TW201501730A - 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液 - Google Patents

用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液 Download PDF

Info

Publication number
TW201501730A
TW201501730A TW103106839A TW103106839A TW201501730A TW 201501730 A TW201501730 A TW 201501730A TW 103106839 A TW103106839 A TW 103106839A TW 103106839 A TW103106839 A TW 103106839A TW 201501730 A TW201501730 A TW 201501730A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
suspension
tolvaptan
oral administration
weight
hpmc
Prior art date
Application number
TW103106839A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI660748B (zh
Inventor
Akitsuna Akagi
Kai Suzuki
Atsuya Nakamura
Toru Nishibayashi
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW201501730A publication Critical patent/TW201501730A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI660748B publication Critical patent/TWI660748B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明之目的在於提供一種用於口服投藥的懸浮液，其包含含有非晶型托伐普坦的顆粒，該顆粒可以抑制或延遲非晶型托伐普坦在懸浮液中隨著時間推移的結晶化，並穩定地維持托伐普坦的高溶解度及托伐普坦從胃腸道的優異吸收性；及一用於口服投藥的固體製劑，其可於使用時被懸浮以製備該用於口服投藥的懸浮液。 為了實現上述目的，本發明有關於一用於口服投藥的懸浮液，特別是糖漿，該懸浮液包含(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒，(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)及(c)一溶劑，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該HPMC(b)之量為0.1至25%重量份。

Description

用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦(Tolvaptan)的懸浮液 發明領域
本發明有關於一種用於口服投藥的懸浮液(特別的，一糖漿)，其包含非晶型托伐普坦，且有關於用於製備該者的方法。
發明背景
托伐普坦，其為7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并吖呯(7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine)，由式(I)所代表，為一種具促排水活性的血管加壓素拮抗劑(專利文獻1)。托伐普坦係銷售作為對抗低鈉血症、心臟衰竭中之體液滯留及肝硬化中之體液滯留的治療劑。
當托伐普坦係藉由使用一普遍的製劑技術配製成一固體製劑時，其變成結晶態，引致降低的溶解度與胃腸道吸收性。作為解決此問題的手段，專利文獻2報導一包含非晶型托伐普坦的組成物可以藉由將托伐普坦與羥丙基纖維素溶於一有機溶劑並噴霧乾燥該混合物以獲得一粉劑而製備，從而改良溶解度與胃腸道吸收性。
有關上文包含非晶型托伐普坦製劑的報導例子包括下者。舉例而言，專利文獻3報導一具出色崩解性質之藥學固體製劑可以藉由將含有非晶型托伐普坦之一組成物與特定的低取代羥丙基纖維素混合而獲得。
專利文獻4報導具先進釋放控制能力的基質型固體製劑可以藉由將一含有非晶型托伐普坦之組成物與一腸溶聚合物及一特定的糖及/或糖醇混合而獲得。
專利文獻5報導一逐步崩解型、緩釋藥學固體製劑其藥理活性物質釋放行為係受控制者，可以藉由將一含有非晶型托伐普坦之組成物與聚卡波非鈣(calcium polycarbophil)及一糖及/或糖醇混合而獲得。
引文列表
專利文獻
PTL 1：JP H04-154765A
PTL 2：JP H11-21241A(JP4210355B)
PTL 3：WO2008/156217手冊(JP2010-530355A)
PTL 4：WO2009/051022手冊(JP2011-500511A)
PTL 5：WO2010/026971手冊(JP2012-501960A)
發明概要
上述於專利文獻2至5中所揭露之該等固體製劑，其包含含有非晶型托伐普坦之一組成物，該固體製劑具有托伐普坦的優異溶解度及托伐普坦從胃腸道的優異吸收性。在該等固體製劑中，非晶型托伐普坦依然穩定而不結晶化，即使在長期儲存之後。
本發明人在用於口服投藥之懸浮液(例如，糖漿)上進行研究，該懸浮液包含一含有非晶型托伐普坦之組成物(粉劑或顆粒組成物)，該用於口服投藥的懸浮液係不同於在專利文獻2至5中揭露的上述用於口服投藥的固體製劑。所以，本發明人獨立地證實，非晶型托伐普坦隨著時間推移在懸浮液中快速結晶化，引致托伐普坦溶解度及托伐普坦從胃腸道吸收性中的顯著降低。從而對可以抑制非晶型托伐普坦在懸浮液中之結晶化達一段長時間之用於口服投藥的懸浮液係有一強烈需求。
據此，本發明之一目的為提供一種包含非晶型托伐普坦的用於口服投藥之懸浮液，該者可以抑制非晶型托伐普坦在該懸浮液中隨時間推移的結晶化，並穩定地維持托伐普坦的高溶解度及托伐普坦從胃腸道的優異吸收性。
為了實現上文目的，本發明者針對抑制或延緩 非晶型托伐普坦在包含非晶型托伐普坦之用於口服投藥的懸浮液中隨著時間推移的結晶化之技術進行了廣泛的研究。
所以，本發明人發現，藉由在含有非晶型托伐普坦顆粒的水性懸浮液中含有羥丙甲基纖維素(以下可能意指為“HPMC”)，非晶型托伐普坦隨著時間推移的結晶化可以顯著地被抑制或延遲，。更具體地，本發明人發現藉由以該水性懸浮液之總重量為基準，設定該水性懸浮液中的HPMC之量為0.1至25%重量份，非晶型托伐普坦的結晶化可以顯著地被抑制或延遲。本發明人基於上文發現進行了進一步研究，並成就了本發明。
本發明提供用於口服投藥的下列懸浮液，及用於製造該者的方法。
項目1.一種用於口服投藥的懸浮液，其包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒；(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)；及(c)一溶劑。
項目2.如項目1之用於口服投藥的懸浮液，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該HPMC(b)之量為0.1至25%重量份。
項目3.如項目1或2之用於口服投藥的懸浮液，其中該HPMC(b)於20℃下在一2%水溶液中具有1至4000mPa‧s之黏度，較佳地1至500mPa‧s，更佳地1至100mPa‧s，還更佳地2至50mPa‧s，且特別較佳地2至20 mPa‧s。
項目4.如項目1至3項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該含有非晶型托伐普坦(a)之顆粒的量為0.01至5%重量份。
項目5.如項目1至4項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中該含有非晶型托伐普坦(a)的顆粒含有非晶型托伐普坦及任擇地一聚合物。
項目6.如項目5之用於口服投藥的懸浮液，其中該聚合物為選自由羥丙基纖維素(HPC)與羥丙甲基纖維素(HPMC)所組成之該群組中之至少一成員；較佳地羥丙甲基纖維素(HPMC)。
項目7.如項目5或6之用於口服投藥的懸浮液，其中該在含有非晶型托伐普坦之顆粒(a)中該托伐普坦與該聚合物的重量比為1：0至1：4(較佳地4：1至1：2)。
項目8.如項目1至7項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中該溶劑(c)為水。
項目9.如項目1至8項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其進一步包含(d)一懸浮劑及/或(e)一甜味劑。
項目10.如項目9之用於口服投藥的懸浮液，其中該懸浮劑(d)為選自由黃原膠、結冷膠、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物及羧甲基纖維素鈉所組成群組中之至少一成員；較佳地黃原膠。
項目11.如項目9或10之用於口服投藥的懸浮 液，其中該甜味劑(e)為選自由甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精、索馬甜(thaumatin)、甜菊萃取物、海藻糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖與甘油所組成之該群組中之至少一成員；較佳地選自由山梨糖醇、木糖醇及三氯蔗糖所組成群組中之至少一成員。
項目12.如項目1至11項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其進一步包含選自由pH調節劑、防腐劑、安定劑及風味劑所組成群組中之至少一成員。
項目13.如項目1至12項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其係於一糖漿的形式(特別的，針對兒科使用的糖漿)。
