JP2001525361A - メトホルミンの新規塩および方法 - Google Patents
メトホルミンの新規塩および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗糖尿病性剤メトホルミンの新規塩、および該新規塩を用いる糖尿病の処置法を提供する。本発明の新規塩は、メトホルミンの二塩基性酸（モル比２：１）塩、好ましくはメトホルミン・フマレート（２：１）およびメトホルミン・スクシネート（２：１）であって、糖尿病の処置のため、単独または他の抗高血糖剤（たとえばグリブリド）と組合せて使用しうる。本発明の処置法は、該新規メトホルミン塩を単独または他の抗糖尿病性剤と組み合せて使用する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は抗高血糖剤メトホルミンの塩、更に詳しくは、必要に応じて他の抗糖
尿病性剤と組合せる、二塩基性酸、好ましくは二塩基性有機カルボン酸のメトホ
ルミン塩、およびかかる塩または組合せを用いる糖尿病の処置法に関する。
尿病性剤と組合せる、二塩基性酸、好ましくは二塩基性有機カルボン酸のメトホ
ルミン塩、およびかかる塩または組合せを用いる糖尿病の処置法に関する。
【０００２】 （背景技術） ビグアニド（biguanide）抗高血糖剤メトホルミンは目下、米国においてその 塩酸塩の形状で売られている［Glucophage（登録商標）、ブリストル−マイヤー
ズ・スクイブ・カンパニー］。 メトホルミン塩酸塩は、凝集性の白色粉末であって、水溶性が高く（周囲温度
で＞３００mg／ml）、相対湿度９５％、２５℃で測定した吸湿性が６時間で２０
％以上の湿分吸収量であり、かつ圧縮感受性（compaction snsceptibility）が 高い。従って、医薬製造設備でのメトホルミン塩酸塩の取扱いにおいて、特に湿
度の高い環境下で問題が起生する。さらに、徐放性システムにおけるメトホルミ
ン塩酸塩の配合は、少なくともいく分かは、その極めて高い水溶解性に基づき、
非常に困難である。
ズ・スクイブ・カンパニー］。 メトホルミン塩酸塩は、凝集性の白色粉末であって、水溶性が高く（周囲温度
で＞３００mg／ml）、相対湿度９５％、２５℃で測定した吸湿性が６時間で２０
％以上の湿分吸収量であり、かつ圧縮感受性（compaction snsceptibility）が 高い。従って、医薬製造設備でのメトホルミン塩酸塩の取扱いにおいて、特に湿
度の高い環境下で問題が起生する。さらに、徐放性システムにおけるメトホルミ
ン塩酸塩の配合は、少なくともいく分かは、その極めて高い水溶解性に基づき、
非常に困難である。
【０００３】 現在売られているメトホルミン塩酸塩は、食塩の明確なにがみ味を有する。従
って、それは通常、コーテッド錠剤で売られており、ここで、コーティング（被
膜）は不快な味のいずれもマスクするようになっている。しかしながら、メトホ
ルミン塩酸塩が刻み目を入れた分割しうる錠剤の形状にある場合は通常、不快な
味をマスクするコーティングあるいは外層を有しない。 味が最も重要に関係するのは、メトホルミン塩酸塩を、錠剤を飲み込むことが
できない子供や大人用に指示した咀しゃく可能な錠剤または液体で調剤すべき場
合である。 このような場合、塩酸塩の不快な味は、順応性（compliance）に問題となりう
るだろう。
って、それは通常、コーテッド錠剤で売られており、ここで、コーティング（被
膜）は不快な味のいずれもマスクするようになっている。しかしながら、メトホ
ルミン塩酸塩が刻み目を入れた分割しうる錠剤の形状にある場合は通常、不快な
味をマスクするコーティングあるいは外層を有しない。 味が最も重要に関係するのは、メトホルミン塩酸塩を、錠剤を飲み込むことが
できない子供や大人用に指示した咀しゃく可能な錠剤または液体で調剤すべき場
合である。 このような場合、塩酸塩の不快な味は、順応性（compliance）に問題となりう
るだろう。
【０００４】 従来技術では、メトホルミン：酸のモル比１：１である種々の有機または無機
酸のメトホルミン塩を開示した参考文献が充満している。すなわち、たとえばＵ
.Ｓ.特許Ｎｏ.３１７４９０１には、メトホルミンのリン酸塩、硫酸塩、臭酸塩 、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、スクシネート（コハク酸塩）、エ
タンスルホン酸塩、フマレート（フマル酸塩）およびグリコレート塩が開示され
ている。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４８３５１８４には、メトホルミンのｐ−クロロフェノキシ 酢酸塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２３２０７３５および２０３７００２には、メトホルミン のパモエート塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２２６４５３９および日本特許Ｎｏ.６６００８７５には、
メトホルミンのオロチン酸塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２２７５１９９には、メトホルミンの（４−クロロフェノ キシ）イソブチレート塩が開示されている。
酸のメトホルミン塩を開示した参考文献が充満している。すなわち、たとえばＵ
.Ｓ.特許Ｎｏ.３１７４９０１には、メトホルミンのリン酸塩、硫酸塩、臭酸塩 、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、スクシネート（コハク酸塩）、エ
タンスルホン酸塩、フマレート（フマル酸塩）およびグリコレート塩が開示され
ている。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４８３５１８４には、メトホルミンのｐ−クロロフェノキシ 酢酸塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２３２０７３５および２０３７００２には、メトホルミン のパモエート塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２２６４５３９および日本特許Ｎｏ.６６００８７５には、
メトホルミンのオロチン酸塩が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２２７５１９９には、メトホルミンの（４−クロロフェノ キシ）イソブチレート塩が開示されている。
【０００５】 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４０８０４７２には、メトホルミンのクロフィブレート塩が 開示されている。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.３９５７８５３には、メトホルミンのアセチルサリチル酸塩 が開示されている。 フランス特許Ｎｏ.２２２０２５６には、メトホルミンのテオフィリン−７− アセテート塩が開示されている。 ドイツ特許Ｎｏ.２３５７８６４および１９６７１３８には、メトホルミンの ニコチン酸塩が開示されている。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.３９０３１４１には、メトホルミンのアダマントエート塩が 開示されている。
【０００６】 日本特許Ｎｏ.６９００８５６６には、メトホルミンの亜鉛−クロロフィリン 塩が開示されている。 日本特許Ｎｏ.６４００８２３７には、メソ酒石酸、酒石酸、メソ蓚酸、およ び酸化マレエートなどのヒドロキシ脂肪族ジカルボン酸の塩を含む、メトホルミ
ンのヒドロキシ酸塩が開示されている。 日本特許Ｎｏ.６３０１４９４２には、メトホルミンのタンニン酸塩が開示さ れている。 日本特許Ｎｏ.８７００５９０５および６１０２２０７１には、メトホルミン の３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（または他の５員複素環カルボン酸
）塩が開示されている。
ンのヒドロキシ酸塩が開示されている。 日本特許Ｎｏ.６３０１４９４２には、メトホルミンのタンニン酸塩が開示さ れている。 日本特許Ｎｏ.８７００５９０５および６１０２２０７１には、メトホルミン の３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（または他の５員複素環カルボン酸
）塩が開示されている。
【０００７】 ルーマニア特許Ｎｏ.８２０５２には、メトホルミンのスルファミド・アリ ールオキシアルキルカルボン酸塩が開示されている。 ソビエト連邦特許Ｎｏ.９９２５１２には、メトホルミンのトリメトキシ安息 香酸塩が開示されている。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４０２８４０２には、メトホルミンのジクロロ酢酸塩が開示 されている。 これらの塩は全て、メトホルミン：酸のモル比１：１から形成される。 Ｅfendic らのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５６３１２２４には、メトホルミンとＧＬＰ−
