用される術後疼痛（post-operative pain）、又は術後疼痛（post-surgical pain）という用語は、手術後の対象者の疼痛を指す。いくつかの態様において、本明細書では、ヒト対象における痛みを治療するための方法であって、それを必要とするヒト対象に、メロキシカムを含む医薬組成物を投与することを含み、当該ヒト対象は、市販の製剤を投与されたヒト対象と比較して痛みの緩和の増大を経験する、方法を提供する。

バイオアベイラビリティの測定は当技術分野でよく知られており、血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）、最大濃度（Cmax）、及びCmaxに達する時間（Tmax）が挙げられる。

AUCは、血漿中濃度－時間曲線下面積の測定値であり、薬物の単回投与後の吸収量を代表するものである（Remington: The Science and Practice of Pharmacy（Alfonso R. Gennaro編、 2000年）、999ページ）。

Cmaxは、経口薬投与後に達成される最大血漿中濃度である（Remington、999ページ）。

Tmaxは、経口薬物投与後にCmaxを達成するために必要な時間であり、薬物の吸収速度に関係する（Remington、999ページ）。

「約（about）」又は「およそ（approximately）」は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、当該値が測定又は決定される方法、すなわち、測定システムの限界、すなわち、医療製剤などの特定の目的に必要とされる精度の程度に依存する。例えば、「約（about）」は当業者の慣例に従って、１標準偏差以内又は１を超える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約（about）」は所与の値の20％までの範囲、好ましくは10％までの範囲を意味することができる。

実施例１：

製造工程を簡単に説明する：
１．炭酸水素ナトリウム（１部）とヒプロメロースE3LV（１部）を精製水に溶解し、アルカリ性－１溶液を調製した。

２．微結晶セルロースPH101、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及び炭酸ナトリウムを一緒に篩い分け、第１工程のアルカリ性－１溶液を用いて造粒し、アルカリ性ベースの顆粒を得た。

３．炭酸ナトリウム（３部）及びコポビドンを精製水に溶解し、この溶液にメロキシカムを添加して分散液を作製した。当該分散液にイソプロピルアルコールを撹拌しながら添加し、メロキシカム溶液を得る。

４．アルカリ化された顆粒を、流動層造粒機内で、第３工程のメロキシカム懸濁液を用いてさらに造粒した。

５．炭酸水素ナトリウム（４部）とヒプロメロースE3LV（２部）を精製水に溶解し、アルカリ性溶液－２を調製した。

６．当該薬剤顆粒を、第５工程のアルカリ性－２溶液を用いてさらに造粒し、薬剤顆粒を得た。

追加の造粒
７．クロスポビドン（ポリプラスドンXL）およびコロイド状二酸化ケイ素（シロイド244FP）を適当な篩で一緒に篩い分け、ブレンダー内で薬剤顆粒とブレンドした。ブレンドは、ブレンダー内でステアリン酸マグネシウムにより潤滑化される。

８．潤滑化されたブレンドを、回転式圧縮機において適切な工具を使用して圧縮した。当該コア錠剤を、自動コーティングパン内で、オパドライの水性－アルコール分散液を用いて最終的にコーティングした。

実施例２：

製造工程を簡単に説明する：
１．炭酸水素ナトリウム（１部）及びヒプロメロースE5LV（１部）を精製水に溶解し、アルカリ剤－１溶液を調製する。

２．白糖球状顆粒（６０／８０）を第１工程のアルカリ性溶液－１でコーティングし、アルカリ化された白糖球状顆粒を得た。

３．炭酸ナトリウム（２部）及びコポビドンを精製水に溶解し、この溶液にメロキシカムを添加して分散液を作製した。当該分散液にイソプロピルアルコールを撹拌しながら添加し、メロキシカム溶液を得る。

４．アルカリ化された白糖球状顆粒を、流動層造粒機内で、第３工程のメロキシカム溶液を用いてさらにコーティングした。

５．炭酸水素ナトリウム（３部）とヒプロメロースE3LV（２部）を精製水に溶解し、アルカリ性溶液－２を調製した。当該薬剤担持ペレットを、アルカリ化剤２溶液を用いてさらにコーティングし、薬剤ペレットを得た。

追加の造粒
６．クロスポビドン（ポリプラスドンXL）、微結晶セルロースPH102（アビシルPH102）及びコロイド状二酸化ケイ素（シロイド244FP）を適当な篩で一緒に篩い分け、ブレンダー内で薬剤担持ペレットとブレンドした。

