KR101120120B1 - 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하여, 결정성 전이가 미미하거나 일어나지 않으며, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수한 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
무정형, 아데포비아 디피복실

Description

무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS ADEFOVIR DIPIVOXIL AND PREPARATION METHOD OF THE SAME}
본 발명은 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하여, 결정성 전이가 미미하거나 일어나지 않으며, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수한 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아데포비아 디피복실 (Adefovir Dipivoxil 또는 AD)은 항바이러스제로서, 혈성 아미노 전이효소가 지속적으로 상승되거나 조직학적 활성 질환을 나타내는 만성 활동형 B형 간염 바이러스 치료제로 알려져 있다. 이러한 아데포비아 디피복실의 정확한 명칭은 '9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)-methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl]adenine'이고, 아래 화학식 1과 같이 나타낼 수 있다.
<화학식1>
Figure 112009061875011-pat00001
자연 상태에서 아데포비어 디피복실은 무정형, 무수결정형 및 기타 결정형을 갖는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 무정형 약물은 용해 시 결정의 격자 에너지를 극복할 필요가 없기 때문에 결정형에 비해 비교적 쉽게 용해, 흡수될 수 있다. 무정형의 아데포비어 디피복실과 관련하여서는 논문(J. Med . Chem . 1994, 37:1857-1864)과 중국 특허 제 1935818호, 1374314호, 1621408호 및 1670025호에 개시 되어 있다. 다만, 이러한 종래의 제조 방법에 의하면, 무정형의 아데포비아 디피복실을 합성하기 위해서는 고온, 극저온 또는 고압 등의 특별한 반응 조건이 필요하거나 과량의 용매를 적용하여야 하고, 이러한 제조 방법에 의해서도 생성되는 무정형 아데포비아 디피복실의 순도가 90%미만으로 나타나는 문제점이 있다.
종래의 제조 방법에 의하면, 무정형 아데포비아 디피복실은 순도뿐만 아니라 안정성 또한 낮아서, 제제화 과정 또는 보관과정에서 결정성의 전이가 일어나는 문제점이 있는 것으로 알려져 있다. 상이한 결정성을 갖는 약물 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도뿐만 아니라, 약학적 제제 내에서 용출율, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 또한, 상이한 결정 형태는 특정 조건하에서 상호 전환(enantiotropic)될 수 있어서, 상기 약물 화합물의 용해성과 상기 약물 화합물을 포함한 약학적 조성물의 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 이에 따라, 안정성이 낮고 결성성의 전이가 쉽게 일어나는 종래의 무정형 아데포비아 디피복실은 약학 조성물 내에서의 용출율, 안정성 또는 유효성 등의 물성을 유지 및 제어하기가 힘든 문제점을 가지고 있다.
본 발명은 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하여, 결정성의 전이가 작거나 없고, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수한 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만으로 포함하는 무정형 아데포비아 디피복실 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아데포비아 디피복실을 알코올류 또는 케톤류의 유기 용매나, 이러한 유기 용매와 물의 혼합 용매에 용해시키는 단계 및 상기 아데포비아 디피복실의 용액을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 용매를 제거하여 건조하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 대하여 설명하기로 한다.
본 발명의 명세서에 사용된 "결정형"이라 함은 주지된 바와 같이, 화합물의 분자가 주기적으로 반복되는 특정한 규칙적 배열 구조를 가지고 집합되어 있는 상태를 의미하는 것이다. 또한, "준결정형"이라 함은 화합물의 분자가 "결정형"만큼 규칙적으로 배열된 구조를 갖지는 않지만, 준주기적으로 반복되는 일정 배열 구조 를 가지고 집합되어 있는 상태를 의미하는 것이다.
널리 알려진 바와 같이, 어떤 화합물, 예를 들어, 아데포비아 디피복실의 결정형 또는 준결정형은 분자의 주기적 또는 준주기적 배열 구조를 나타내는 X선 분말 회절 패턴 등을 통하여 검출될 수 있으며, 이러한 X선 분말 회절 패턴의 특정 피크를 통하여 결정형 또는 준결정형을 띄는 화합물, 예를 들어, 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실이 포함되어 있음을 확인할 수 있다.
이에 반하여, 본 발명의 명세서에 사용된 "무정형"이라 함은 주지된 바와 같이, 화합물의 분자가 주기적 또는 준주기적인 특정한 배열 구조를 갖지 않는 상태를 의미하는 것이다. 이러한 무정형 상태의 화합물, 예를 들어, 무정형 아데포비아 디피복실은 X선 분말 회절 패턴에서 결정형 또는 준결정형의 확인을 가능케 하는 피크를 나타내지 않는다.