１（７−３６）アミドまたはＧＬＰ−１（７−３７）もしくはＧＬＰ−１（７−
３７）活性を保持するそのフラグメントとの組合せが開示されている。
１（７−３６）アミドまたはＧＬＰ−１（７−３７）もしくはＧＬＰ−１（７−
３７）活性を保持するそのフラグメントとの組合せが開示されている。
【０００８】 （発明の開示） 本発明によれば、メトホルミンの新規な塩が提供され、該塩はメトホルミン塩
酸塩に対して同等の抗高血糖活性を保持し、かつメトホルミン塩酸塩と比較して
取扱い特性が改善され、たとえば吸湿性が低く、流動特性が良く、並びに圧縮感
受性が低く、錠剤工具などに対する腐蝕性も低い。また、本発明の新規塩は、塩
酸塩と比較して味覚特性が改善されていることから、特に該新規塩が刻み目付き
錠剤、咀しゃく可能な錠剤または液体の形状を有する場合に、患者の順応性を高
めることができる。
酸塩に対して同等の抗高血糖活性を保持し、かつメトホルミン塩酸塩と比較して
取扱い特性が改善され、たとえば吸湿性が低く、流動特性が良く、並びに圧縮感
受性が低く、錠剤工具などに対する腐蝕性も低い。また、本発明の新規塩は、塩
酸塩と比較して味覚特性が改善されていることから、特に該新規塩が刻み目付き
錠剤、咀しゃく可能な錠剤または液体の形状を有する場合に、患者の順応性を高
めることができる。
【０００９】 加えて、本発明のメトホルミンの新規塩は、塩酸塩よりも水への溶解性がかな
り小さいことから、所望のメトホルミン放出速度を達成するのに少量のポリマー
賦形剤を要する徐放生システムに、メトホルミンを配合する機会を付与する。 本発明の新規メトホルミン塩は、二塩基性酸のメトホルミン塩であって、ここ
で、メトホルミン：二塩基性酸のモル比は２：１である。 メトホルミンと共に新規塩を形成する二塩基性酸は、二塩基性有機カルボン酸
が好ましく、たとえばコハク酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン
酸などの飽和ジカルボン酸や、フマル酸、マレイン酸などの不飽和ジカルボン酸
、およびリンゴ酸、タートロン酸（tartronic acid）、酒石酸などのヒドロキシ
ジカルボン酸が包含される。最も好ましいのは、メトホルミンのコハク酸塩（２
：１）およびメトホルミンのフマル酸塩（２：１）である。
り小さいことから、所望のメトホルミン放出速度を達成するのに少量のポリマー
賦形剤を要する徐放生システムに、メトホルミンを配合する機会を付与する。 本発明の新規メトホルミン塩は、二塩基性酸のメトホルミン塩であって、ここ
で、メトホルミン：二塩基性酸のモル比は２：１である。 メトホルミンと共に新規塩を形成する二塩基性酸は、二塩基性有機カルボン酸
が好ましく、たとえばコハク酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン
酸などの飽和ジカルボン酸や、フマル酸、マレイン酸などの不飽和ジカルボン酸
、およびリンゴ酸、タートロン酸（tartronic acid）、酒石酸などのヒドロキシ
ジカルボン酸が包含される。最も好ましいのは、メトホルミンのコハク酸塩（２
：１）およびメトホルミンのフマル酸塩（２：１）である。
【００１０】 本発明の好ましいメトホルミン・フマレート（２：１）塩は、さらさらした白
色結晶であって、周囲温度での水への溶解度が１４０mg（塩）／ml（水）である
。 本発明の好ましいメトホルミン・スクシネート（２：１）塩は、さらさらした
白色粉末であって、周囲温度での水への溶解度が９５mg（塩）／ml（水）である
。 なお、メトホルミン塩酸塩は、凝集性の白色粉末であって、周囲温度での水へ
の溶解度が高く、３００mg（メトホルミン）／ml（水）以上であった。
色結晶であって、周囲温度での水への溶解度が１４０mg（塩）／ml（水）である
。 本発明の好ましいメトホルミン・スクシネート（２：１）塩は、さらさらした
白色粉末であって、周囲温度での水への溶解度が９５mg（塩）／ml（水）である
。 なお、メトホルミン塩酸塩は、凝集性の白色粉末であって、周囲温度での水へ
の溶解度が高く、３００mg（メトホルミン）／ml（水）以上であった。
【００１１】 本発明のメトホルミン・フマレート（２：１）塩およびメトホルミン・スクシ
ネート（２：１）塩はそれぞれ、相対湿度９５％、２５℃で測定した吸湿性が低
く、６時間で７％以下の湿分吸収量であるのに対し、メトホルミン塩酸塩は、相
対湿度９５％測定の吸湿性が高く、６時間２０％以上の湿分吸収量である。 さらに、本発明のメトホルミン塩（２：１）は、バルク（bulk）輸送で問題を
起こしうるメトホルミン塩酸塩の高い圧縮感受性と比較して、圧縮感受性が低い
（自重下で圧縮する傾向にある）。
ネート（２：１）塩はそれぞれ、相対湿度９５％、２５℃で測定した吸湿性が低
く、６時間で７％以下の湿分吸収量であるのに対し、メトホルミン塩酸塩は、相
対湿度９５％測定の吸湿性が高く、６時間２０％以上の湿分吸収量である。 さらに、本発明のメトホルミン塩（２：１）は、バルク（bulk）輸送で問題を
起こしうるメトホルミン塩酸塩の高い圧縮感受性と比較して、圧縮感受性が低い
（自重下で圧縮する傾向にある）。
【００１２】 従って、吸湿性が低く、流動特性が改善され、かつ圧縮感受性も低い本発明の
新規メトホルミン塩（２：１）は、錠剤成形製造中の取扱いの観点から、メトホ
ルミン塩酸塩を上回る実質的かつ予想外の利点をもたらす。 驚くべきことに、メトホルミン・フマレート（２：１）塩およびメトホルミン
・スクシネート（２：１）塩は、メトホルミン塩酸塩と比較して、実質的により
耐えられる味を有することがわかった。従って、本発明のフマレートおよびスク
シネート塩は、患者の順応性に悪影響を及ぼすことなく、刻み目付き錠剤や、咀
しゃく可能な錠剤あるいは液体で調剤することができる。
新規メトホルミン塩（２：１）は、錠剤成形製造中の取扱いの観点から、メトホ
ルミン塩酸塩を上回る実質的かつ予想外の利点をもたらす。 驚くべきことに、メトホルミン・フマレート（２：１）塩およびメトホルミン
・スクシネート（２：１）塩は、メトホルミン塩酸塩と比較して、実質的により
耐えられる味を有することがわかった。従って、本発明のフマレートおよびスク
シネート塩は、患者の順応性に悪影響を及ぼすことなく、刻み目付き錠剤や、咀
しゃく可能な錠剤あるいは液体で調剤することができる。
【００１３】 本発明のメトホルミン・二塩基性酸（２：１）塩は、通常の塩形成手順によっ
て製造される。すなわち、たとえばメトホルミン塩基（イオン交換カラムまたは
他の通常の技法を用い、塩酸塩から製造しうる）を、メタノールまたは他の適当
な溶剤に溶解し、次いでエタノールまたは他の適当な溶剤中の二塩基性有機カル
ボン酸（たとえばフマル酸またはコハク酸）の溶液と混合する（メトホルミン：
二塩基性酸のモル比２：１）。所望の塩が晶出し、これを濾過で回収し、乾燥し
てさらさらした固体を形成しうる。
て製造される。すなわち、たとえばメトホルミン塩基（イオン交換カラムまたは
他の通常の技法を用い、塩酸塩から製造しうる）を、メタノールまたは他の適当
な溶剤に溶解し、次いでエタノールまたは他の適当な溶剤中の二塩基性有機カル
ボン酸（たとえばフマル酸またはコハク酸）の溶液と混合する（メトホルミン：
二塩基性酸のモル比２：１）。所望の塩が晶出し、これを濾過で回収し、乾燥し
てさらさらした固体を形成しうる。
【００１４】 さらに本発明によれば、経口投与または注射投与しうる、メトホルミン・二塩
基性酸（モル比２：１）塩と他の抗高血糖剤を組合せて含有する新規な抗高血糖
性の組合せが提供される。 本発明のメトホルミン塩と他の抗高血糖剤を組合せて使用すれば、これら薬物
のそれぞれ単独使用から生じうるものを上回る抗高血糖成果がもたらされ、かつ
この成果はこれら薬物によって生じる抗高血糖効果の総和を越えるものでもある
。
基性酸（モル比２：１）塩と他の抗高血糖剤を組合せて含有する新規な抗高血糖
性の組合せが提供される。 本発明のメトホルミン塩と他の抗高血糖剤を組合せて使用すれば、これら薬物
のそれぞれ単独使用から生じうるものを上回る抗高血糖成果がもたらされ、かつ
この成果はこれら薬物によって生じる抗高血糖効果の総和を越えるものでもある
。
【００１５】 上記他の抗高血糖剤は、経口用の抗高血糖剤、好ましくはスルホニル尿素化合
物、たとえばグリブリド（glyburide）［グリベンクラミド（glibenclamide）と
しても公知］、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４３７９７８５
に開示）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド（gliclazide）もしくはク ロルプロパミド（chlorpropamide）、β−細胞のＡＴＰ−依存チャンネルに作用
する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは他の抗高血糖剤であってよく、グ
