TW202233196A - 包含美洛昔康之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物包含至少一親水性聚合物及一或多個鹼化劑或其等之組合。
Description
本發明係關於一種新穎醫藥組成物，其包含具有改善的可溶性、溶解度、及藥物動力學特性之美洛昔康或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、鏡像異構物、或混合物。
口服傳遞藥物的吸收係關鍵的生理過程，其將活性藥物成分(API)輸送至血流中，並使API能在身體中的分佈、代謝、及排泄。可溶性及穿透性係可影響口服藥物吸收的兩個物理性質。因此，美國食品藥物管理局(FDA)在生物藥劑學分類系統(BCS)中基於可溶性及穿透性分類口服投予API。因此，在醫藥開發的過程中已投入大量精力改善藥物的可溶性，其中特別著力於展現不良溶解曲線的API。
美洛昔康係非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，其展現抗發炎、止痛、及退熱活性，且在BCS下經分類為II類。如其他NSAID，美洛昔康的主要作用機制係經由抑制環氧化酶(COX-2)酵素系統導致減低前列腺素合成。
美洛昔康，一種昔康類衍生物，係NSAID之烯醇酸群的一員。其化學命名係4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基1)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧醯胺-1,1-二氧化物，且係由下列化學結構描繪：
美洛昔康最初係由Boehringer Ingelheim所開發，在歐洲係以Meloxyl為名作為口服懸浮液銷售，用於治療類風濕性關節炎、骨關節炎的短期使用、及僵直性脊椎炎。在美國，其以MOBIC®為名銷售，用於緩解骨關節炎的症狀及病徵。美洛昔康經製造為片劑（7.5及15 mg劑量）或口服懸浮液（7.5 mg/5 ml劑量）。用在市售產品MOBIC®中的美洛昔康形式係純美洛昔康之形式。
已研究美洛昔康經由肌肉內、口服、及直腸路徑投予之後的吸收。與30 mg的靜脈速注相比，美洛昔康的單次30 mg口服劑量之生體可用率係89%。美洛昔康膠囊已顯示等同於MOBIC®（美洛昔康）之15 mg片劑的生體相等性。在單次靜脈注射劑量之後，在5 mg至60 mg的範圍內顯示出與劑量成比例的藥物動力學。在多次投予美洛昔康的口服劑量之後，在7.5至15 mg的範圍內，藥物動力學係與劑量成比例。吸收的速率或程度不受多次投予劑量的影響。在禁食條件下服用7.5 mg的美洛昔康片劑之後於4至5小時內達成平均C
max，指示長效的藥物吸收。在給藥後大約12至14小時發生第二個美洛昔康濃度峰值，意味著胃腸的再循環。
在健康成年男性穩態進食的條件下，7.5 mg片劑具有1.05 µg/mL的平均C
max、4.9小時的T
max、及20.1小時的t
1/2。在老年男性及女性穩態進食的條件下，15 mg片劑具有分別係2.3及3.2 µg/ml的C
max、分別係5及6小時的T
max、及分別係21及24小時的t
1/2 〔參見 MOBIC® （美洛昔康）：處方資訊及用藥指南；經美國 FDA 核准用於骨關節炎 04/13/2000 〕。
美洛昔康實際上不溶於水，觀察到在强酸及鹼中具有較高可溶性。其於甲醇係非常微量之溶解。美洛昔康在正辛醇/pH 7.4緩衝液中具有明顯的分配係數(logP)
app＝0.1。美洛昔康具有1.1及4.2的pKa值 。具體地，美洛昔康之可溶性依據pH及導因於游離狀態之間的互變之溶劑極性而改變。由於其在酸性條件下之低可溶性，口服傳遞之美洛昔康在人體內展現4至6小時的T
max（達到最大濃度的時間）。
當在早餐之後投予時，美洛昔康15 mg片劑之最大血漿濃度(C
max)係在5至6小時(T
max)之後達到。美洛昔康在遠早於T
max的時間點開始發生作用。當在禁食狀態下投予美洛昔康時，C
max於稍後發生（T
max係加倍的）[Turck D, Busch U, Heinzel G, Narjes H. Clinical pharmacokinetics of meloxicam. Eur J Rheumatol Inflamm 1995；15:22至34]。當長期使用時，NSAID一般係在餐後投予；因此，C
max（5至6小時）係與臨床更相關的數字，但不適於治療急性疼痛。
增加美洛昔康之生體可用率的先前技術方法包括藉由下列來增加其可溶性：形成藥物的環糊精複合物〔參見美國專利第6,284,269號（‘269專利）〕或使用無機或有機鹼形成美洛昔康的鹽（參見美國專利公開案第US 2002/0035107 A1號）。進一步地，‘269專利描述用於製造含有美洛昔康且特徵在於改善的可濕性、水中可溶性之醫藥組成物的方法。此類組成物係藉由以選自寡醣及鹼化劑之群組的額外組分透過乾式或濕式機械均質化修飾藥物的晶體結構而製備。
美國專利第9,821,075號（‘075專利）揭示一種包含環糊精中之美洛昔康內包複合物，及一碳酸氫鹽之劑型，其中該複合物係藉由在溶液中混合美洛昔康及環糊精以及使溶液乾燥以形成複合物而形成。進一步地，與含有美洛昔康但不含環糊精、制酸劑、或緩衝劑（諸如碳酸氫鹽）的劑型相比，本醫藥組成物導致來自該劑型之美洛昔康的生體可用率增加（例如，T
max減少、C
max增加、AUC增加等）。