項目14.一種用於製造用於口服投藥之懸浮液的方法，該方法包含在含有HPMC之水性懸浮液或含有HPMC之水溶液中均勻分散(懸浮)含有非晶型托伐普坦的顆粒。
項目15.如項目14之方法，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該HPMC之量為0.1至25%重量份。
項目16.如項目1至13項之用於口服投藥的懸浮液，其係使用作為一種藥物，用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
項目17.一種如項目1至13項用於口服投藥之懸浮液用於生產一種藥物的用途，該藥物係用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
項目18.一種包含(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒、(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)、及(c)一溶劑之懸浮液用於生產一種藥物的用途，該藥物係用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
項目19.一種用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留的方法，該方法包含投藥如項目1至13項之用於口服投藥的懸浮液至一患者(受試者)，其被認為需要預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留之。
項目20.如項目1至13項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該用於口服投藥的懸浮液包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒：0.01至5%重量份(較佳地為0.02至2%重量份，更佳地0.05至1%重量份，且特別較佳地0.05至0.5%的重量份)，(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)：0.1至25%重量份(較佳地為0.1至10%重量份，更佳地0.1至5%重量份，還更佳地0.1至4%重量份，且特別較佳地0.1至3%重量份)， (c)一溶劑：20至99%重量份(較佳地20至80%重量份，更佳地30至70%重量份，還更佳地40至65%重量份，進一步更佳地40至60%重量份，且特別較佳地45至60%重量份)，(d)一懸浮劑：0至5%重量份(較佳地0.05至2%重量份，更佳地0.1至2%重量份，還更佳地0.1至1%重量份，且特別較佳地0.3至0.8%重量份)，(e)一甜味劑：0至70%重量份(較佳地10至60%重量份，更佳地20至60%重量份，且特別較佳地30至50%重量份)，及(f)一或多種其它藥學上可接受的組份：毎一組份0至5%重量份(較佳地0.01至5%重量份，更佳地0.02至1%重量份，且特別較佳地0.02至0.5%重量份)，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準。
項目21.如項目1至13項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中該用於口服投藥的懸浮液包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒：0.01至5%重量份(較佳地為0.02至2%重量份，更佳地0.05至1%重量份，且特別較佳地0.05至0.5%的重量份)，(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)：0.1至25%重量份(較佳地為0.2至10%重量份，更佳地0.3至5%重量份，還更佳地0.5至5%重量份，且特別較佳地0.5至4%重量份)，(c)一溶劑：20至99%重量份(較佳地20至80%重量份，更佳地30至70%重量份，還更佳地40至65%重量份，進一 步更佳地40至60%重量份，且特別較佳地45至60%重量份)，(d)一懸浮劑：0至5%重量份(較佳地0.05至2%重量份，更佳地0.1至2%重量份，還更佳地0.1至1%重量份，且特別較佳地0.3至0.8%重量份)，(e)一甜味劑：0至70%重量份(較佳地10至60%重量份，更佳地20至60%重量份，且特別較佳地30至50%重量份)，及(f)一或多種其它藥學上可接受的組份：毎一組份0至5%重量份(較佳地0.01至5%重量份，更佳地0.02至1%重量份，且特別較佳地0.02至0.5%重量份)。
本發明該用於口服投藥的懸浮液(例如糖漿)，可以抑制或延遲非晶型托伐普坦在懸浮液中隨著時間推移的結晶化，並穩定地維持托伐普坦的高溶解度及托伐普坦的胃腸道優異吸收性。
藉由進一步加入懸浮劑(增稠劑)至本發明該用於口服投藥的懸浮液，非晶型托伐普坦之結晶化可以進一步抑制或延遲，且含有非晶型托伐普坦的顆粒可以均勻地分散於該懸浮液中，並穩定地維持。
圖1例示在試驗例1中，該等製劑(製備例1A至1D)毎一者在40℃下儲存達4週後的溶離曲線。
圖2為試驗例1中該等製劑(製備例1C與1D)每一 者於40℃下儲存達4週後的偏光顯微鏡照片(×100)。
圖3-1例示在試驗例2中，該等製劑(製備例2A至2D)毎一者在製造後立即的溶離曲線。
圖3-2例示試驗例2中該等製劑(製備例2A至2D)於4℃-40℃循環/天儲存達8週後的溶離曲線。
圖4為試驗例2中在該等製劑(製備例2A與2B)每一者於4℃-40℃循環/天儲存達8週後的偏光顯微鏡照片(×100)。
圖5例示試驗例3中該製劑(製備例A)於製造後立即及於4℃-40℃循環/天儲存達8週與12週後的溶離曲線。
圖6為試驗例3中在該製劑(製備例3A)於4℃-40℃循環/天儲存達12週後的偏光顯微鏡照片(×100)。
圖7例示試驗例4中該製劑(製備例4A)於製造後立即及於40℃儲存達4週與8週後的溶離曲線。
圖8例示試驗例4中該製劑(製備例4B)於製造後立即及於40℃儲存達4週與8週後的溶離曲線。
圖9例示該等製劑(製備例5B至5D)的溶離曲線，使用該錠劑(製備例5A)作為試驗例5中的對照組。
圖10例示該等製劑(製備例5B至5D)的PK曲線，使用該錠劑(製備例5A)作為試驗例5中的對照組。
圖11例示試驗例6中該製劑(製備例6A)於製造後立即及於5℃儲存達1週與2週後的溶離曲線。
圖12例示在試驗例6中該等製劑(製備例6I與6R)毎一者在製造後立即及於5℃儲存達3天後在每一部分的外 觀及托伐普坦含量。
較佳實施例之詳細說明 1.用於口服投藥的懸浮液
本發明該用於口服投藥的懸浮液包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒，(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)，及(c)一溶劑。更具體地，本發明該用於口服投藥的懸浮液為一種液體製劑，在該者中(b)HPMC係溶解或懸浮於一溶劑中，且在該者中含有非晶型托伐普坦的顆粒係懸浮於該溶劑中。以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，藉由設定該(b)HPMC之量為0.1至25%重量份，非晶型托伐普坦之結晶化可以被抑制或延遲的。
(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒
托伐普坦為由上述式(I)所代表之一化合物，並含有一非對稱碳原子(羥基鍵結的碳原子)。該術語“托伐普坦”含括一外消旋混合物、光學活性物質(R-(+)型與S-(-)形式)，及該等光學活性物質之混合物。托伐普坦較佳地為外消旋托伐普坦。托伐普坦可以藉由已知的方法製造。舉例而言，托伐普坦可以根據於JP H04-154765A(專利文獻1)中所揭露的方法製造。
托伐普坦含括托伐普坦之脫水物、溶劑合物(例如水合物、醇合物......等等)、共結晶......等等。進一步，托伐普坦含括那些在托伐普坦分子內之一或多個原子係由一或多個同位素原子所置換者。同位素原子之例子包括諸 如氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O等。
在非晶型托伐普坦中，該術語「非晶型」指出，以該顆粒之總托伐普坦含量為基準，該結晶態托伐普坦的含量係小於5%重量份，較佳地小於3%重量份，更佳地小於1%重量份，且特別較佳地指出沒有結晶態托伐普坦被檢測到。以該顆粒之總托伐普坦含量為基準，結晶態托伐普坦之含量可以藉由測量該顆粒的X-光繞射而確定。
該術語「含有非晶型托伐普坦的顆粒」含括顆粒其本質上由非晶型托伐普坦所組成者，及顆粒其含有非晶型托伐普坦與一聚合物組份者(固體分散液之顆粒)。聚合物組份之例子包括水溶性聚合物、腸溶性聚合物、胃溶性聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解的聚合物等。聚合物組份之具體例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚維酮、交聚維酮、共聚維酮、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯乙酸酯-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、乙基纖維素、乙酸纖維素、胺基烷基共聚物RS(例如，商品名，Eudragit RS或RL)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit NE 30 D)等。它們可能單獨使用，或以二或多種之一組合使用。聚合物組份之較佳例包括HPC與HPMC，且HPMC為更佳的。
在該顆粒中托伐普坦對聚合物組份的重量比一般為1：0至1：4，較佳地8：1至1：4，更佳地4：1至1： 2，還更佳地2：1至2：3，且特別較佳地2：1至1：1。
該含有非晶型托伐普坦的顆粒可以藉由各種方法製備。