リブリドが好ましい。 本発明のメトホルミン塩とスルホニル尿素化合物の重量比は、約３００：１〜
５０：１、好ましくは約２５０：１〜７５：１の範囲内で選定される。 また経口用抗高血糖剤は、アカーボース（acarbose）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９ ０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４６３ ９４３６に開示）などのグルコシダーゼ・インヒビターであってもよい。
物、たとえばグリブリド（glyburide）［グリベンクラミド（glibenclamide）と
しても公知］、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４３７９７８５
に開示）、グリピジド（glipizide）、グリクラジド（gliclazide）もしくはク ロルプロパミド（chlorpropamide）、β−細胞のＡＴＰ−依存チャンネルに作用
する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは他の抗高血糖剤であってよく、グ
リブリドが好ましい。 本発明のメトホルミン塩とスルホニル尿素化合物の重量比は、約３００：１〜
５０：１、好ましくは約２５０：１〜７５：１の範囲内で選定される。 また経口用抗高血糖剤は、アカーボース（acarbose）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９ ０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４６３ ９４３６に開示）などのグルコシダーゼ・インヒビターであってもよい。
【００１６】 本発明のメトホルミン塩とグルコシダーゼ・インヒビターの重量比は、約３０
０：１〜２：１、好ましくは約２００：１〜２５：１の範囲内で選定される。 本発明のメトホルミン塩は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病性剤（ＮＩＤ
ＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（
troglitazone）［Warner−LambertのRezulin（登録商標）、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４ ５７２９１２に開示］、ゾルグリタゾン（zorglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）（タケダ）、ミツビシのＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ.特許Ｎ
ｏ.５５９４０１６に開示）、Glaxo−WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリ タゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）またはダーグリタゾン（d
arglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）と組合せて使用することができる 。
０：１〜２：１、好ましくは約２００：１〜２５：１の範囲内で選定される。 本発明のメトホルミン塩は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病性剤（ＮＩＤ
ＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（
troglitazone）［Warner−LambertのRezulin（登録商標）、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４ ５７２９１２に開示］、ゾルグリタゾン（zorglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）（タケダ）、ミツビシのＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ.特許Ｎ
ｏ.５５９４０１６に開示）、Glaxo−WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリ タゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）またはダーグリタゾン（d
arglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）と組合せて使用することができる 。
【００１７】 本発明のメトホルミン塩とチアゾリジンジオンの重量比は、約７５：１〜０. １：１、好ましくは約５：１〜０.５：１の範囲内で選定される。 また本発明のメトホルミン塩は、非経口用の抗高血糖剤、たとえばインスリン
と、または注射、経口あるいは経皮もしくはバッカル剤で投与しうる、グルカゴ
ン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、Ｇ
ＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５６ １４４９２に開示）と組合せても使用することができる。
と、または注射、経口あるいは経皮もしくはバッカル剤で投与しうる、グルカゴ
ン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、Ｇ
ＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５６ １４４９２に開示）と組合せても使用することができる。
【００１８】 また本発明の新規メトホルミン塩の単独または他の抗高血糖剤との混合物を、
アミリンと組合せて使用することもできる。 加えて、本発明によれば、タイプII糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはタイ
プI糖尿病（ＩＤＤＭ）を含む高血糖症を処置する方法が提供され、該処置法に おいて、治療上有効量のメトホルミン・二塩基性酸（モル比２：１）塩を、必要
に応じて他の抗高血糖剤と組合せて、かかる処置を必要とする患者に対して投与
する。
アミリンと組合せて使用することもできる。 加えて、本発明によれば、タイプII糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはタイ
プI糖尿病（ＩＤＤＭ）を含む高血糖症を処置する方法が提供され、該処置法に おいて、治療上有効量のメトホルミン・二塩基性酸（モル比２：１）塩を、必要
に応じて他の抗高血糖剤と組合せて、かかる処置を必要とする患者に対して投与
する。
【００１９】 スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グ
リピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドや、グルコシダーゼ・インヒビ
ターもしくはミグリトールが存在する場合、これらをフィジシアンズ・デスク・
リファレンス（Physician's Desk Reference）に示される処方配合、量および投
与法で使用しうる。 チアゾリジンジオン抗糖尿病性剤が存在する場合、これらを約０.０１〜２０ ００mg／日の範囲内の量で使用し、１日当り１回用量または２〜４回の分割用量
で投与しうる。 インスリンが存在する場合、これをフィジシアンズ・デスク・リファレンスに
示される処方配合、量および投与法で使用しうる。
リピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドや、グルコシダーゼ・インヒビ
ターもしくはミグリトールが存在する場合、これらをフィジシアンズ・デスク・
リファレンス（Physician's Desk Reference）に示される処方配合、量および投
与法で使用しうる。 チアゾリジンジオン抗糖尿病性剤が存在する場合、これらを約０.０１〜２０ ００mg／日の範囲内の量で使用し、１日当り１回用量または２〜４回の分割用量
で投与しうる。 インスリンが存在する場合、これをフィジシアンズ・デスク・リファレンスに
示される処方配合、量および投与法で使用しうる。
【００２０】 ＧＬＰ−１ペプチドが存在する場合、これらをＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５３４６７０ １（TheraTech）、５６１４４９２および５６３１２２４の記載に準じ、経口用 バッカル製剤、鼻腔内投与または非経口で投与しうる。 本発明の新規メトホルミン塩は、メトホルミン塩酸塩と少なくとも同等に効力
ある抗高血糖剤であって、上記の処置を必要とする種々の哺乳類、たとえばイヌ
、ネコ、ヒト等に、メトホルミン塩酸塩と同様な方法で投与することができる。