增強美洛昔康的低水可溶性已是許多論文出版的主題，其等藉由使用不同溶劑（Sreedhar等人，AAPS Pharma Sci. Tech. 2003）、或形成鹽（Choi等人，EU J. Pharm and Biopharm. 65, 2007，99至103）、或與金屬複合（Cini等人，J. Chem. Soc. Dalton Trans, 2002，1888至1897）。製備不同的結晶多型形式之美洛昔康係揭示於文獻中，參見例如美國專利第6,967,248號及美國專利公開案第2006/0025408 A1號。此外，美洛昔康之溶解度改善亦揭示於美國專利第6,869,948號及WO 99/09988中。
進一步地，聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物係成功地與聚維酮及其他賦形劑併用，以增強難溶性藥物美洛昔康的可溶性（Noor等人，Pak. J. Pharm. Sci., 2017，第407至414頁）。
此外，目前有若干用以配製難溶性活性劑之方法。一種方法係將活性劑製備為可溶鹽，且在無法使用此方法的狀況下，使用替代（通常係物理）方法以改善活性劑之可溶性。替代方法通常使活性劑經受改變該劑之物理及/或化學性質以改善其可溶性的物理條件。這些包括諸如微粒化、晶體或多型結構的修飾、油基溶液的開發、使用共溶劑、表面穩定劑、或複合劑、微乳劑、超臨界流體、及固體分散體或溶液的生成之製程技術。可將這些製程之多於一者組合使用，以改善特定治療材料之配製。這些方法的許多者常將藥物轉化成非晶態，其通常導致較高的溶解率。然而，導因於與穩定性及材料再結晶可能性相關的擔憂，導致生成非晶材料的配製方法在商業配製中並不常見。通常，這些方法已涉及不同的複合方法、不同的多型及鹽形式、以及一些固態製劑，該等固態製劑有時候涉及某些鹽形式的產生或與金屬離子的複合。
由於與美洛昔康之低水可溶性及較高的T
max相關的這些限制，對於開發具有改善的可溶性、溶解度、及快速的藥物釋放，並具有導致較低T
max之增加的吸收率之美洛昔康的新穎醫藥組成物存在需求。此將係急性疼痛治療的臨床效益。
本發明的目標之一在於提供用於治療急性疼痛之美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物提供快速藥物釋放並具有增加的吸收率。
本發明的另一目標在於提供用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物提供快速藥物釋放，且在禁食條件下於人類受測者中具有增加的吸收率。
本發明的尚有另一目標在於提供用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物無環糊精及其衍生物。
本發明的另一目標在於製備用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物包含美洛昔康、至少一親水性聚合物、及一或多個鹼化劑或其等之組合。
本發明的另一目標在於製備用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物係藉由包含將美洛昔康包埋於鹼性環境中之步驟的方法所製備。
用於治療急性疼痛之本發明的新穎醫藥組成物之發明者現已驚訝地發現到，美洛昔康的可溶性及生體可用率可藉由下列來改善：以至少一親水性聚合物及一或多個鹼化劑或其等之組合將美洛昔康包埋於鹼性環境中。
本文描述用於治療急性疼痛之美洛昔康的新穎醫藥組成物，其中該組成物包含至少一親水性聚合物及一或多個鹼化劑或其等之組合。此外，該醫藥組成物具有改善的藥物動力學性質（諸如，T
max、C
max、及AUC）。
用於增加藥物可溶性的技術包括化學修飾（諸如，前驅藥或形成鹽）；物理修飾（諸如，固體分散體、奈米晶體與奈米粒子、共晶體、及加載於多孔結構上）；溶劑組成物之改變（諸如，pH調節、共溶劑、及潤濕劑）；載劑系統（諸如，環糊精、內包複合物、脂質體、聚合體微胞、乳劑、微乳劑與兩親聚合物、界面活性劑分散體、藉由膠體研磨機或噴射研磨機的微粒化物及類似者）。經證實，固體分散體常係改善難溶性活性醫藥成分之溶解度的最常見技術，因為其簡單、經濟、且有利。
用語固體分散體(solid dispersion)係指含有至少兩個不同組分之固體產物群組，該等組分通常係親水性聚合基質及疏水性藥物。基質可係晶形或非晶形。藥物可以分子方式分散在非晶粒子（團簇）或晶粒中。
固體分散體之優點係導因於分散在親水性載劑中之增加的可濕性；減小的藥物粒子大小以及因此而得的二相固體分散體中之增加的表面積；減少的結晶度或非晶系統的產生。
形成固體分散體之各種方法包括噴霧乾燥、低溫緩慢蒸發、旋轉蒸發、冷凍乾燥、旋轉乾燥、傳統熔體冷卻法、熱載台擠製、熔體凝聚、溶劑蒸發（諸如，真空乾燥、加熱板乾燥、及超臨界流體乾燥）。
在本發明中，用於治療急性疼痛之美洛昔康的新穎醫藥組成物包含具有至少一親水性聚合物及一或多個鹼化劑或其等之組合的美洛昔康固體分散體。在固體分散期間，藥物從晶形轉化成非晶形式。
在本發明之較佳實施例的一者中，新穎的美洛昔康醫藥組成物係藉由包含將美洛昔康包埋於鹼性環境中之步驟的方法所製備。
美洛昔康係包埋於鹼性環境中，以便保持微環境的pH朝鹼性側，使得其確保所溶解的藥物不會立即沉澱在酸性溶解介質中。此將確保美洛昔康在體內之非常快速的吸收，且與參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑相比，得出較高的C
max及縮短的T
max曲線。
在本發明之一個實施例中，用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，該組成物包含用以製備美洛昔康之固體分散體的親水性聚合物。可用的親水性聚合物包括但不限於，共聚維酮(copovidone)、羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、Lutrol F-127、或其等之任一組合。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之醫藥組成物的任何其他親水性聚合物亦可用在根據本發明之醫藥組成物中。