舉例而言，該含有非晶型托伐普坦的顆粒可以按照JP H11-21241A(專利文獻2)之揭露內容藉由一噴霧乾燥方法製備。更具體地，該含有非晶型托伐普坦的顆粒可以藉由將托伐普坦連同，假若必要的話，一聚合物組份，溶解於可以溶解托伐普坦與該聚合物組份之一有機溶劑中而製備；蒸發該有機溶劑；並將殘餘物形成粉劑(顆粒)。聚合物組份之例子包括水溶性聚合物、可生物降解的聚合物等。有機溶劑之例子包括二氯甲烷、二氯甲烷與乙醇之混合溶液、二氯甲烷與甲醇之混合溶液等。藉由噴霧乾燥該所獲得之溶液，具一較佳粒徑分佈的粉劑(顆粒)可以獲得的。進一步，該殘餘溶劑可以藉由在降低壓力下乾燥該所獲得的粉劑或冷凍乾燥該所獲得的粉劑而移除的，假若必要的話。
當使用噴霧乾燥方法時，該含有非晶型托伐普坦顆粒的平均粒徑可以藉由調整噴霧噴嘴的類型、在一有機溶劑中托伐普坦的濃度與聚合物的濃度、噴霧速率……等等而控制的。該顆粒之平均粒徑一般為約0.1至約200μm，較佳地約1至約150μm，且更佳地約10至約100μm。托伐普坦的吸收速率可以藉由控制該顆粒之平均粒徑而控制的。該顆粒之平均粒徑為體積平均直徑，且可以使用一雷射繞射粒徑分佈計確定。
該含有非晶型托伐普坦的顆粒在該用於口服投藥之懸浮液中的量一般為0.01%至5%重量份，較佳地0.02至2%重量份，更佳地0.05至1%重量份，且特別較佳地0.05至0.5%重量份，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準。
托伐普坦在該用於口服投藥之懸浮液中的量一般為0.01%至5%重量份，較佳地0.02至2%重量份，更佳地0.05至1%重量份，且特別較佳地0.05至0.5%重量份，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準。
(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)
HPMC為一水溶性纖維素醚其中2-羥基丙基係引入至於食品添加劑規範及標準中所述的甲基纖維素(MC)中，並對應於日本藥典中所述的羥丙甲纖維素(hypromellose)。HPMC之例子包括HPMC經取代型2910、2906及2208等。HPMC較佳地為經取代型2910。進一步，HPMC於20℃下在2%水溶液中一般具有1至4000mPa．s之一黏度，較佳地1至500mPa．s，更佳地1至100mPa．s，還更佳地2至50mPa．s，且特別較佳地2至20mPa．s。
可使用已知的HPMC。其等之具體例包括TC-5E、TC-5M、TC-5R、TC-5S、60SH、65SH(全部皆由信越化學股份有限公司生產)等。
HPMC在該用於口服投藥之懸浮液中的量一般為0.1至25%重量份，較佳地0.1至10%重量份，更佳地0.1至5%重量份，還更佳地0.1至4%重量份，且特別較佳地0.1 至3%重量份。
在另一實施例中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，HPMC在該用於口服投藥之懸浮液中的量為0.1至25%重量份，較佳地0.2至10%重量份，更佳地為0.3至5%重量份，還更佳地0.5至5%重量份，且特別較佳地0.5至4%重量份。
在該用於口服投藥之懸浮液中，相對於含有非晶型托伐普坦之顆粒的1份重量份，HPMC的量一般為0.1至30份重量份，較佳地0.1至25份重量份，更佳地0.5至10份重量份，且特別較佳地3至8份重量份。
當本發明該用於口服投藥的懸浮液包含在上文範圍內的HPMC時，非晶型托伐普坦的結晶化可以被抑制或延遲，從而穩定地維持托伐普坦的高溶解度及托伐普坦胃腸道的優異吸收性。
(c)溶劑
任何溶劑可以使用作為在本發明該用於投藥口服的懸浮液中使用的溶劑(或液體介質)，只要其為藥學上可接受的溶劑。該溶劑一般為水(純水)。
在該用於口服投藥之懸浮液中的溶劑量可以根據其它組份的量適當地調整。舉例而言，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，溶劑之量一般為20至99%重量份，較佳地20至80%重量份，更佳地30至70%重量份，還更佳地40至65%重量份，進一步更佳地40至60%重量份，且特別較佳地45至60%重量份。
(d)懸浮劑
本發明該用於口服投藥的懸浮液可能進一步包含(d)一懸浮劑。
懸浮劑係沒有特別限制的，只要該懸浮劑可以在一溶劑中懸浮含有非晶型托伐普坦的顆粒。懸浮劑之例子包括增稠劑，諸如黃原膠、結冷膠、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物及羧甲基纖維素鈉。它們可以單獨使用，或以二或多種之一組合中使用。特別的，黃原膠及結冷膠為較佳的，且黃原膠為更佳的。
以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，懸浮劑之量一般為0至5%重量份，較佳地0.05至2%重量份，更佳地0.1至2%重量份，還更佳地0.1至1%重量份，且特別較佳地0.3至0.8%重量份。
添加懸浮劑(d)(特別是，增稠劑)至本發明該用於口服投藥的懸浮液允許非晶型托伐普坦的結晶化進一步被抑制或延遲。進一步的，該含有非晶型托伐普坦的顆粒可以均勻地分散，且該分散可以維持的(懸浮液安定性中的改良)。更具體地，即使在該用於口服投藥的懸浮液係允許靜置達一段長時間之後，該用於口服投藥之懸浮液的分散可以維持的。這使得該含有非晶型托伐普坦的顆粒在該用於口服投藥的懸浮液中之均勻分佈能夠維持而不需再次分散(例如，振盪)該用於口服投藥的懸浮液。因此，一預定量的托伐普坦可利用一簡單方式來秤量並投藥，該簡單方式為以體積為基準來測量該用於口服投藥之懸浮液。
(e)甜味劑
本發明該用於口服投藥的懸浮液可能進一步包含：(e)一甜味劑。
甜味劑之例子包括糖及/或糖醇。甜味劑之具體例包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精、索馬甜、甜菊萃取物、海藻糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、甘油等。它們可以單獨使用，或以二或多種之一組合中使用。在它們之中，山梨糖醇、木糖醇、蔗糖及三氯蔗糖為較佳的；且山梨糖醇、木糖醇及三氯蔗糖為更佳的。二或多種甜味劑之組合的例子包括山梨糖醇與三氯蔗糖之一組合；木糖醇與三氯蔗糖之一組合；山梨糖醇與木糖醇之一組合；山梨糖醇、三氯蔗糖與木糖醇之一組合；等等。
以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，甜味劑之量一般為0至70%重量份，較佳地10至60%重量份，更佳地20至60%重量份，且特別較佳地30至50%重量份。
(f)其它組份
本發明該用於口服投藥之懸浮液可能進一步包括(f)一或多種其它藥學上可接受的組份，諸如一pH調節劑、一防腐劑、一安定劑及一風味劑，假若必要的話。
以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，其它組份每一者之量一般為0至5%重量份，較佳地0.01至5%重量份，更佳地0.02至1%重量份，且特別較佳地0.02至0.5%重量份。
該pH調節劑可以一足以調節該懸浮液之pH到約3至約4之一範圍的量來使用，且較佳地3.2至3.8。為了調節該pH至所欲的pH，可使用鹼或酸兩者任一。當該pH必須降低時，可使用一酸性pH調節劑(例如，諸如鹽酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸等較佳地檸檬酸水合物)。當該pH必須升高時，可使用一鹼性pH調節劑(例如，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂等；較佳地氫氧化鈉)。
防腐劑之例子包括苯甲酸；苯甲酸鈉；季銨鹽，諸如氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)及芐索氯銨(benzethonium chloride)；陽離子化合物，諸如葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)；對羥基苯甲酸酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇化合物，諸如氯丁醇及芐醇；脫氫乙酸鈉；硫柳汞(thimerosal)；等等。苯甲酸鈉為較佳的。
安定劑之例子包括乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)等。
風味劑之例子包括櫻桃風味等。
用於口服投藥之懸浮液的較佳實施例
本發明用於口服投藥之懸浮液的一較佳實施例為，舉例而言，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，一用於口服投藥之懸浮液其包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒：0.01至5%重量份(較佳地為0.02至2%重量份，更佳地0.05至1%重量份，且特別 較佳地0.05至0.5%的重量份)，(b)HPMC：0.1至25%重量份(較佳地為0.1至10%重量份，更佳地0.1至5%重量份，更佳地0.1至4%重量份，且特別較佳地0.1至3%重量份；或在另一實施例中，0.1至25%重量份，較佳地0.2至10%重量份，更佳地0.3至5%重量份，還更佳地0.5至5%重量份，且特別較佳地0.5至4%重量份)，(c)一溶劑：20至99%重量份(較佳地20至80%重量份，更佳地30至70%重量份，還更佳地40至65%重量份，進一步更佳地40至60%重量份，且特別較佳地45至60%重量份)，(d)一懸浮劑：0至5%重量份(較佳地0.05至2%重量份，更佳地0.1至2%重量份，還更佳地0.1至1%重量份，且特別較佳地0.3至0.8%重量份)，(e)一甜味劑：0至70%重量份(較佳地10至60%重量份，更佳地20至60%重量份，且特別較佳地30至50%重量份)，及(f)一或多種其它藥學上可接受的組份：毎一組份0至5%重量份(較佳地0.01至5%重量份，更佳地0.02至1%重量份，且特別較佳地0.02至0.5%重量份)。