これらのメトホルミン塩は、全身投与、好ましくは経口投与することができる。
ある抗高血糖剤であって、上記の処置を必要とする種々の哺乳類、たとえばイヌ
、ネコ、ヒト等に、メトホルミン塩酸塩と同様な方法で投与することができる。
これらのメトホルミン塩は、全身投与、好ましくは経口投与することができる。
【００２１】 本発明のメトホルミン塩は、それ単独または経口用抗高血糖剤の１種以上と組
合せて、通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または
注射用製剤に組み込むことができる。また、この投与剤形は、必要な生理的に許
容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニ
トール）、酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等も含有す
る。経口用の投与剤形が好ましいが、非経口剤形も十分満足な結果が得られる。
合せて、通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または
注射用製剤に組み込むことができる。また、この投与剤形は、必要な生理的に許
容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニ
トール）、酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等も含有す
る。経口用の投与剤形が好ましいが、非経口剤形も十分満足な結果が得られる。
【００２２】 投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与型式、投与剤形、生活
規制および所望成果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、上記
投与剤形の本発明メトホルミン塩（２：１）は（それ単独または他の抗高血糖剤
との組合せのいずれに拘わらず）、フィジシアンズ・デスク・リファレンスに記
載のメトホルミン塩酸塩［ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーのGl
ucophage（登録商標）］の場合の量で投与されてよい。
規制および所望成果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、上記
投与剤形の本発明メトホルミン塩（２：１）は（それ単独または他の抗高血糖剤
との組合せのいずれに拘わらず）、フィジシアンズ・デスク・リファレンスに記
載のメトホルミン塩酸塩［ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーのGl
ucophage（登録商標）］の場合の量で投与されてよい。
【００２３】 本発明のメトホルミン塩と他の抗高血糖剤の組合せは、通常の処方手順を用い
て、それぞれ別々に、あるいは可能な場合には１つの製剤で調合することができ
る。 本発明の各種製剤は、必要に応じて、約０〜９０重量％、好ましくは約１〜８
０重量％範囲内の量の１種以上の充填剤または賦形剤、たとえばラクトース、シ
ュガー、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、
無機塩（炭酸カルシウムなど）および／またはセルロース誘導体（木材セルロー
ス、微結晶セルロースなど）を含有してもよい。
て、それぞれ別々に、あるいは可能な場合には１つの製剤で調合することができ
る。 本発明の各種製剤は、必要に応じて、約０〜９０重量％、好ましくは約１〜８
０重量％範囲内の量の１種以上の充填剤または賦形剤、たとえばラクトース、シ
ュガー、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、
無機塩（炭酸カルシウムなど）および／またはセルロース誘導体（木材セルロー
ス、微結晶セルロースなど）を含有してもよい。
【００２４】 上記充填剤に代えてまたは加えて、１種以上の結合剤を、組成物全量中約０〜
３５重量％、好ましくは約０.５〜３０重量％範囲内の量で存在させてもよい。 本発明の使用に好適な上記結合剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン（分
子量約５０００〜８００００、好ましくは約４００００）、ラクトース、スター
チ（コーンスターチ、変性コーンスターチなど）、シュガー、アカシアゴム等、
並びに微粉末形状のワックス結合剤、たとえばカルナバワックス、パラフィン、
鯨ろう、ポリエチレンまたは微結晶ワックスが挙げられる。
３５重量％、好ましくは約０.５〜３０重量％範囲内の量で存在させてもよい。 本発明の使用に好適な上記結合剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン（分
子量約５０００〜８００００、好ましくは約４００００）、ラクトース、スター
チ（コーンスターチ、変性コーンスターチなど）、シュガー、アカシアゴム等、
並びに微粉末形状のワックス結合剤、たとえばカルナバワックス、パラフィン、
鯨ろう、ポリエチレンまたは微結晶ワックスが挙げられる。
【００２５】 組成物が錠剤の形状とする場合、該組成物は、組成物全量中約０.５〜１０重 量％、好ましくは約２〜８重量％範囲内の量の１種以上の錠剤用崩壊剤、たとえ
ばクロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウム、ポビドン（povidone）
、クロスポビドン（crospovidone）、スターチ・グリコール酸ナトリウム、コー
ンスターチまたは微結晶セルロース、並びに組成物全量中約０.２〜８重量％、 好ましくは約０.５〜２重量％範囲内の量の１種以上の錠剤成形用潤滑剤、たと えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、カルナバワックス等を含有する。必要に応じて存在させうる
他の通常の成分としては、保存剤、安定化剤、粘着防止剤もしくはシリカ流れ調
節剤または滑剤(glidants)、たとえばSyloidブランド二酸化珪素並びにＦＤ＆Ｃ
着色剤が挙げられる。
ばクロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウム、ポビドン（povidone）
、クロスポビドン（crospovidone）、スターチ・グリコール酸ナトリウム、コー
ンスターチまたは微結晶セルロース、並びに組成物全量中約０.２〜８重量％、 好ましくは約０.５〜２重量％範囲内の量の１種以上の錠剤成形用潤滑剤、たと えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、カルナバワックス等を含有する。必要に応じて存在させうる
他の通常の成分としては、保存剤、安定化剤、粘着防止剤もしくはシリカ流れ調
節剤または滑剤(glidants)、たとえばSyloidブランド二酸化珪素並びにＦＤ＆Ｃ
着色剤が挙げられる。
【００２６】 また本発明の錠剤は、錠剤組成全量中０〜約１５重量％を構成しうるコーティ
ング層を有することができる。錠剤コアの上に塗布されるコーティング層は、通
常のコーティング配合物で構成することができ、かつ１種以上のフィルム形成剤
または結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリ
マーやエチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水
マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジン（wood resins）の グリセリルエステルなどの疎水性ポリマー等、および１種以上の可塑剤、たとえ
ばトリエチルシトレート、ジエチルフタレート、プロピレングリコール、グリセ
リン、ブチルフタレート、ヒマシ油等を含有するだろう。錠剤コアとコーティン
グ配合物は共に、着色化のためアルミニウムレーキを含有しうる。
ング層を有することができる。錠剤コアの上に塗布されるコーティング層は、通
常のコーティング配合物で構成することができ、かつ１種以上のフィルム形成剤
または結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリ
マーやエチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水
マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジン（wood resins）の グリセリルエステルなどの疎水性ポリマー等、および１種以上の可塑剤、たとえ
ばトリエチルシトレート、ジエチルフタレート、プロピレングリコール、グリセ
リン、ブチルフタレート、ヒマシ油等を含有するだろう。錠剤コアとコーティン
グ配合物は共に、着色化のためアルミニウムレーキを含有しうる。
【００２７】 フィルム形成剤は、１種以上の溶剤を含有する溶剤系から塗布され、かかる溶