７．ブレンドは、ブレンダー内でステアリン酸マグネシウムにより潤滑化される。

８．潤滑化されたブレンドを、回転式圧縮機において適切な工具を使用して圧縮した。

９．当該コア錠剤を、自動コーティングパン内で、オパドライの水性－アルコール分散液を用いて最終的にコーティングした。

以下の表に示したデータから、試験された溶解条件0.1N塩酸及びpH4.5酢酸緩衝液において、急速な薬剤放出が観察されたことが分かる。これらの組成物による薬物放出は、既存の市販品であるMOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠よりも大幅に高いことが観察された。

上記の溶解データは、市販の参照製品であるMOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠と比較して、上述の発明を用いて調製された錠剤は溶解速度が速いことを示す。

メロキシカム組成物の薬物動態学的特性：
本発明のメロキシカム組成物の薬物動態プロファイルは、メロキシカム組成物を摂取するヒト被験者の絶食状態によって実質的に影響を受けない。さらに、本発明の組成物は、参照製品であるMOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠と比較して、メロキシカム組成物のTmaxを実質的に低下させ、Cmaxを実質的に上昇させる。したがって、急性疼痛状態の治療に有益であろう。

好ましくは、本発明のメロキシカム組成物のある投与量のTmaxは、同量を投与されたときの参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）のTmaxよりも小さい。本発明の好ましいメロキシカム組成物は、参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠との薬物動態比較試験において、経口懸濁剤、カプセル又は錠剤の形態で、参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠が示すTmaxの約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満又は約10％未満のTmaxを示す。

活性開始の速さ：
本発明のメロキシカム組成物は、より速い治療効果を示す。一例において、メロキシカムを含む本発明のメロキシカム組成物の投与後、参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠が示すTmaxの約4時間未満、約3.5時間未満、約3時間未満、約2.75時間未満、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、1時間未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、及び約15分未満のTmaxである。

バイオアベイラビリティの向上：
本発明のメロキシカム組成物は、同一用量で投与したMOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠と比較したとき、バイオアベイラビリティ（AUC）の向上を示す。本発明のメロキシカム組成物を絶食状態で投与した場合の吸収量の差は、MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠が示すAUCの約5％以上、約10％以上、約20％以上、約30％以上、約40％以上、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、または約100％以上である。これは、絶食状態を維持することが困難な急性疼痛患者の治療において、特に重要な特徴である。

さらに、本発明のメロキシカム組成物のCmaxは、同じ用量で投与された参照製品であるMOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠のCmaxよりも大きい。本発明の好ましいメロキシカム組成物は、参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠が示すCmaxの約5％以上、約10％以上、約15％以上、約20％以上、約30％以上、約40％以上、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約100％以上、約110％以上、約120％以上、約130％以上、約140％以上又は約150％以上のCmaxを示す。

一実施形態において、急性疼痛の処置のためのメロキシカムを含む新規医薬組成物の投与後、約2000ng/ml～約3500ng/mlの間のメロキシカムのCmax；好ましくは約2200ng/ml～約3400ng/mlの間；又はこれらの値のいずれかによって囲まれる範囲、もしくはこれらの値の間の任意のCmaxである。

本発明に係る試験製品メロキシカム錠15mg（試験例４）について、ベーリンガーインゲルハイム製薬株式会社が販売する参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）錠剤15mgに対して、絶食条件下で15mgを単回経口投与した後、単回投与、無作為化、2期間、2治療、2配列、クロスオーバー生物学的同等性試験を実施した。

18名の健康な成人ヒト被験者（2名は休薬）において、絶食条件下で試験薬15mgを単回経口投与し、単回投与薬物動態を解析した。本製剤の薬物動態を解析するために、本試験のすべての採血を完了した被験者に限り、薬物動態解析のために各被験者から合計50回、合計200mLの血液が採取されることになる。治療期間中の投与間隔は、少なくとも12日間とする。

本発明による試験品メロキシカム錠15mg及び参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15mg錠の生物学的同等性は、血漿濃度から得られる種々の薬物動態パラメータの統計的比較により評価し、以下に示した。