或者，在該用於口服投藥的懸浮液中，毎一組份的量可以表示如下。舉例而言，可以提及一製劑其包含：相對於1份重量份的(a)包含非晶型托伐普坦的顆粒， (b)HPMC：0.1至30份重量份(較佳地0.1至25份重量份，更佳地0.5至10份重量份)，(c)一溶劑：100至1000份重量份(較佳地100至600份重量份，且更佳地200至500份重量份)，(d)一懸浮劑：0至50份重量份(較佳地0至10份重量份，且更佳地1至5份重量份)，(e)一甜味劑：0至500份重量份(較佳地100至400份重量份)，及(f)一或多種其它藥學上可接受的組份：毎一組份0至40份重量份(較佳地0至10份重量份，更佳地0.1至3份重量份)。
用於製造該用於口服投藥之懸浮液的方法
本發明該用於口服投藥的懸浮液可以藉由將上述組份混合而製備，意即(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒、(b)HPMC、及(c)一溶劑，假若必要的話，連同(d)一懸浮劑、(e)一甜味劑、及/或(f)一或多種其它藥學上可接受的組份。在該等組份加入之後，一均勻的懸浮液可以藉由使用已知的混合方法製備，諸如攪拌、振盪及超音波照射。
製備方法的較佳例包括一方法其中該含有非晶型托伐普坦的粒子係均勻地分散(懸浮)於含有羥丙甲基纖維素(HPMC)的水性懸浮液或含有HPMC的水溶液中。
方法的具體例包括一方法其中HPMC係與，假若必要的話，一甜味劑、一懸浮劑、一防腐劑、一安定劑、及/或一風味劑一起加入到純水中，以製備一水性懸 浮液或一水溶液，且含有非晶型托伐普坦的顆粒係加入其中並均勻地分散(懸浮)。
更具體地，舉例而言，下列方法可以被提及：該方法包括以下步驟：(1)將一甜味劑與一懸浮劑分散在一純水中，於79至85℃下攪拌該混合物達0.5至3小時，以獲得一均勻的溶液，且然後將該溶液冷卻至27至33℃；(2)將一防腐劑與安定劑個別地加入並溶解於純水中；(3)將羥丙甲基纖維素(HPMC)與pH調節劑個別地加入並溶解於純水中；(4)將溶液(2)、溶液(3)及一風味劑加入至溶液(1)中，並冷卻該混合物至4至10℃，伴隨攪拌達0.5至3小時；及(5)加入含有非晶型托伐普坦的顆粒至(4)中所獲得的該水性懸浮液或水溶液中，於4至10℃下攪拌該混合物達0.5至3小時，並均勻分散該顆粒。
毎一組份之量可以調整，使得每一組份在該最終懸浮液中的量係於上述範圍之內。
該用於口服投藥的懸浮液在製備後的pH一般為約3至約4，且較佳地3.2至3.8。
本發明該用於口服投藥的懸浮液包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒，(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)，及(c)一溶劑。
在含有HPMC之溶劑中分散(懸浮)顆粒使得非晶型托伐普坦的結晶化能夠被抑制或延遲。此外，以該用於 口服投藥之懸浮液的總重量為基準，藉由設定HPMC量為0.1至25%重量份，非晶型托伐普坦的結晶化可以進一步抑制或延遲。所以，托伐普坦的高溶解度及托伐普坦的胃腸道優異吸收性可以穩定地維持。
進一步的，除了抑制結晶化，加入懸浮劑(增稠劑)使得該含有非晶型托伐普坦的顆粒能夠均勻地分散於該懸浮液中，且使得該分散能夠穩定地維持。
本發明該用於口服投藥的懸浮液一般可以以一糖漿使用，特別是針對兒科使用的糖漿。
本發明該用於口服投藥的懸浮液可以藉由在使用時配製一用於口服投藥的固體製劑(例如，一乾燥糖漿)至上述用於口服投藥的懸浮液而製備。
2.投藥方法
本發明之製劑有關於一種用於口服投藥的懸浮液(特別的，一糖漿)，及一用於口服投藥的固體製劑(特別的，一乾燥糖漿……等等)。該用於口服投藥的懸浮液可以口服投藥至人類。一用於口服投藥的固體製劑係於使用時懸浮在一溶劑中(例如水)，以製備本發明該用於口服投藥的懸浮液，且該懸浮液可以口服投藥至人類。
本發明之製劑可以有效的展現托伐普坦的血管加壓素拮抗作用。因此，藉由口服投藥該製劑至一患者(樣本)其要求預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭造成之體液滯留、肝硬化造成之體液滯留……等等，體液滯留是可以預防、降低或治療的。因此，本製劑 可以使用作為一種藥物，用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭造成之體液滯留或肝硬化造成之體液滯留。
本發明該用於口服投藥之懸浮液的劑量係根據給藥方案(dosage regimen)、患者的年齡與性別、疾病的嚴重度及其它條件適當地選擇。托伐普坦一般係以0.001至100mg/kg(體重)/天之一量來口服投藥，較佳地是以0.01至10mg/kg(體重)/天來一次或多次口服投藥。
由於劑量變化取決於各種條件，低於上文範圍之一劑量可能為足夠的，且高於上文範圍之一劑量可能要求的。
本發明之製劑可以在糖漿、乾燥糖漿……等等形式中使用，特別較佳地是針對兒童的糖漿或乾燥糖漿之形式。
例子
接著，本發明係使用例子等具體地說明；然而，本發明係非受限於此或於那。
試驗例1(製劑之溶離試驗) 製備例1A(懸浮液：單獨純水)
含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL，由日本曹達股份有限公司生產，相同於下)的顆粒(0.15g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD(噴霧乾燥)粉劑)係加入至純水(100g)，並藉由良好攪拌而分散。
製備例1B(懸浮液：20%的木糖醇)
木糖醇(20g)係加入至純水(80g)中，並藉由良好攪拌而溶解。含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL，由日本曹達股份有限公司生產，相同於下)的顆粒(0.15g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例1C(懸浮液：5% HPC)
羥丙基纖維素(5g)(HPC；HPC-SL)係加入至純水(95g)，並藉由良好攪拌而溶解。含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.15g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例1D(懸浮液：5% HPMC)
羥丙甲基纖維素(5g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910由信越化學股份有限公司生產)係加入至水中(95g)，並藉由良好攪拌而溶解。非晶型托伐普坦(0.15g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)其含有在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)者係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
由此製備的製備例1A至1D製劑係儲存於40℃達4週，且執行一根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)的溶離試驗。圖1顯示該等結果。
溶離介質：0.22%月桂基硫酸鈉(SLS)水溶液中，900ml
測量方法：在268nm波長與在350nm波長的吸光度差
槳轉速：50rpm
樣本數：n=1
製備例1C與1D之製劑在儲存後的偏光顯微鏡照片係拍攝(×100)。圖2顯示該等結果。
圖1指出僅有製備例1D含有HPMC的懸浮液於40℃下儲存4週後在溶離率中顯示沒有降低。圖2指出，大量的結晶托伐普坦係於儲存後的製備例1C之懸浮液中觀察到的；然而，在製備例1D的懸浮液中沒有觀察到結晶托伐普坦。這表明的是，添加HPMC至懸浮液可以抑制非晶型托伐普坦的結晶化。
試驗例2(製劑之溶離試驗) 製備例2A(懸浮液：沒加入HPMC)
木糖醇(80g)與結冷膠(0.2g)係加入至純水(79.5g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.02g)係加入至水(9.58g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(29.4g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例2B(懸浮液：0.1% HPMC)
木糖醇(80g)與結冷膠(0.2g)係加入至純水(79.5 g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.02g)係加入至水(9.58g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(0.2g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(29.2g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例2C(懸浮液：0.3% HPMC)
木糖醇(80g)與結冷膠(0.2g)係加入至純水(79.5g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.02g)係加入至水(9.58g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(0.6g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(28.8g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例2D(懸浮液：1.0% HPMC)
木糖醇(80g)與結冷膠(0.2g)係加入至純水(79.5g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉 (0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.02g)係加入至水(9.58g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(2g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(27.4g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