剤としては、水；メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアル
コールなどのアルコール；アセトンまたはエチルメチルケトンなどのケトン；塩
化メチレン、ジクロロエタン、１,１,１−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水
素が挙げられる。 着色剤を用いる場合、着色剤はフィルム形成剤、可塑剤および溶剤組成といっ
しょに塗布される。 本発明の好ましい錠剤組成物は、約９０〜９７.５重量％のメトホルミン塩（ ２：１）、約２〜８重量％のプロビドンおよび約０.５〜２重量％のステアリン 酸マグネシウムを含有する。
剤としては、水；メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアル
コールなどのアルコール；アセトンまたはエチルメチルケトンなどのケトン；塩
化メチレン、ジクロロエタン、１,１,１−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水
素が挙げられる。 着色剤を用いる場合、着色剤はフィルム形成剤、可塑剤および溶剤組成といっ
しょに塗布される。 本発明の好ましい錠剤組成物は、約９０〜９７.５重量％のメトホルミン塩（ ２：１）、約２〜８重量％のプロビドンおよび約０.５〜２重量％のステアリン 酸マグネシウムを含有する。
【００２８】 本発明の医薬組成物は、以下の手順に従って製造することができる。すなわち
、薬物と存在する場合の充填剤（たとえばラクトース）の一部（５０％以下）と
の混合物を、着色剤の存在または非存在下で共に混和し、次いで＃１２〜＃４０
のメッシュスクリーンに通す。存在する場合の充填剤−結合剤（たとえば微結晶
セルロース）、崩壊剤（たとえばプロビドン）を加え、混和する。潤滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）を加え、均質混合物が得られるまで混和する。 次に得られる混合物を打錠して、大きさ２グラム以下の錠剤とする。 必要な場合、本発明の錠剤を、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５０３０４４７に開示の湿式 造粒技法で調剤してもよい。
、薬物と存在する場合の充填剤（たとえばラクトース）の一部（５０％以下）と
の混合物を、着色剤の存在または非存在下で共に混和し、次いで＃１２〜＃４０
のメッシュスクリーンに通す。存在する場合の充填剤−結合剤（たとえば微結晶
セルロース）、崩壊剤（たとえばプロビドン）を加え、混和する。潤滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）を加え、均質混合物が得られるまで混和する。 次に得られる混合物を打錠して、大きさ２グラム以下の錠剤とする。 必要な場合、本発明の錠剤を、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５０３０４４７に開示の湿式 造粒技法で調剤してもよい。
【００２９】 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。 実施例１ メトホルミン・フマレート（２：１）の製造 メトホルミン塩基（８.７１モル）（塩酸塩からイオン交換カラムで製造）を 、メタノール／Ｈ2Ｏ（５：１）に溶解する。攪拌しながら、フマル酸のエタノ ール溶液（４.０５モル）を窒素雰囲気下、周囲温度（〜２０℃）で１時間にわ たって加える。直ちに結晶化が起こり始める。スラリーを周囲温度で１時間攪拌
後、生成物を濾別し、エタノールで洗い、減圧乾燥して、メトホルミン・フマレ
ート（２：１）塩をさらさらした白色結晶固体で得る（収率７２Ｍ％、融点２４
７〜２４９℃）。 得られるメトホルミン・フマレート（２：１）塩は、水への溶解度が１４０mg
／ml、相対湿度９５％／２５℃で測定した吸湿性が６時間で７％以下の湿分吸収
量、および低い圧縮感受性であった。メトホルミン・フマレート（２：１）塩の
錠剤成形では、対応する塩酸塩の場合と比較して、錠剤工具への腐蝕性は低かっ
た。
後、生成物を濾別し、エタノールで洗い、減圧乾燥して、メトホルミン・フマレ
ート（２：１）塩をさらさらした白色結晶固体で得る（収率７２Ｍ％、融点２４
７〜２４９℃）。 得られるメトホルミン・フマレート（２：１）塩は、水への溶解度が１４０mg
／ml、相対湿度９５％／２５℃で測定した吸湿性が６時間で７％以下の湿分吸収
量、および低い圧縮感受性であった。メトホルミン・フマレート（２：１）塩の
錠剤成形では、対応する塩酸塩の場合と比較して、錠剤工具への腐蝕性は低かっ
た。
【００３０】 実施例２ メトホルミン・スクシネート（２：１）の製造 メトホルミン塩基（８.９５モル）（塩酸塩からイオン交換カラムで製造）を 、メタノール／Ｈ2Ｏ（５：１）に溶解する。攪拌しながら、コハク酸のエタノ ール溶液（４.４２モル）を窒素雰囲気下、周囲温度（〜２０℃）で１時間にわ たって加える。コハク酸溶液の添加後すぐに、塩の結晶化が始まる。スラリーを
周囲温度で１時間攪拌後、生成物を濾別し、エタノールで洗い、減圧乾燥して、
メトホルミン・スクシネート（２：１）塩をさらさらした白色結晶固体で形成す
る（収率８９Ｍ％、融点２４６〜２４７℃）。 得られるメトホルミン・スクシネート（２：１）塩は、水への溶解度が９５mg
／ml、相対湿度９５％／２５℃で測定した吸湿性が３０分で１％以下の湿分吸収
量、および低い圧縮感受性であった。メトホルミン・スクシネート（２：１）塩
の錠剤成形では、対応する塩酸塩の場合と比較して、錠剤工具への腐蝕性は低か
った。
周囲温度で１時間攪拌後、生成物を濾別し、エタノールで洗い、減圧乾燥して、
メトホルミン・スクシネート（２：１）塩をさらさらした白色結晶固体で形成す
る（収率８９Ｍ％、融点２４６〜２４７℃）。 得られるメトホルミン・スクシネート（２：１）塩は、水への溶解度が９５mg
／ml、相対湿度９５％／２５℃で測定した吸湿性が３０分で１％以下の湿分吸収
量、および低い圧縮感受性であった。メトホルミン・スクシネート（２：１）塩
の錠剤成形では、対応する塩酸塩の場合と比較して、錠剤工具への腐蝕性は低か
った。
【００３１】 実施例３ メトホルミン・フマレート（２：１）を含有する錠剤の製造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・フマレート（２：１） ６００.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ポビドンＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００３２】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・フマレート（２：１）を微結晶セル
ロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドする。ポビドン
ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−賦形剤混合物を湿
式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.５％Ｗ／Ｗの含水
率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残りの微結晶セルロ
ースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られる混合物を、適当
なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。 メトホルミン・フマレート塩は、メトホルミン塩酸塩と比べて味の強烈さが少
なく、このことは、最終メトホルミン・フマレート錠剤へのフィルムコーティン
グの必要がないことを意味する。
ロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドする。ポビドン
ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−賦形剤混合物を湿
式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.５％Ｗ／Ｗの含水
率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残りの微結晶セルロ
ースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られる混合物を、適当
なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。 メトホルミン・フマレート塩は、メトホルミン塩酸塩と比べて味の強烈さが少
なく、このことは、最終メトホルミン・フマレート錠剤へのフィルムコーティン
グの必要がないことを意味する。