在本發明之一進一步的實施例中，用於治療急性疼痛之美洛昔康的新穎醫藥組成物，美洛昔康的釋放率及吸收可在鹼化劑的協助下獲得改善。鹼化劑可包括但不限於，氫氧化銨、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、美洛明(meglumine)、乙胺、三乙胺、乙二胺、胺丁三醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸、氫氧化鈉、或其等之任一組合。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之醫藥組成物的任何其他鹼化劑亦可用在根據本發明之醫藥組成物中。
在本發明之一個實施例中，用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物，該組成物包含的鹼化劑小於約400 mg；較佳地約100至400 mg；或由該等值之任何者所定界的範圍內之任何量、或介於該等值之任何者之間的範圍內之任何量。
本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物可呈片劑或膠囊形式，或者包含美洛昔康、親水性聚合物、及一或多種鹼化劑或其等之組合的任何其他口服劑型，以在一經投予該單位劑型之一或多者後減輕或消除患者體內的疼痛或發炎。新穎醫藥組成物之組分可係立即釋放劑型。
用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物可由所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何方法製備。
用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物較佳地係如本發明之口服醫藥組成物，其進一步包含一或若干個藥學上可接受之賦形劑。
用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物係包含美洛昔康及至少一個藥學可接受賦形劑的組成物，其中該組成物無環糊精及其衍生物。
欲用在本發明之組成物中的賦形劑較佳地係選自由下列組成之群組：稀釋劑、黏合劑、親水性聚合物、潤滑劑、助滑劑、崩散劑、鹼化劑、包衣材料、及溶劑。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之組成物的任何其他賦形劑亦可用在根據本發明之組成物中。
本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物可包含一或多個合適的惰性醫藥稀釋劑，其（等）係選自由下列組成之群組：蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、澱粉、及類似者、及其等之混合物。
根據本發明的一或若干個黏合劑較佳地係選自由聚維酮(polyvidone)（用作聚維酮(povidone)的同義詞）、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素(HPMC)/羥丙甲纖維素、澱粉、明膠、及羥甲基纖維素組成之群組。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之組成物的任何其他黏合劑亦可用在根據本發明之組成物中。
本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物亦可包含一或多個崩散劑，其（等）係選自由交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、預糊化澱粉、及交聯聚乙烯吡咯烷酮組成之群組。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之組成物的任何其他崩散劑亦可用在根據本發明之組成物中。
本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物亦可包含一或多個潤滑劑，其（等）係選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、及滑石組成之群組。所屬技術領域中具有通常知識者已知並發現適於根據本發明之組成物的任何其他潤滑劑亦可用在根據本發明之組成物中。
根據本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物亦可包含一或多個助滑劑，其（等）包括但不限於，磷酸鈣、矽酸鈣、粉狀纖維素、三矽酸鎂、二氧化矽、滑石、膠體二氧化矽、無水膠體二氧化矽、及類似者。
根據本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物亦可包含一或多個溶劑，其包括但不限於，異丙醇、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、及類似者。其他合適的溶劑亦可選自二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、l,3-二甲基-2-咪唑酮(DMI)、丙酮、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、碳酸丙烯酯(PC)、甘油、異山梨醇二甲醚、及其等之混合物。水性溶劑包括水。亦可使用水性及非水性溶劑之組合。