表1顯示在製備例2A至2D中所製備之該等製劑的組份組成物。所有數字係表示為wt%。
由此製備的製備例2A至2D製劑係根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)經受一溶離試驗，(i)製備後立即，及(ii)在毎一天4至40℃之一循環下儲存8週之後(毎一天儲存於4℃達12小時且40℃達12小時)。該溶離試驗的 條件係相同於試驗例1中之那些者。圖3-1之(i)及圖3-2之(ii)顯示該等結果。
圖3-1與圖3-2指出，在含有0.1至1.0% HPMC之該等懸浮液中(製備例2B、2C與2D)，非晶型托伐普坦溶離率中的降低係未觀察到的，即使在儲存於毎一天4至40℃之一循環下達8週後。相反的，在不含有HPMC的懸浮液中(製備例2A)，溶離率中之一降低係未能於生產後立即觀察到；然而，在儲存8週後，在溶離率中之一顯著降低係觀察到的。
製備例2A與2B之製劑於儲存後的偏光顯微鏡照片係拍攝(×100)。圖4顯示該等結果。
圖4指出，大量的結晶托伐普坦係於儲存後的製備例2A之懸浮液中觀察到的；然而，在製備例2B的懸浮液中係未觀察到結晶托伐普坦(同樣適用於製備例2C與2D)。這表明的是，添加0.1至1.0%的HPMC到毎一懸浮液中可以抑制非晶型托伐普坦的結晶化。
試驗例3(黃原膠用於替代在懸浮液中的結冷膠) 製備例3A(懸浮液：0.5%黃原膠)
木糖醇(80g)與黃原膠(1g)係加入至純水(78.7g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.1g)係加入至水(9.5g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(0.6g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(28.8g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液 C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
表2顯示在製備例3A中所製備之該製劑的組份組成物。所有數字係表示為wt%。
由此製備的製備例3A製劑係根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)經受一溶離試驗，在生產後立即、及於毎一天4至40℃之一循環下儲存8週與12週之後。該溶離試驗的條件係相同於試驗例1中之那些者。圖5顯示該等結果。
圖5指出，在黃原膠係使用以替代結冷膠的懸浮液中(製備例3A)，非晶型托伐普坦溶離率中的降低係未觀察到的，即使是儲存於毎一天4至40℃之一循環下達12週 後。
製備例3A之製劑於儲存後的偏光顯微鏡照片係拍攝(×100)。圖6顯示該結果。
圖6指出，結晶托伐普坦在製備例3A儲存後的懸浮液中係未觀察到。這表明的是非晶型托伐普坦的結晶化在黃原膠係使用以替代結冷膠的懸浮液中係被抑制的。
試驗例4(評估顆粒中的HPMC與HPC) 製備例4A(懸浮液：HPC-SD)
木糖醇(80g)、三氯蔗糖(0.4g)與黃原膠(1g)係加入至純水(78.3g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.04g)係加入至水(9.56g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(1g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(1g)係加入至水(28.0g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例4B(懸浮液：HPMC-SD)
木糖醇(80g)、三氯蔗糖(0.4g)與黃原膠(1g)係加入至純水(78.2g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.04g)係加入至水(9.56g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。 分別地，羥丙甲基纖維素(1g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(1g)係加入至水(28.0g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910)的顆粒(0.4g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
表3顯示在製備例4A與4B中所製備之該等製劑的組份組成物。所有數字係表示為wt%。
由此製備的製備例4A與4B製劑係根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)經受一溶離試驗，在生產後立即、及於40℃儲存4週與8週之後。該溶離試驗的條件係相同於試驗例1中之那些者。圖7與8顯示該等結果。
圖7與8指出，在含有包括含HPC非晶型托伐普坦顆粒的懸浮液中，及在含有包括含HPMC非晶型托伐普坦顆粒的懸浮液中，非晶型托伐普坦的結晶化於40℃下儲存4週後，係有效地抑制。特別的，其確認的是，該含有包括含HPMC非晶型托伐普坦顆粒的懸浮液可以維持其非晶型托伐普坦約為該含有包括含HPC非晶型托伐普坦顆粒的懸浮液的兩倍長。
試驗例5(溶離及PK曲線) 製備例5A(錠劑，3.75mg)
混合含有包括托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)在2：1之一重量比的非晶型托伐普坦顆粒(28.2g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)、乳糖(291.9g)、玉米澱粉(50.0g)及結晶態纖維素(50.0g)。該所獲得之混合物係引入至一轉動流體化床造粒乾燥機(由Powrex Corporation製造，Multiplex MP-01)。使用羥丙基纖維素(HPC；HPC-L)5 w/w%之水溶液(200g)，執行流體化床造粒及乾燥，以獲得粒劑。具低取代度的羥丙基纖維素(LH-11)(22.5g)係與硬脂酸鎂(5.0g)混合，以該所得到的粒劑形成用於壓錠的粒劑。在1,000kg之壓錠壓力及40rpm之轉數下使用一旋轉連續壓錠機(由Kikusui Seisakusho有限公司製造，12HUK-AWC)，該粒劑係形成直徑6mm，重量約91.5mg之平面形狀，包括3.75mg的托伐普坦。
製備例5B(懸浮液：HPC-SD粉劑+0.1%結冷膠)
木糖醇(80g)與結冷膠(0.2g)係加入至純水(79.5 g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.02g)係加入至水(9.58g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(0.6g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(0.6g)係加入至水(28.8g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例5C(懸浮液：HPC-SD粉劑+0.5%黃原膠)
木糖醇(80g)、三氯蔗糖(0.4g)與黃原膠(1g)係加入至純水(78.3g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.04g)係加入至水(9.56g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(1g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(1g)係加入至水(28.0g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在2：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.3g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例5D(懸浮液：HPMC-SD粉劑+0.5%黃原膠)
木糖醇(80g)、三氯蔗糖(0.4g)與黃原膠(1g)係 加入至純水(78.2g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.4g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.04g)係加入至水(9.56g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(1g)(HPMC；羥丙甲纖維素2910)與檸檬酸水合物(1g)係加入至水(28.0g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。在將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物之後，含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.4g)(噴霧乾燥產物；托伐普坦SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
表4顯示在製備例5B至5D中所製備之該等製劑的組份組成物。所有數字係表示為wt%。
(1)溶離曲線
在該由此製備的製備例5A之製劑於室溫儲存達2年後，或該由此製備的製備例5B至5D之製劑於係2至8℃儲存達2週後，執行一根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)的溶離試驗。該溶離試驗的條件係相同於試驗例1中之那些者。圖9顯示該等結果。
圖9指出在本發明該製備例5B至5D之製劑中，非晶型托伐普坦的結晶化係有效地抑制的，且一高溶離率係維持的。
(2)PK曲線