이러한 관점에서, 본 발명의 명세서에 있어서 "결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만 또는 0중량%로 포함하는 무정형 아데포비아 디피복실"이라 함은, 도 18 내지 23에 나타나는 바와 같이, 이를 포함하는 약학 조성물을 X선 분말 회절 분석법으로 분석하였을 때, 약학 조성물에 포함된 약학적으로 허용되는 담체에서 기인한 피크만이 관찰되고, 결정형 또는 준결정형에서 기인하는 특정 피크가 관찰되지 않는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 의미한다. 즉, 이러한 무정형 아데포비아 디피복실은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 실질적으로 포함하지 않는 것으로 정의될 수 있다.
한편, 발명의 일 구현예에 따라, 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만, 바람직하게는 0 중량%로 포함하는 무정형 아데포비아 디피복실 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명자들은, 이하에 후술하는 특정 방법으로 약학 조성물을 제조함에 따라, 상기 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 실질적으로 포함하지 않는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 함유한 약학 조성물을 얻을 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
상기 발명의 일 구현예의 약학적 조성물은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 실질적으로 포함하지 않는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 활성 성분으로 포함하여, 결정성의 전이가 작거나 없고, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수한 것이 확인되었다. 발명의 일 구현예의 약학 조성물은 X선 분말 회절 패턴에서 결정형 또는 준결정형의 확인을 가능케 하는 특징적 피크가 관찰되지 않을 뿐만 아니라, 도6 내지 11에 나타난 바와 같이, DSC (differential scanning calorimeter) 열분석도 상에서 흡열 또는 발열 피크를 나타내지 않는다.
한편, 발명의 일 구현예의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약학적으로 허용되는 담체의 구체적인 예로는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 활택제 등이 있다.
상기 부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스 또는 인산일수소칼슘 등을 포함할 수 있다. 또, 상기 결합제는 메칠셀룰로 오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체, 전분, 젤라틴, 포비돈 또는 아라비아 고무 등을 포함할 수 있다. 그리고, 상기 붕해제는 전분, 소듐스타치글리콜레이트 (sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 가교 카르복시메칠셀룰로오스와 같은 카르복시메칠셀룰로오스 유도체, 미세결정셀룰로오스, 소이 폴리사카라이드, 크로스카멜로오스나트륨 또는 가교 포비돈 등을 포함할 수 있다. 또, 상기 활택제는 스테아르산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류 또는 탈크 등을 포함할 수 있다. 다만, 상기 약학 조성물에 사용 가능한 담체의 종류가 이들 나열된 물질에 한정되는 것은 아니며, 이전부터 아데포비아 디피복실 등을 포함한 정제 또는 캡슐 등의 약학 제제를 얻기 위해 사용되던 약학적 허용 담체를 별다른 제한 없이 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 포함되는 양은 혼합되는 활성 성분, 즉, 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실의 함량, 투여 경로 또는 다른 공지된 요인에 의해 달라질 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있다. 그리고, 발명의 일 구현예의 약학 조성물은 상기 '결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만으로 포함하는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실'을 1회 투여 또는 복용되는 정제 또는 캡슐 등의 단위 투여 형태를 기준으로, 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 함량으로 포함할 수 있다.
그리고, 발명의 일 구현예의 약학 조성물은 상기 무정형 아데포비아 디피복실을 활성 성분으로 하는 항바이러스제 또는 HIV 및 B형 간염(HBV) 치료제에 사용 될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여되는 임의의 고체 제제의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물이 경구 투여을 위한 고체 제제의 형태로 되는 경우에는, 정제 등의 단위 제형으로 압축되거나 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체와 혼합된 후 캡슐 형태로 가공될 수 있다.
발명의 일 구현예의 약학 조성물은 제제화 과정에서 결정성의 전이가 미미하거나 일어나지 않는 매우 안정한 형태여서, 다양한 제형화 단계를 적용할 수 있다. 도 10,11 및 도 22, 23은 발명의 일 구현예의 약학 조성물을 타정기로 압력으로 가하여 제조한 정제의 DSC열분석도 및 XRD 패턴을 나타낸 것인데, 결정형 또는 준결정형 아데포비아 디피복실에서 기인하는 흡열 또는 발열 피크(열전이 온도) 및 대표적인 XRD 회절 피크가 나타나지 않는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 발명의 일 구현예의 약학 조성물의 결정성이 제제화 과정에서도 변하지 않음을 나타낸다.