表５及び表６の結果より、メロキシカムのTmax中央値は、ベーリンガーインゲルハイム社から販売されている参照製品MOBIC（登録商標）（メロキシカム）15 mg錠と比較して、試験品メロキシカム錠15mgは5倍速かった（それぞれ0.75時間対4時間）。急性疼痛の治療のために開発されたメロキシカムの本製剤は、高いCmax、高いpAUC、短いTmax及び急速な1090ng/mL達成までの時間から証明されるように、MOBIC（登録商標）と比較して吸収が速いことが実証された（FDAによって設定、guidance for industry, bioavailability, and bioequivalence studies for orally administered drug products - general considerations、医薬品評価研究センター（CDER）、2003年3月）。

Claims (23)

1. 急性疼痛の治療のための新規医薬組成物であって、前記組成物が、
   メロキシカム又は薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、
   少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
   を含み、
   前記組成物が、絶食条件下のヒト被験者において、メロキシカム又は薬学的に許容されるその塩もしくはエステルのTmaxが、約4時間未満である、新規医薬組成物。
2. 前記組成物が、吸収速度の増加を伴う急速な薬物放出を有し、かつシクロデキストリン及びその誘導体を含まない、請求項1に記載の新規医薬組成物。
3. 前記組成物が、15分以内の溶解率が90重量％以上である、請求項2に記載の新規医薬組成物。
4. 前記組成物が、カプセル剤、錠剤、分包剤、又は粉粒剤の形態である、請求項1に記載の新規医薬組成物。
5. 前記急性疼痛が、関節炎又は炎症性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、及び他の関節疾患によるものであるか、又は前記疼痛が、発熱、腫れ、頭痛、歯痛、筋肉の緊張又は引きつり、捻挫、打撲、火傷、骨折、又は月経痛によるものである、請求項1に記載の新規医薬組成物。
6. 前記組成物が、約5mg～約50mgのメロキシカムを含む、請求項1に記載の新規医薬組成物。
7. 前記組成物が、約7.5mg～約15mgのメロキシカムを含む、請求項6に記載の新規医薬組成物。
8. 前記薬学的に許容される賦形剤が、１以上の希釈剤、結合剤、親水性ポリマー、潤滑剤、滑沢剤、崩壊剤、アルカリ化剤、コーティング材料、溶媒又はその組み合わせを含む、請求項1に記載の新規医薬組成物。
9. 前記親水性ポリマーが、コポビドン、ヒプロメロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はその組み合わせから選択される、請求項8に記載の新規医薬組成物。
10. 前記親水性ポリマーが、コポビドンである、請求項9に記載の新規医薬組成物。
11. 前記アルカリ化剤が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、炭酸カルシウム及びそれらの組み合わせから選択される、請求項8に記載の新規医薬組成物。
12. 前記アルカリ化剤が炭酸水素ナトリウムである、請求項11に記載の新規医薬組成物。
13. 前記炭酸水素ナトリウムが約100mg～約400mgの量で存在する、請求項12に記載の新規医薬組成物。
14. 前記炭酸水素ナトリウムの量が約100mgである、請求項13に記載の新規医薬組成物。
15. 前記炭酸水素ナトリウムの量が約200mgである、請求項13に記載の新規医薬組成物。
16. 前記炭酸水素ナトリウムの量が約300mgである、請求項13に記載の新規医薬組成物。
17. 前記炭酸水素ナトリウムの量が約400mgである、請求項13に記載の新規医薬組成物。
18. 前記経口組成物における、メロキシカムのTmax中央値が、絶食条件下のヒト被験者において約90分未満である、請求項1に記載の新規医薬組成物。
19. 前記経口組成物における、メロキシカムのTmax中央値が、絶食条件下のヒト被験者において約60分未満である、請求項1に記載の新規医薬組成物。
20. 急性疼痛の治療のための、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む新規医薬組成物であって、約2000ng／ml～約3500ng／mlの間のメロキシカム又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの血漿中濃度（Cmax）を与える、組成物。
21. メロキシカム又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルのCmaxが約2200ng／ml～約3400ng／mlである、請求項20に記載の新規医薬組成物。
22. メロキシカム又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの親水性ポリマーと、１つ以上のアルカリ化剤又はそれらの組み合わせと、を含む急性疼痛の治療のための新規医薬組成物。
23. 前記組成物が、メロキシカムをアルカリ性環境中に組み込む工程を含む方法によって調製される、請求項22に記載の新規医薬組成物。