由此製備的製備例5A至5D製劑每一者係裝載入一個別的明膠膠囊中。在強迫口服投藥該膠囊至一禁食的雄性米格魯犬後即刻強迫口服投藥0.1N的HCl水溶液。投藥後0.5、1、2、3、4、6、8及12小時後，從前肢靜脈收集約0.5mL的血液。該所收集的血液毎一者係引入個別的Separapid管，並使其於室溫下靜置約30分鐘。離心然後係於1800×g下執行達10分鐘，以獲得血清。該所獲得的血液血清係儲存在-20℃或更低，直至測量。該所獲得血清中毎一者的托伐普坦濃度係藉由LC-MS/MS測量。
圖10指出，本發明製備例5B至5D之該等製劑顯示幾乎相同於錠劑(對照組)的PK曲線。因此，其係視為幾乎沒有由藥物投藥所造成的非晶型托伐普坦的結晶化。
試驗例6(懸浮液製劑之溶離試驗與含量一致性試驗) 製備例6A(懸浮液：單獨含有托伐普坦之SD粉劑、0% HPMC)
三氯蔗糖(0.6g)及檸檬酸水合物(1.5g)係加入至純水(282.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.6g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.06g)係加入至水(14.34g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。藉由將溶液B加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(79.92g)係於不同容器中秤量。非晶型托伐普坦顆粒(噴霧乾燥產物；單獨含有托伐普坦之SD粉劑)(0.08g)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6B(懸浮液：單獨含有托伐普坦之SD粉劑、1% HPMC)
羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(3g)、三氯蔗糖(0.6g)及檸檬酸水合物(1.5g)係加入至純水(279.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.6g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.06g)係加入至水(14.34g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。藉由將溶液B加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(79.92g)係於不同容器中秤量。非晶型托伐普坦顆粒(噴霧乾燥產物；單獨含有托伐普坦之SD粉劑)(0.08g)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6C(懸浮液：單獨含有托伐普坦之SD粉劑、3% HPMC)
羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(9g)、三氯蔗糖(0.6g)及檸檬酸水合物(1.5g)係加 入至純水(273.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.6g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.06g)係加入至水(14.34g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。藉由將溶液B加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(79.92g)係於不同容器中秤量；且非晶型托伐普坦顆粒(噴霧乾燥產物；單獨含有托伐普坦之SD粉劑)(0.08g)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6D(懸浮液：托伐普坦/HPC-SL之SD粉劑、1% HPMC)
羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(3g)、三氯蔗糖(0.6g)及檸檬酸水合物(1.5g)係加入至純水(279.3g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.6g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.06g)係加入至水(14.34g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。藉由將溶液B加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(79.84g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙基纖維素(HPC；HPC-SL)的顆粒(0.16g)(0.08g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/HPC-SL之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6E(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、0.9% HPMC)
羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(2.7g)、三氯蔗糖(0.6g)及檸檬酸水合物(1.5g)係 加入至純水(279.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(0.6g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.06g)係加入至水(14.34g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。藉由將溶液B加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(79.84g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.16g)(0.08g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6F(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、30%山梨糖醇)
山梨糖醇(180g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(297.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6G(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、45%山梨糖醇)
山梨糖醇(270g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(207.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B與溶液C加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6H(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、60%山梨糖醇)
山梨糖醇(360g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(117.6g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B與溶液C加入到溶液A，並 良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6I(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、45%山梨糖醇)
山梨糖醇(270g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(207.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6J(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、0%山梨糖醇)
結冷膠(0.6g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水 (476.88g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6K(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、0%山梨糖醇)
鹿角菜膠(3g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(474.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC； 羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6L(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、0%山梨糖醇、0.5%羧乙烯聚合物)
羧乙烯聚合物(3g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(474.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6M(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、0%山梨糖醇、0.5%黃原膠)