상기 약학 조성물은 환자의 체중, 건강상태, 식이, 연령, 성별, 투여방법, 투여시간, 배설율 또는 질환의 중증도 등에 따라 적절한 함량으로 인체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 1회에 투여 또는 복용되는 정제 또는 캡슐 등의 단위 투여 형태가 활성성분인 무정형 아데포비아 디피복실을 5 내지 20 mg, 바람직하게는 10 mg으로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태가 성인에게 1회 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있다.
한편, 발명의 다른 구현예에 따라, 아데포비아 디피복실을 알코올류 또는 케톤류의 유기 용매나, 이러한 유기 용매와 물의 혼합 용매에 용해시키는 단계 및 상기 아데포비아 디피복실의 용액을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 용매를 제거하여 건조하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법이 제공될 수 있다.
이때, 상기 제조 방법의 출발 물질인 "아데포비아 디피복실"은 결정형, 무정형 또는 무수결정형 등과 같이 이전에 알려진 어떠한 상태를 띄어도 무방하며, 일정 결정 순도로 결정형 또는 무정형 등을 포함하는 혼합물의 형태를 띌 수도 있음은 물론이다. 다만, 3 중량% 미만의 결정형 또는 준결정형 아데포비아 디피복실만을 포함한 고순도 무정형 아데포비아 디피복실 또는 이를 함유한 약학 조성물이나, 이들을 얻기 위한 제조 방법은 종래에 알려진 바 없다.
그런데, 본 발명자들의 실험 결과, 이전에 알려진 임의의 결정형 등의 형태를 띄는 아데포비아 디피복실을 일정한 용매에 용해시킨 후, 약학적 허용 담체와 혼합하여 약학 조성물을 제조하는 경우, 상술한 낮은 함량의 결정형 또는 준결정형 아데포비아 디피복실만을 포함한 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물이 얻어질 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 약학 조성물은 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하여, 활성 성분의 결정성 전이가 작거나 없으며, 용해도의 유지 및 제어가 용이하고, 보관상 안정성이 우수한 장점을 가짐은 상술한 바와 같다.
한편, 상기 발명의 다른 구현예에 따른 제조 방법에서, 알코올류의 유기 용매는 메탄올 또는 에탄올일 수 있으며, 상기 케톤류의 유기 용매는 아세톤일 수 있 다. 또한, 상기 유기 용매는 단독으로 또는, 물과 혼합하여 아데포비아 디피복실을 용해시키는 단계에 적용될 수 있다. 특히, 아세톤의 경우, 아데포비아 디피복실의 용해도를 높이기 위해 물과의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 이때 물의 양은 특별히 한정되지는 않지만, 아세톤의 부피 대비 10 내지 20 %가 바람직하다.
그리고, 상기 아데포비아 디피복실을 일정 용매에 용해시키는 단계의 온도는 적용되는 용매의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 15 내지 60℃일 수 있다.
또한, 발명의 일 예에서, 상기 출발 물질인 아데포비아 디피복실과 용매의 혼합 부피비는 적용되는 용매의 종류와 사용되는 담체의 양에 따라 달라질 수 있지만 1:3 내지 1:7일 수 있다. 용매가 과량으로 사용되는 경우, 이후의 용매 제거 및 건조 과정 등에서 아데포비아 디피복실의 재결정화가 일어나, 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물이 제조되기 어려울 수 있다. 또한, 상기 용매가 지나치게 작은 양으로 사용되는 경우, 상기 출발 물질인 아데포비아 디피복실이 충분히 용해되지 못하여 무정형 아데포비아 디피복실로의 전이가 제대로 이루어지지 못할 수 있다.
한편, 상기 아데포비아 디피복실을 일정 용매에 용해시킨 후에는, 이러한 아데포비아 디피복실의 용액을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합할 수 있다. 이러한 약학적 허용 담체의 종류에 대해서는, 이미 발명의 일 구현예에 관하여 상세히 설명한 바 있으므로, 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
상기 약학적 허용 담체와의 혼합 후에는, 상기 아데포비아 디피복실 용액의 용매를 제거 및 건조한다. 이때, 용매의 제거 및 건조는 용매의 비등점에서 가능하고, 바람직하게는 40 내지 90℃에서 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매를 제거하여 건조하는 단계에서는 열풍건조법, 유동층건조법 또는 진공건조법 등을 적용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 약학 조성물의 제조 방법에 적용 가능한 통상적인 건조 방법은 별다른 제한 없이 사용할 수 있다.