根據本發明之新穎的美洛昔康醫藥組成物亦可包含一或多個包衣材料，其（等）包括但不限於，成膜物質（例如，羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇）。可選地，其他輔助物質（諸如，塑化劑及著色劑）可存在。較佳的塑化劑係聚乙二醇（Macrogols，例如Macrogol 6000）、檸檬酸三乙酯、及三乙酸甘油酯。膜衣亦可含有賦形劑（諸如，用於更好的膜黏附之賦形劑，較佳地係乳糖及/或硬脂酸）、釋放劑/抗黏劑（較佳地係滑石及/或單硬脂酸甘油酯）、及著色劑（色素及沈澱色料）。羥丙基甲基纖維素、塑化劑、及著色劑之較佳摻合物係以商品名Opadry®在市面銷售。
用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物之本發明亦較佳地係關於包含0.5至100 mg美洛昔康的新穎醫藥組成物。更佳的組成物含有1至50 mg美洛昔康或者5至50 mg美洛昔康。甚至更佳的組成物含有1至20 mg美洛昔康、或者1.25至15 mg美洛昔康、或者7.5至15 mg美洛昔康。最佳的組成物含有1 mg、1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、或15 mg美洛昔康。
在本發明之一些實施例中，可投予新穎的美洛昔康醫藥組成物以緩解關節炎疼痛。在一些實施例中，可投予醫藥組成物以緩解關節炎的其他症狀及/或病徵。關節炎的實例包括但不限於，與骨關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、糜爛性關節炎、血清陰性（非類風濕性）關節病變、非關節風濕病、關節周圍疾病、神經性關節病變（包括Charcot氏足）、中軸性脊椎關節炎（包括僵直性脊椎炎）、及SAPHO症候群相關聯的疼痛。在其他實施例中，關節炎疼痛可係慢性或急性。在一些實施例中，可投予醫藥組成物以緩解包括但不限於骨關節炎之關節炎的症狀及/或病徵。
在本發明之一些實施例中，新穎的美洛昔康醫藥組成物可用於治療或減輕發炎性疾病、發炎性疾病帶來的疼痛或其病徵、拔牙後的持續疼痛、咽喉疼痛、耳痛、關節痛、腰痛、肌痛、頭痛、肩部肌肉僵硬、肌肉拉傷或扭傷帶來的疼痛、肌肉緊繃帶來的疼痛、腫脹帶來的疼痛、挫傷疼痛、骨折疼痛、扭傷或瘀傷疼痛、燒傷帶來的疼痛、經痛（痛經）、創傷疼痛、寒顫、發熱反應、及/或感冒與各種感冒病徵（諸如，咽喉疼痛、寒顫、發熱或發燒、關節痛、及肌肉疼痛）。
用語「急性疼痛(Acute pain)」係指出於特定原因（受傷、感染、發炎等）的突發性疼痛，其持續一段有限的時間（相對於慢性疼痛）。「慢性疼痛(Chronic pain)」係指持續性的疼痛狀態。慢性疼痛常與長期無法治癒或難治的病況或疾病相關聯。「處置疼痛(procedure pain)」係指由醫療、牙科手術、或其他處置所引發的疼痛，其中該處置可係計畫性的或與急性創傷相關聯。
用語「疼痛(pain)」在本文中泛指所有類型的疼痛，具體係中度至嚴重疼痛。疼痛包括神經性疼痛、術後疼痛、慢性下背痛、叢發性頭痛、皰疹神經痛、幻肢痛、中樞性疼痛、牙痛、內臟疼痛、手術疼痛、骨傷疼痛、陣痛及分娩期間的疼痛、燒傷引起的疼痛、產後疼痛、偏頭痛、心絞痛、生殖泌尿道相關疼痛（包括膀胱炎）、及傷害性疼痛。在一些情況下，疼痛係急性疼痛。如本文中所使用之用語術後疼痛或外科手術後疼痛係指受測者在外科手術之後的疼痛。在一些態樣中，本文提供用於治療人類受測者的疼痛之方法，其包含向有需要的人類受測者投予包含美洛昔康之醫藥組成物，其中與投予市售製劑之人類受測者相比，該人類受測者經歷提升的疼痛緩解。
生體可用率之測量在所屬技術領域中係眾所周知，並且包括血漿濃度－時間曲線(AUC)下方的面積、最大濃度(C
max)、及達到C
max的時間(T
max)。
AUC係血漿濃度－時間曲線下方的面積測量，且代表投予單劑藥物之後所吸收的藥物量（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Alfonso R. Gennaro ed. 2000)，第999頁）。
C
max係投予口服藥之後達成的最大血漿濃度（Remington，第999頁）。
T
max係投予口服藥之後達成C
max所需的時間量，且係關於藥物的吸收率（Remington，第999頁）。
用語「約(about)」或「大約(approximately)」意指在如所屬技術領域中具有通常知識者所判定之針對特定值的可接受誤差範圍內，其部分將取決於測量或判定值的方式，亦即，測量系統的限制，亦即，針對特定目的（諸如醫藥製劑）所需的精確度。例如，按照所屬技術領域中的慣例，「約」可意指在一個(1)或多於一個(1)標準偏差內。替代地，「約」可意指給定值之至多20%、較佳地至多10%的範圍。
實施例I： 表1：美洛昔康片劑15 mg的組成物
＊評估諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、及美洛明之鹼化劑的變化濃度。
＊＊每一片劑的碳酸氫鈉總量係從100 mg變化至400 mg，並發現所觀察的溶解非常迅速。
簡要的製造程序：
| 成分 | 實施例 1 | 實施例 2 | 實施例 3 | 實施例 4 | 實施例 5 | 實施例 6 | 實施例 7 | |
| 鹼化劑溶液1 | mg/ 片 | mg/ 片 | mg/ 片 | mg/ 片 | mg/ 片 | mg/ 片 | mg/ 片 | |