黃原膠(3g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(474.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地， 羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6N(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、15%山梨糖醇、0.3%黃原膠)
山梨糖醇(90g)、黃原膠(1.8g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(385.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與一櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6O(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、15%山梨糖醇、0.5%黃原膠)
山梨糖醇(90g)、黃原膠(3g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水384.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與一櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6P(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、30%山梨糖醇、0.3%黃原膠)
山梨糖醇(180g)、黃原膠(1.8g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(295.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液 B、溶液C與一櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6Q(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、30%山梨糖醇、0.5%黃原膠)
山梨糖醇(180g)、黃原膠(3g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(294.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與一櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6R(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、45%山梨糖醇、0.5%黃原膠)
山梨糖醇(270g)、黃原膠(3g)與三氯蔗糖(1.2g) 係加入至純水(204.48g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
製備例6S(懸浮液：托伐普坦/TC-5E之SD粉劑、1% HPMC、45%山梨糖醇、0.1%黃原膠)
山梨糖醇(270g)、黃原膠(0.6g)與三氯蔗糖(1.2g)係加入至純水(206.88g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液A)。分別地，苯甲酸鈉(1.2g)與乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)(0.12g)係加入至水(28.68g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液B)。分別地，羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)(6g)與檸檬酸水合物(3g)係加入至水(81g)，並藉由良好攪拌而溶解(溶液C)。藉由將溶液B、溶液C與一櫻桃風味(0.12g)加入到溶液A，並良好攪拌該混合物，該所獲得之液體(249.5g)係於不同容器中秤量。含有非晶型托伐普坦其包括在1：1重量比中之托伐普 坦與羥丙甲基纖維素(HPMC；羥丙甲纖維素2910：TC-5E)的顆粒(0.5g)(0.25g為托伐普坦)(噴霧乾燥產物；托伐普坦/TC-5E之SD粉劑)係加入其中，並藉由良好攪拌而分散。
表5顯示在製備例6A至6S中所製備之該等製劑的組份組成物。所有數字係表示為wt%。
(1)溶離試驗結果
由此製備的製備例6A至6S製劑係根據日本藥典溶離試驗的第二方法(槳方法)經受一溶離試驗，在生產後立即，及在儲存於5℃ 1週與2週後。該溶離試驗的條件係相同於試驗例1中之那些者。圖11顯示製備例6A的溶離曲線。表5顯示60分鐘溶離率值的測量結果。
圖11指出，當在該製劑中不含有HPMC之懸浮液(製備例6A)儲存於5℃達1週時，該溶離率係顯著降低的。相反的，其係從表5確認的是，在本發明製備例6B至6s之該等製劑中，該等係於5℃下儲存達2週，非晶型托伐普坦之結晶化係有效地抑制，且一高溶離率係維持的。
(2)含量一致性試驗結果
如上製備的製備例6I與6R製劑每一者係於一50mL Mighty Vial中秤量約40g之量。在藉由良好振盪該小瓶執行再懸浮後，該製劑係從該小瓶的中央區域之上部、中間及下部部份毎一者精確秤量2g之量，以使用高速液相層析法(HPLC)測量托伐普坦含量(製備後立即的產物)。該剩餘製劑每一者係允許於5℃下靜置達3天；然後，不需振盪(再懸浮)，該等製劑係從該小瓶的中央區域之上部、中間及下部部份毎一者精確秤量2g之量。在與上文相同的方式中，測量托伐普坦含量(於5℃下儲存達3天的產物)。圖12(a)與(b)顯示製備後立即之該製劑及儲存在5℃下達3天之該製劑的外觀與含量。
圖12指出，在不含有黃原膠的懸浮液中(製備例 6I)，非晶型托伐普坦顆粒在於5℃儲存達3天後浮現，且托伐普坦含量在該上部部份中為高的。相反的，在含有0.5%黃原膠的懸浮液中(製備例6R)，托伐普坦含量即使在於5℃儲存達3天後依然約相同的，且其係確認的是，該含量的一致性係確保的。

Claims (19)

  1. 一種用於口服投藥的懸浮液，其包含：(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒；(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)；及(c)一溶劑。
  2. 如請求項1之用於口服投藥的懸浮液，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該HPMC(b)之量為0.1至25%重量份。
  3. 如請求項1或2之用於口服投藥的懸浮液，其中該HPMC(b)於20℃下在2%水溶液中具有1至4000mPa．s之黏度。
  4. 如請求項1至3項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該含有非晶型托伐普坦之顆粒(a)的量為0.01至5%重量份。
  5. 如請求項1至4項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中該含有非晶型托伐普坦的顆粒(a)含有非晶型托伐普坦及任擇的一聚合物。
  6. 如請求項5之用於口服投藥的懸浮液，其中該聚合物為選自由羥丙基纖維素(HPC)與羥丙甲基纖維素(HPMC)所組成群組中之至少一成員。
  7. 如請求項5或6之用於口服投藥的懸浮液，其中在該含有非晶型托伐普坦之顆粒(a)中該托伐普坦與該聚合物的重量比為1：0至1：4。
  8. 如請求項1至7項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其中 該溶劑(c)為水。
  9. 如請求項1至8項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其進一步包含(d)一懸浮劑及/或(e)一甜味劑。
  10. 如請求項9之用於口服投藥的懸浮液，其中該懸浮劑(d)為選自由黃原膠、結冷膠、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物及羧甲基纖維素鈉所組成群組中之至少一成員。
  11. 如請求項9或10之用於口服投藥的懸浮液，其中該甜味劑(e)為選自由甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精、索馬甜(thaumatin)、甜菊萃取物、海藻糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖與甘油所組成群組中之至少一成員。
  12. 如請求項1至11項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其進一步包含選自由pH調節劑、防腐劑、安定劑及風味劑所組成群組中之至少一成員。
  13. 如請求項1至12項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其係一糖漿的形式。
  14. 一種用於製造用於口服投藥之懸浮液的方法，該方法包含在含有HPMC之水性懸浮液或含有HPMC之水溶液中均勻分散含有非晶型托伐普坦的顆粒。
  15. 如請求項14之方法，其中，以該用於口服投藥之懸浮液的總重量為基準，該HPMC之量為0.1至25%重量份。
  16. 如請求項1至13項任一項之用於口服投藥的懸浮液，其係使用作為一種藥物，用於預防、降低或治療低鈉血 症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
  17. 一種如請求項1至13項任一項用於口服投藥之懸浮液用於生產一種藥物的用途，該藥物係用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
  18. 一種包含(a)含有非晶型托伐普坦的顆粒、(b)羥丙甲基纖維素(HPMC)、及(c)一溶劑之懸浮液用於生產一種藥物的用途，該藥物係用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