【００３３】 実施例４ メトホルミン・スクシネート（２：１）を含有する錠剤の製造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （５cps）（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００３４】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・スクシネート（２：１）を微結晶セ
ルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドする。ＨＰＭ
Ｃ ＵＳＰを適当量の精製水に分散し、この混合物を用いて、薬物−賦形剤混合
物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.５％Ｗ／Ｗ
の含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残りの微結晶
セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られる混合物を
、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
ルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドする。ＨＰＭ
Ｃ ＵＳＰを適当量の精製水に分散し、この混合物を用いて、薬物−賦形剤混合
物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.５％Ｗ／Ｗ
の含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残りの微結晶
セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られる混合物を
、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
【００３５】 実施例５ メトホルミン・フマレート（２：１）およびグリブリドを含有する錠剤の製造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・フマレート（２：１） ６００.０ グリブリド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ポビドンＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００３６】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・フマレート（２：１）およびグリブ
リドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレン
ドする。ポビドンＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−
賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.
５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残
りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られ
る混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がなく、該フマレー
ト塩の味に強烈さが少ないことは、最終錠剤へのフィルムコーティングの必要が
ないことを意味する。
リドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレン
ドする。ポビドンＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−
賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.
５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残
りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られ
る混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がなく、該フマレー
ト塩の味に強烈さが少ないことは、最終錠剤へのフィルムコーティングの必要が
ないことを意味する。
【００３７】 実施例６ メトホルミン・スクシネート（２：１）およびグリブリドを含有する錠剤の製
造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ グリブリド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （５cps）（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ グリブリド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （５cps）（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００３８】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・スクシネート（２：１）およびグリ
ブリドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレ
ンドする。ＨＰＭＣ ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬
物−賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５ 〜２.５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュー ルを残りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。
得られる混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
ブリドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレ
ンドする。ＨＰＭＣ ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬
物−賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５ 〜２.５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュー ルを残りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。
得られる混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
【００３９】 実施例７ メトホルミン・フマレート（２：１）およびグリピジドを含有する錠剤の製造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・フマレート（２：１） ６００.０ グリピジド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ポビドンＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００４０】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・フマレート（２：１）およびグリピ
ジドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレン
ドする。ポビドンＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−
賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.
５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残
りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られ
る混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
ジドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレン
ドする。ポビドンＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この溶液を用いて、薬物−
賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１.５〜２.