| 1 | 碳酸氫鈉（第1部分） | 50.000 | 50.000 | 50.000 | 50.000 | 50.000 | 50.000 | 10.000 |
| 2 | 羥丙甲纖維素E3LV（第1部分） | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 1.000 |
| 3 | 純化水 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 乾式混合 | ||||||||
| 4 | 微晶纖維素PH101 | 270.00 | 220.000 | 220.000 | 220.000 | 220.00 | 220.000 | 220.000 |
| 5 | 交聯聚維酮(Polyplasdone XL 10) | 30.000 | 30.000 | 30.000 | 30.000 | 30.000 | 30.000 | 30.000 |
| 6 | 膠體二氧化矽(Aerosil 200) | 25.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 |
| 7 | 碳酸氫鈉（第2部分） | 130.000 | 70.000 | 70.000 | 70.000 | 70.000 | 70.000 | 10.000 |
| 藥物黏合劑溶液 | ||||||||
| 8 | 美洛昔康API | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 15.000 |
| 9 | 碳酸氫鈉（第3部分） | 60.000 | 60.000 | 60.000 | 60.000 | 60.000 | 60.000 | 60.000 |
| 10 | 共聚維酮(Plasdone S 630) | 105.000 | 95.000 | 95.000 | 95.000 | 95.000 | 95.000 | 95.000 |
| 11 | 純化水 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 12 | 異丙醇 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 鹼化劑溶液2 | ||||||||
| 13 | 碳酸氫鈉（第4部分） | 150.000 | 150.000 | 150.000 | 120.000 | 30.000 | 120.000 | 20.000 |
| 14 | 羥丙甲纖維素E3LV（第2部分） | 15.000 | 15.000 | 15.000 | 12.000 | 3.000 | 12.000 | 2.000 |
| 15 | 純化水 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 顆粒外 | ||||||||
| 16 | 交聯聚維酮(Polyplasdone XL ) | 110.000 | 205.00 | 107.000 | 100.000 | 109.000 | 100.000 | 104.000 |
| 17 | 碳酸鈉 | --- | 50.00 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 18 | 膠體二氧化矽(Syloid 244FP) | 50.000 | 40.00 | 10.000 | 10.000 | 10.000 | 10.000 | 10.000 |
| 20 | 美洛明 | --- | --- | --- | --- | --- | ---- | 50.00 |
| 21 | 硬脂酸鎂 | 10.000 | 10.00 | 8.000 | 8.000 | 8.000 | 8.000 | 8.000 |
| 核心片劑重量 | 1025.00 | 1030.00 | 850.000 | 810.000 | 720.00 | 810.00 | 650.000 | |
| 22 | opadry yellow 03F82657 | 30.750 | --- | --- | 20.250 | --- | --- | --- |
| 23 | 異丙醇 | q.s | --- | --- | q.s | --- | --- | --- |
| 24 | 純化水 | q.s | --- | --- | q.s | --- | --- | --- |
| 包衣片劑重量 | 1055.75 | --- | --- | 830.25 | -- | --- | --- |
1. 藉由在純化水中溶解碳酸氫鈉（第1部分）及羥丙甲纖維素E3LV（第1部分）來製備鹼化劑-1的溶液。
2. 微晶纖維素PH101、交聯聚維酮、膠體二氧化矽、及碳酸鈉係與第一步驟中之鹼化劑-1的溶液共同過篩及粒化以得到基於鹼化劑的顆粒。
3. 碳酸鈉（第3部分）及共聚維酮係溶解在純化水中，且美洛昔康係添加至此溶液以形成分散體。將異丙醇隨著攪拌添加在分散體中以得到美洛昔康溶液。
4. 在流體床處理器中使用第三步驟的美洛昔康懸浮液進一步地粒化鹼化顆粒。
5. 藉由在純化水中溶解碳酸氫鈉（第4部分）及羥丙甲纖維素E3LV（第2部分）來製備鹼化劑溶液-2。
6. 使用第五步驟之鹼化劑-2的溶液進一步地粒化藥物顆粒以得到藥物顆粒。
顆粒外
7. 交聯聚維酮(Polyplasdone XL)及膠體二氧化矽(Syloid 244FP)係透過合適的篩網過篩並在摻合機中與藥物顆粒摻合。摻合物係在摻合機中以硬脂酸鎂潤滑。
8. 經潤滑之摻合物係在旋轉式壓縮機上使用合適工具壓縮。核心片劑最終係在自動包衣盤中使用opadry的氫醇性分散體包衣。