  19. 一種用於預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留的方法，該方法包含投藥如請求項1至13項之用於口服投藥的懸浮液至一患者，其被認為需要預防、降低或治療低鈉血症、多囊性腎臟、心臟衰竭中之體液滯留，或肝硬化中之體液滯留。
TW103106839A 2013-03-01 2014-02-27 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液 TWI660748B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013041105 2013-03-01
JP2013-041105 2013-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201501730A true TW201501730A (zh) 2015-01-16
TWI660748B TWI660748B (zh) 2019-06-01

Family

ID=50382524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103106839A TWI660748B (zh) 2013-03-01 2014-02-27 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11759470B2 (zh)
EP (1) EP2961383B1 (zh)
JP (1) JP6339089B2 (zh)
KR (1) KR102241643B1 (zh)
CN (1) CN105007897B (zh)
AR (1) AR094936A1 (zh)
AU (1) AU2014221630B2 (zh)
CA (1) CA2902413A1 (zh)
ES (1) ES2724245T3 (zh)
HK (1) HK1216620A1 (zh)
PH (1) PH12015501877B1 (zh)
TW (1) TWI660748B (zh)
WO (1) WO2014133196A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170348419A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 NuBioPharma, LLC Oral liquid suspensions
SG10201609137PA (en) * 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Gamma-polyglutamic acid and zinc compositions
SG10201609131YA (en) 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Zinc-pga compositions and methods for treating cancer
US10487212B2 (en) * 2017-02-06 2019-11-26 Hong Kong Baptist University Thermally stable color pigments with nanofiber coating
KR102540472B1 (ko) 2017-08-11 2023-06-08 (주)아모레퍼시픽 (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
KR102518632B1 (ko) 2018-04-18 2023-04-06 (주)아모레퍼시픽 (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
WO2020122670A1 (ko) * 2018-12-14 2020-06-18 명인제약주식회사 톨밥탄을 포함하는 고체분산체 제조를 위한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN109528636B (zh) * 2018-12-20 2022-05-03 常州市阳光药业有限公司 托伐普坦口服溶液及其制备方法
CN111888335A (zh) * 2020-08-21 2020-11-06 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法
WO2023054668A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Amorphous Tolvaptan-Containing Composition
KR20230133029A (ko) 2022-03-10 2023-09-19 건양대학교산학협력단 톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
JP4210355B2 (ja) * 1997-07-03 2009-01-14 大塚製薬株式会社 固形製剤組成物
US20080260837A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Qpharma, L.L.C. Physically stable aqueous suspensions of active pharmaceuticals
TWI405574B (zh) 2007-06-21 2013-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 藥學固體製劑及其製造方法
TWI459947B (zh) * 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
JP4879351B2 (ja) * 2007-10-19 2012-02-22 大塚製薬株式会社 医薬固形製剤
US8263652B2 (en) 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
TW201010743A (en) 2008-09-05 2010-03-16 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical solid preparation
CN102293734A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 托伐普坦固体分散体及其制备方法
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN102366412B (zh) * 2011-10-21 2013-05-15 四川百利药业有限责任公司 一种托伐普坦片剂的制备方法
US9597283B2 (en) * 2012-12-28 2017-03-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Injectable depot formulation comprising optically active tolvaptan and process of producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2902413A1 (en) 2014-09-04
AR094936A1 (es) 2015-09-09
ES2724245T3 (es) 2019-09-09
EP2961383B1 (en) 2019-02-27
KR102241643B1 (ko) 2021-04-20
CN105007897A (zh) 2015-10-28
HK1216620A1 (zh) 2016-11-25
PH12015501877A1 (en) 2015-12-07
KR20150122728A (ko) 2015-11-02
US20160000801A1 (en) 2016-01-07
AU2014221630B2 (en) 2018-02-22
TWI660748B (zh) 2019-06-01
CN105007897B (zh) 2019-05-10
US20230381194A1 (en) 2023-11-30
JP6339089B2 (ja) 2018-06-06
WO2014133196A1 (en) 2014-09-04
JP2016509990A (ja) 2016-04-04
US11759470B2 (en) 2023-09-19
EP2961383A1 (en) 2016-01-06
PH12015501877B1 (en) 2015-12-07
AU2014221630A1 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230381194A1 (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan
JP5775464B2 (ja) 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物
CN105848647B (zh) 包含azd9291的药用组合物
EP2588086B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactate monohydrate.
CN110603035A (zh) 具有改善的水溶解度及生物利用率的组合物
US9675549B2 (en) Tablet containing composite with cyclodextrin
RU2483715C2 (ru) Твердая лекарственная форма препаратов мемантина и его солей
WO2024028262A1 (en) Novel formulation
JPWO2018079734A1 (ja) メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物