５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュールを残
りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する。得られ
る混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
【００４１】 実施例８ メトホルミン・スクシネート（２：１）およびグリピジドを含有する錠剤の製
造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ グリピジド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （５cps）（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
造 下記の配合を持つ錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ グリピジド ５.０ 微結晶セルロースＮＦ ８０.０ クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ ４５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （５cps）（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ １５.０ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ８.０
【００４２】 遊星形ミキサーにて、上記メトホルミン・スクシネート（２：１）およびグリ
ピジドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレ
ンドする。ＨＰＭＣ ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この混合物を用いて、
薬物−賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１. ５〜２.５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュ ールを残りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する
。得られる混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
ピジドを微結晶セルロースの半量およびクロスカルメロース・ナトリウムとブレ
ンドする。ＨＰＭＣ ＵＳＰを適当量の精製水に溶解し、この混合物を用いて、
薬物−賦形剤混合物を湿式造粒する。グラニュールを６０℃のオーブンで、１. ５〜２.５％Ｗ／Ｗの含水率まで乾燥する。Ｖ−コーンブレンダーで、グラニュ ールを残りの微結晶セルロースと、次いでステアリン酸マグネシウムと混和する
。得られる混合物を、適当なカプセル型工具を用いて打錠し、錠剤を得る。 この処方では、トラブルのない錠剤成形を確保するのに、メトホルミン塩酸塩
の場合の処方のように打錠の直前に追加の水分を加える必要がない。
【００４３】 実施例９ メトホルミン・フマレート（２：１）塩を含有する咀しゃく可能錠剤の製造 下記の配合を持つ咀しゃく可能錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・フマレート（２：１） ６００.０ キシリトール ４５０.０ フレーバー、グレープ ０.５ フレーバー、スパイス ０.５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ １０.０
【００４４】 上記メトホルミン・フマレート（２：１）を、適当なワイヤ・メッシュスクリ
ーン（孔径６００ミクロン）に通す。フレーバー成分を予めスクリーンに通した
キシリトールとブレンドし、得られる混合物をＶコーンブレンダー内のメトホル
ミン・フマレート（２：１）に加える。混合物を１０分間混和する。Ｖ−コーン
ブレンダーの内容物に、ステアリン酸マグネシウムを加えるが、このとき、ステ
アリン酸マグネシウムは４２５ミクロン孔スクリーンに通しておく。混合物を５
分間混和し、適当な工具を用いて打錠し、平らな面のベベル縁を持つ錠剤を得る
。
ーン（孔径６００ミクロン）に通す。フレーバー成分を予めスクリーンに通した
キシリトールとブレンドし、得られる混合物をＶコーンブレンダー内のメトホル
ミン・フマレート（２：１）に加える。混合物を１０分間混和する。Ｖ−コーン
ブレンダーの内容物に、ステアリン酸マグネシウムを加えるが、このとき、ステ
アリン酸マグネシウムは４２５ミクロン孔スクリーンに通しておく。混合物を５
分間混和し、適当な工具を用いて打錠し、平らな面のベベル縁を持つ錠剤を得る
。
【００４５】 実施例１０ メトホルミン・スクシネート（２：１）塩を含有する咀しゃく可能錠剤の製造 下記の配合を持つ咀しゃく可能錠剤を、以下の手順で製造した。 成分 量／錠剤（mg） メトホルミン・スクシネート（２：１） ６００.０ キシリトール ４５０.０ フレーバー、ラズベリー ０.５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ １０.０
【００４６】 上記メトホルミン・スクシネート（２：１）を、適当なワイヤ・メッシュスク
リーン（孔径６００ミクロン）に通す。フレーバー成分を予めスクリーンに通し
たキシリトールとブレンドし、得られる混合物をＶ−コーンブレンダー内のメト
ホルミン・スクシネート（２：１）に加える。混合物を１０分間混和する。Ｖ−
コーンブレンダーの内容物に、ステアリン酸マグネシウムを加えるが、このとき
、ステアリン酸マグネシウムは４２５ミクロン孔スクリーンに通しておく。混合
物を５分間混和し、適当な工具を用いて打錠し、平らな面のベベル縁を持つ錠剤
を得る。
リーン（孔径６００ミクロン）に通す。フレーバー成分を予めスクリーンに通し
たキシリトールとブレンドし、得られる混合物をＶ−コーンブレンダー内のメト
ホルミン・スクシネート（２：１）に加える。混合物を１０分間混和する。Ｖ−
コーンブレンダーの内容物に、ステアリン酸マグネシウムを加えるが、このとき
、ステアリン酸マグネシウムは４２５ミクロン孔スクリーンに通しておく。混合
物を５分間混和し、適当な工具を用いて打錠し、平らな面のベベル縁を持つ錠剤
を得る。
【００４７】 実施例１１ メトホルミン塩酸塩の湿分吸収特性と比較して、メトホルミン・フマレート（
２：１）塩およびメトホルミン・スクシネート（２：１）塩の湿分の吸収／脱吸
収プロフィール（profile）を測定するため、以下に示す実験を行った。 採用手順は以下の通りである。 メトホルミン塩の吸湿性については、サンプルの湿分吸収量特性を急速に分析
する手段である、ダイナミック・ベイパー・ソープション（Dynamic Vapour Sor
ption）（ＤＶＳ）で評価する。温度を調節した環境（３０℃に保持）にあり、 かつ分離ブランク天秤皿に対して適宜に風袋をはかった、適当な微量天秤サンプ
ル皿に、約５mgのサンプルを載せる。湿分飽和空気／乾燥窒素の割合を変化でき
る混合ガス流による０％から９５％のＲＨにおいて、インクレメント増加の調節
プログラムに、両空間（chambers）を付す。各条件でのサンプルの重量増加を、
規定される質量の最小変化率に達するか、あるいは平衡状態になる特定の時間が
過ぎるまで記録する。９５％から０％への逆サイクルを直ちに行なって、吸収／
脱吸収プロフィールを生じせしめ、これによって吸湿性を判定する。
２：１）塩およびメトホルミン・スクシネート（２：１）塩の湿分の吸収／脱吸
収プロフィール（profile）を測定するため、以下に示す実験を行った。 採用手順は以下の通りである。 メトホルミン塩の吸湿性については、サンプルの湿分吸収量特性を急速に分析
する手段である、ダイナミック・ベイパー・ソープション（Dynamic Vapour Sor
ption）（ＤＶＳ）で評価する。温度を調節した環境（３０℃に保持）にあり、 かつ分離ブランク天秤皿に対して適宜に風袋をはかった、適当な微量天秤サンプ
ル皿に、約５mgのサンプルを載せる。湿分飽和空気／乾燥窒素の割合を変化でき
る混合ガス流による０％から９５％のＲＨにおいて、インクレメント増加の調節
プログラムに、両空間（chambers）を付す。各条件でのサンプルの重量増加を、