實施例II： 表 2 ：美洛昔康片劑 15 mg 的組成物－ MUPS 製劑
＊鹼化劑及藥物黏合劑溶液經噴灑在糖珠上。添加鹼化劑、藥物黏合劑溶液，及再次添加鹼化劑之順序係保持相同。
簡要的製造程序：
| 成分 | 實施例 7 | |
| 鹼化劑溶液 1 | mg/ 片 | |
| 1 | 糖球(60/80) | 100.00 |
| 2 | 羥丙甲纖維素E5LV（第1部分） | 20.00 |
| 3 | 碳酸氫鈉（第1部分） | 100.00 |
| 4 | 純化水 | q.s. |
| 藥物黏合劑溶液 | ||
| 5 | 美洛昔康API | 15.000 |
| 6 | 碳酸氫鈉（第2部分） | 60.000 |
| 7 | 共聚維酮(Plasdone S 630) | 95.000 |
| 8 | 純化水 | q.s |
| 9 | 異丙醇 | q.s |
| 鹼化劑溶液 2 | ||
| 10 | 碳酸氫鈉（第3部分） | 170.000 |
| 11 | 羥丙甲纖維素E5LV（第2部分） | 40.000 |
| 12 | 純化水 | q.s |
| 顆粒外 | ||
| 13 | 交聯聚維酮(Polyplasdone XL) | 20.000 |
| 14 | 微晶纖維素PH 102(Avicel PH 102) | 365.000 |
| 15 | 硬脂酸鎂 | 10.000 |
| 核心片劑重量 | 995.00 | |
| 16 | Opadry White 03F58750 | 25.000 |
| 17 | 純化水 | q.s |
| 包衣片劑重量 | 1020.00 |
1. 藉由在純化水中溶解碳酸氫鈉（第1部分）及羥丙甲纖維素E5LV（第1部分）來製備鹼化劑1的溶液。
2. 以第一步驟的鹼化劑溶液-1為糖球(60/80)包衣以得到鹼化糖球。
3. 碳酸鈉（第2部分）及共聚維酮係溶解在純化水中，且美洛昔康係添加至此溶液以形成分散體。將異丙醇隨著攪拌添加在分散體中以得到美洛昔康溶液。
4. 在流體床處理器中使用第三步驟的美洛昔康溶液進一步為鹼化糖球包衣。
5. 藉由在純化水中溶解碳酸氫鈉（第3部分）及羥丙甲纖維素E5LV（第2部分）來製備鹼化劑溶液2。使用鹼化劑2的溶液進一步為載有藥物的丸粒包衣以得到藥物丸粒。
顆粒外
6. 交聯聚維酮(Polyplasdone XL)、微晶纖維素PH 102 (Avicel PH 102)、及膠體二氧化矽(Syloid 244FP)係透過合適的篩網過篩並在摻合機中與載有藥物的丸粒摻合。
7. 摻合物係在摻合機中以硬脂酸鎂潤滑。
8. 經潤滑之摻合物係在旋轉式壓縮機上使用合適工具壓縮。
9. 核心片劑最終係在自動包衣盤中使用opadry的氫醇性分散體包衣。
下表所報告之資料顯示，在所研究之溶解條件0.1N HCl及pH 4.5醋酸鹽緩衝液中觀察到快速的藥物釋放。具有這些組成物之藥物釋放經觀察實質上高於現有的市售產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑。
表3：美洛昔康片劑15 mg的溶解資料
＊表中呈現具有不同鹼化劑濃度之實施例1至7的溶解資料。
表4：美洛昔康片劑15 mg的溶解資料
| 溶解條件：0.1 N HCL，900 ml，USP Apparatus II (Paddle)，75 rpm | |||||||||
| 批號及所溶解的藥物% | |||||||||
| 時間（分） | 參考產品－ MOBIC® 片劑15 mg | 實施例 1 | 實施例 2 | 實施例 3 | 實施例 4 | 實施例 5 | 實施例 6 | 實施例 7 | |
| 5 | 1 | 88 | 73 | 92 | 92 | 80 | 82 | 48 | |
| 15 | 3 | 88 | 84 | 93 | 93 | 91 | 90 | 65 | |
| 30 | 5 | 88 | 87 | 96 | 93 | 75 | 78 | 69 | |
| 60 | 6 | 86 | 83 | 94 | 92 | 72 | 60 | 69 | |
| 溶解條件：pH 4.5醋酸鹽緩衝液，900 ml，USP Apparatus II (Paddle)，75 rpm | |||||
| 批號及所溶解的藥物% | |||||
| 時間（分） | 參考產品－ MOBIC® 片劑15 mg | 實施例 1 | 實施例 2 | 實施例 4 | 實施例 7 |
| 5 | 4 | 94 | 94 | 78 | 79 |
| 15 | 7 | 96 | 98 | 96 | 81 |
| 30 | 9 | 95 | 98 | 100 | 87 |
| 60 | 11 | 95 | 98 | 98 | 89 |
上述溶解資料指示，當與市售參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑相比時，使用所提及的本發明製備之片劑具有較快的溶解率。
美洛昔康組成物的藥物動力學性質：
本發明之美洛昔康組成物的藥物動力學曲線實質上並未受到攝入美洛昔康組成物之人類受測者的禁食狀態之影響。進一步地，當與參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑相比時，本發明之組成物實質上降低T
max並增加美洛昔康組成物之C
max。因此，其將有利於治療急性疼痛情況。
較佳地，本發明之美洛昔康組成物的投予劑量之T
max係小於以相同劑量投予之參考產品MOBIC®（美洛昔康）。在與參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑的比較藥物動力學測試中，呈口服懸浮液、膠囊、或片劑形式之本發明之較佳的美洛昔康組成物展現比參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑所展現的T
max較少約100%、較少約90%、較少約80%、較少約70%、較少約60%、較少約50%、較少約40%、較少約30%、較少約25%、較少約20%、較少約15%、較少約10%的T
max。
快速開始作用：
本發明之美洛昔康組成物展現較快之治療療效。在一個實施例中，投予包含美洛昔康之本發明的美洛昔康組成物之後具有比參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑所展現的T
max較少約4小時、較少約3.5小時、較少約3小時、較少約2.75小時、較少約2.5小時、較少約2.25小時、較少約2小時、較少約1.75小時、較少約1.5小時、較少約1.25小時、較少約1.0小時、較少約50分鐘、較少約40分鐘、較少約30分鐘、較少約25分鐘、較少約20分鐘、及較少約15分鐘的T
max。
增加的生體可用率：
當與以相同劑量投予之MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑相比時，本發明之美洛昔康組成物展現增加的生體可用率(AUC)。當在禁食狀態下投予時，本發明之美洛昔康組成物的吸收差值比MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑所展現的AUC較多約5%、較多約10%、較多約20%、較多約30%、較多約40%、較多約50%、較多約60%、較多約70%、較多約80%、較多約90%、或較多約100%。在治療具有急性疼痛同時難以維持禁食狀態的患者時此係格外重要的特徵。
此外，本發明之美洛昔康組成物的C
max大於以相同劑量投予之參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑的C
max。本發明之較佳的美洛昔康組成物展現比參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑所展現的C
max較大約5%、較大約10%、較大約15%、較大約20%、較大約30%、較大約40%、較大約50%、較大約60%、較大約70%、較大約80%、較大約90%、較大約100%、較大約110%、較大約120%、較大約130%、較大約140%、或較大約150%的C
max。
在一個實施例中，在投予用於治療急性疼痛之包含美洛昔康的新穎醫藥組成物之後，美洛昔康的C
max介於約2000 ng/ml至約3500 ng/ml之間；較佳地介於約2200 ng/ml至約3400 ng/ml之間；或由該等值之任何者所定界的範圍內之任何C
max、或介於該等值之任何者之間的範圍內之任何C
max。
在禁食條件下投予15 mg的單次口服劑量之後，針對根據本發明之測試產品美洛昔康片劑15 mg（實施例4）對Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.所配銷的參考產品MOBIC®（美洛昔康）片劑15 mg執行單劑、隨機化、兩期、兩種療法、兩序列、交叉生體相等性研究。
在禁食條件下投予單次口服15 mg劑量的研究藥物之後，以18名健康成人受測者（2名受測者退出）特徵化單劑藥物動力學。對於判定製劑的藥物動力學動態，在受測者們完成研究中的所有血液收集的情況下，將有總共50份血液樣本，其等涉及收集自各受測者之用於藥物動力學分析之總共200 mL的血液。治療期間的用劑時間之間將至少間隔12天。
根據本發明之測試產品美洛昔康片劑15 mg與參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑的生體相等性係藉由得自血漿濃度之各種藥物動力學參數的統計比較來評定並於下文提出。
表 5 ：美洛昔康藥物動力學資料總結 (n=16) 劑量： 1 x 15 mg
T1090＝濃度首次超過1090 ng/mL的時間
(^) T1090及T
max係以中位數（範圍）呈現
表6：測試(A)與參考(B)，90%信賴區間及用於美洛昔康的比率(n=16)
| 參數 | 測試產品(A)：美洛昔康 片劑USP 15 mg | 參考產品(B)：MOBIC® （美洛昔康）片劑15 mg | ||
| N | 算術平均 ± 標準偏差（變異係數(%)） | N | 算術平均 ± 標準偏差（變異係數(%)） | |
| T max（小時）^ | 16 | 0.750 (0.333-3.500) | 16 | 4.000 (2.000-8.000) |
| T1090（小時）^ | 16 | 0.333 (0.333-0.500) | 16 | 3.000 (1.250-6.000) |
| C max(ng/mL) | 16 | 2786.072±558.429 (20.044) | 16 | 1611.147±248.539 (15.426) |
| AUCt (ng/mL)*（小時） | 16 | 49700.363±16123.474 (32.441) | 16 | 42834.546±11236.963 (26.233) |
| AUCi (ng/mL)*（小時） | 16 | 55910.213±24751.922 (44.271) | 16 | 48233.472±17534.480 (36.353) |
| 藥物動力學參數 | 90% 信賴區間 | 比率(%) |
| C max(ng/mL) | (159.92%-184.44%) | 171.74% |