規定される質量の最小変化率に達するか、あるいは平衡状態になる特定の時間が
過ぎるまで記録する。９５％から０％への逆サイクルを直ちに行なって、吸収／
脱吸収プロフィールを生じせしめ、これによって吸湿性を判定する。
【００４８】 相対湿度（ＲＨ）／２５℃での湿分吸収量の所見は、以下の通りである。 （１）メトホルミン塩酸塩 時間 湿分吸収量（％） ３０分 １.２ ７０分 ３.３ ３時間 １０.０ ６時間（平衡状態に到達せず） ２０.１ （２）メトホルミン・フマレート（２：１） 時間 湿分吸収量（％） ３０分 １.０ ７０分 ２.０ ３時間 ４.１ ６時間（平衡状態に到達せず） ６.６ （３）メトホルミン・スクシネート（２：１） 時間 湿分吸収量（％） ３０分（平衡状態に到達） ０.２７
【００４９】 要するに、試験した塩の湿分吸収量の程度は、以下に示すランク順序に示され
る。 （１）メトホルミン塩酸塩： 相対湿度９５％、２５℃で６時間後の湿分含有量２０％ （２）メトホルミン・フマレート（２：１）塩： 相対湿度９５％、２５℃で６時間後の湿分含有量６.６％ （３）メトホルミン・スクシネート（２：１）塩： 相対湿度９５％、２５℃で３０分後の平衡湿分含有量０.２７％
る。 （１）メトホルミン塩酸塩： 相対湿度９５％、２５℃で６時間後の湿分含有量２０％ （２）メトホルミン・フマレート（２：１）塩： 相対湿度９５％、２５℃で６時間後の湿分含有量６.６％ （３）メトホルミン・スクシネート（２：１）塩： 相対湿度９５％、２５℃で３０分後の平衡湿分含有量０.２７％
【００５０】 これらの結果から、メトホルミン塩酸塩は、本発明のメトホルミン・フマレー
ト（２：１）塩やメトホルミン・スクシネート（２：１）塩と比較して、実質的
に多量の湿分を実質的に吸収することが認められる。従って、本発明のメトホル
ミン塩（２：１）は、メトホルミン塩酸塩と比較して、錠剤成形中の取扱い特性
が改善されていると云える。
ト（２：１）塩やメトホルミン・スクシネート（２：１）塩と比較して、実質的
に多量の湿分を実質的に吸収することが認められる。従って、本発明のメトホル
ミン塩（２：１）は、メトホルミン塩酸塩と比較して、錠剤成形中の取扱い特性
が改善されていると云える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4965 Ａ６１Ｋ 31/4965 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウィリアム・ジェイ・ウィンター アメリカ合衆国13152ニューヨーク州スカ ニートレス、ウエスト・レイク・ロード 2166番 (72)発明者 スシル・ケイ・スリバスタバ アメリカ合衆国08810ニュージャージー州 デイトン、カヤン・ドライブ９番 (72)発明者 アリソン・ブレットノール イギリス、シーエイチ２・２イーピー、チ ェスター、ニュートン、サンドン・ロード 33番 (72)発明者 チェンコウ・ウェイ アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ウィンザ ー・ドライブ44番 (72)発明者 ジェラルド・エル・パワーズ アメリカ合衆国08902ニュージャージー州 ノース・ブランズウィック、クランベリ ー・クロス・ロード721番 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 CC21 CC46 CC50 FF23 FF52 4C084 AA19 MA52 NA02 NA03 NA09 ZC351 ZC352 4C086 AA01 AA02 BC06 BC48 DA21 MA02 MA52 NA02 NA03 NA09 ZC35 4C206 AA01 AA02 HA31 MA02 MA72 NA02 NA03 NA09 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB24
Claims (20)
- 【請求項１】 メトホルミン２モルに対して二塩基性酸１モルのモル比を持
つ二塩基性酸のメトホルミン塩。 - 【請求項２】 二塩基性酸が、二塩基性有機カルボン酸である請求項１に記
載のメトホルミン塩。 - 【請求項３】 メトホルミン・フマレート（２：１）である請求項１に記載
のメトホルミン塩。 - 【請求項４】 メトホルミン・スクシネート（２：１）である請求項１に記
載のメトホルミン塩。 - 【請求項５】 メトホルミン・マレート（２：１）である請求項１に記載の
メトホルミン塩。 - 【請求項６】 さらさらした粉末または結晶の形状を有する請求項１に記載
のメトホルミン塩。 - 【請求項７】 周囲温度での水への溶解度（mg／ml）が約１５０mg／ml以下
である二塩基性酸のメトホルミン塩。 - 【請求項８】 相対湿度９５％、２０℃で測定した吸湿性が６時間で７％以
下の湿分吸収量である、さらさらした顆粒の形状を有する二塩基性酸のメトホル
ミン塩。 - 【請求項９】請求項１に記載のメトホルミン塩およびその医薬的に許容しう
る担体から成る医薬組成物。 - 【請求項１０】 錠剤またはカプセル剤の形状を有し、かつメトホルミン塩
がメトホルミン・フマレートまたはメトホルミン・スクシネートである請求項９
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 さらに他の抗高血糖剤を含有する請求項９に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１２】 他の抗高血糖剤がグリブリドまたはグリピジドである請求
項１１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 高血糖症を処置する方法であって、かかる処置を必要とす
る患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載のメトホルミン塩を投与すること
から成る処置法。 - 【請求項１４】 メトホルミン塩を、治療上有効量の他の抗高血糖剤といっ
しょに投与する請求項１３に記載の処置法。 - 【請求項１５】 他の抗高血糖剤がグリブリドまたはグリピジドである請求
項１４に記載の処置法。 - 【請求項１６】 メトホルミン２モルに対して二塩基性酸１モルのモル比を
持つ二塩基性酸のメトホルミン塩と、他の抗高血糖剤の組合せ。 - 【請求項１７】 メトホルミン塩がメトホルミン・フマレート（２：１）ま
たはメトホルミン・スクシネート（２：１）である請求項１６に記載の組合せ。 - 【請求項１８】 他の抗高血糖剤がスルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ
・インヒビター、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１ペプチドおよび／またはイン
スリンである請求項１に記載の組合せ。 - 【請求項１９】 他の抗高血糖剤がグリブリド、グリピジド、グリメピリド
、アカーボース、ミグリトール、トログリタゾンまたはインスリンである請求項
１８に記載の組合せ。 - 【請求項２０】 メトホルミン・フマレート（２：１）またはメトホルミン
・スクシネート（２：１）と、グリブリドまたはグリピジドである請求項１６に
記載の組合せ。
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|---|---|---|---|
| US98658697A | 1997-12-08 | 1997-12-08 | |
| US08/986,586 | 1997-12-08 | ||
| PCT/US1998/025104 WO1999029314A1 (en) | 1997-12-08 | 1998-12-01 | Novel salts of metformin and method |
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|---|---|
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000523985A Expired - Fee Related JP4278863B2 (ja) | 1997-12-08 | 1998-12-01 | メトホルミンの新規塩および方法 |
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