| AUC t(ng/mL)（小時） | (109.37%-119.24%) | 114.20% |
| AUC i(ng/mL)（小時） | (108.02%-119.00%) | 113.38% |
基於上表5及6所提供的結果，與由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.配銷的參考產品MOBIC®（美洛昔康）15 mg片劑相比，針對測試產品美洛昔康片劑15 mg之美洛昔康的T
max中位數係5倍快速（分別係0.75小時對4小時）。如對於經設計用於治療急性疼痛之此美洛昔康製劑所預期的，測試產品展現比MOBIC®更迅速的吸收，如較高的C
max、較高的pAUC、較短的T
max、及達成1090 ng/mL之較迅速時間所佐證者（2003年3月由FDA藥物評估研究中心(center for drug evaluation and research [CDER])所設定的針對口服投予藥物產品之生體可用率與生體相等性研究－一般性考量(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products－General Considerations)之審查準則）。
Claims (23)
- 一種用於治療一急性疼痛之新穎醫藥組成物，該等組成物包含美洛昔康、或其一藥學上可接受的鹽或酯、及至少一藥學上可接受的賦形劑，其中在禁食條件下的人類受測者體內，該組成物提供美洛昔康或其藥學上可接受的鹽或酯之小於約4小時的T max。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物具有快速藥物釋放與增加的吸收率，且其中該組成物無環糊精及其衍生物。
- 如請求項2所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物具有15分鐘內大於90重量%的溶解率。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物係呈膠囊、片劑、藥囊、或顆粒粉末的形式。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該急性疼痛係來自關節炎或發炎狀況、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、及其他關節疾病；或該疼痛係外科手術後疼痛；或該疼痛係來自發燒、腫脹、頭痛、牙痛、肌肉緊繃或拉傷、扭傷、瘀傷、燒傷、骨折、或來自經期痙攣。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物包含約5 mg至約50 mg的美洛昔康。
- 如請求項6所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物包含約7.5 mg至約15 mg的美洛昔康。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該藥學上可接受的賦形劑包含一或多個稀釋劑、黏合劑、親水性聚合物、潤滑劑、助滑劑、崩散劑、鹼化劑、包衣材料、溶劑、或其等之組合。
- 如請求項8所述之新穎醫藥組成物，其中該親水性聚合物係選自共聚維酮(copovidone)、羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、或其等之組合。
- 如請求項9所述之新穎醫藥組成物，其中該親水性聚合物係共聚維酮。
- 如請求項8所述之新穎醫藥組成物，其中該鹼化劑係選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、美洛明(meglumine)、碳酸鈣、及其等之組合。
- 如請求項11所述之新穎醫藥組成物，其中該鹼化劑係碳酸氫鈉。
- 如請求項12所述之新穎醫藥組成物，其中該碳酸氫鈉係以約100 mg至約400 mg的一量存在。
- 如請求項13所述之新穎醫藥組成物，其中該碳酸氫鈉的量係約100 mg。
- 如請求項13所述之新穎醫藥組成物，其中該碳酸氫鈉的量係約200 mg。
- 如請求項13所述之新穎醫藥組成物，其中該碳酸氫鈉的量係約300 mg。
- 如請求項13所述之新穎醫藥組成物，其中該碳酸氫鈉的量係約400 mg。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該口服組成物在禁食狀態的人類受測者體內具有小於約90分鐘之一美洛昔康T max中位數。
- 如請求項1所述之新穎醫藥組成物，其中該口服組成物在禁食狀態的人類受測者體內具有小於約60分鐘之一美洛昔康T max中位數。
- 一種用於治療急性疼痛之包含美洛昔康、或其一藥學上可接受的鹽或酯、及至少一藥學上可接受的賦形劑之新穎醫藥組成物，其中該組成物提供美洛昔康或其藥學上可接受的鹽或酯之介於約2000 ng/ml至約3500 ng/ml之間的一血漿濃度(C max)。
- 如請求項20所述之新穎醫藥組成物，美洛昔康或其藥學上可接受的鹽或酯之C max介於約2200 ng/ml至約3400 ng/ml之間。
- 一種用於治療急性疼痛之新穎醫藥組成物，其包含美洛昔康、或其藥學上可接受的鹽或酯、及至少一親水性聚合物、及一或多個鹼化劑(alkalising agent)、或其等之組合。
- 如請求項22所述之新穎醫藥組成物，其中該組成物係藉由包含將該美洛昔康包埋於鹼性環境中之步驟的方法所製備。
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