상술한 방법을 통하여, 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물을 적절히 얻을 수 있으며, 이러한 약학 조성물은 활성 성분, 즉, 아데포비아 디피복실의 결정성의 전이가 작거나 없고, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수하여, 상기 활성 성분의 우수한 효능을 담보할 수 있다.
본 발명에 따르면, 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하여, 활성 성분의 결정성 전이가 미미하거나 일어나지 않으며, 용해도의 유지 및 제어가 용이하며, 보관상 안정성이 우수한 약학 조성물 및 이의 제조 방법이 제공된다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 : 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 정제의 제조>
실시예 1: 결정형 아데포비아 디피복실로부터 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조
결정형 아데포비아 디피복실 30g을 아세톤 162ml와 정제수 27ml에 완전히 용해시켰다. 이때, 출발 물질인 결정형 아데포비아 디피복실은, 도 1의 DSC 열분석도 및 도 12의 XRD 패턴에 의해 정의되는 것(한국등록특허 제0618663호의 실시예 1에 의해 제조된 결정형 아데포비아 디피복실)을 사용하였다.
유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 투입하고 혼합하였다.
상기 결정형 아데포비아 디피복실 용액을 유동층 과립기에 분무하여 과립한 후, 70℃에서 3시간 열풍건조하여 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 제제 300.8g을 수득하였다.
실시예 2 : 무정형 아데포비아 디피복실로부터 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조
무정형 아데포비아 디피복실 30g을 아세톤 162ml와 정제수 27ml에 완전히 용해시켰다. 이때, 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실은, 도 2의 DSC 열분석도 및 도 13의 XRD 패턴에 의해 정의되는 것(중국공개특허 제1670025호의 실시예 4에 의해 제조된 무정형 아데포비아 디피복실)을 사용하였다.
유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 투입하고 혼합하였다.
상기 무정형 아데포비아 디피복실의 용액을 유동층 과립기에 분무하여 과립한 후, 70℃에서 3 시간 열풍건조하여 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 제제 300.8g을 수득하였다.
실시예 3: 무정형 아데포비아 디피복실로부터 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조
무정형 아데포비아 디피복실 30g을 메탄올 162ml에 완전히 용해시켰다. 이때, 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실은 실시예 2의 출발 물질과 동일한 것을 사용하였다.
유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 투입하고 혼합하였다.
상기 무정형 아데포비아 디피복실의 용액을 유동층 과립기에 분무하여 과립한 후, 70℃에서 3시간 열풍건조하여 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 제제 300.8g을 수득하였다.
실시예 4 : 무정형 아데포비아 디피복실로부터 고순도 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조
무정형 아데포비아 디피복실 10g을 에탄올 40ml에 완전히 용해시켰다. 이때, 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실은 실시예 2의 출발 물질과 동일한 것을 사용하였다.
유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 전호화 전분 7.5g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 크로스카멜로오스나트륨 5.0g, 유당수화물 117.5g, 탈크 6.0g 과 스테아르산마그네슘 1.5g을 투입하고 혼합하였다.
상기 무정형 아데포비아 디피복실의 용액을 유동층 과립기에 분무하여 과립한 후, 80℃에서 3시간 열풍건조하여 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 제제 150.0g을 수득하였다.
실시예 5 : 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 정제의 제조
타정기 (ST-18, 세종기계)를 이용하여, 상기 실시예 2에서 제조된 제제로부터 코어 정제 100g(단위 코어 정제 중량이 101.5mg, 아데포비아 디피복실로서 10mg)을 수득하였다.
실시예 6 : 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 (B) 정제의 제조
타정기 (ST-18, 세종기계)를 이용하여, 상기 실시예 4에서 제조된 제제로부터 코어 정제 100g(단위 코어 정제 중량이 153.5mg, 아데포비아 디피복실로서 10mg)을 수득하였다
< 비교예 >
비교예 1: 무정형 아데포비아 디피복실과 약학적으로 허용되는 담체가 혼합된 약학 조성물의 제조
무정형 아데포비아 디피복실 30g, 옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 투입하고 혼합하여 아데포비아 디피복실 혼합제 300.8g을 수득하였다. 이때, 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실로는 실시예 2의 출발 물질과 동일한 것을 사용하였다.
비교예 2: 결정형 아데포비아 디피복실과 약학적으로 허용되는 담체가 혼합된 약학 조성물의 제조
결정형 아데포비아 디피복실 30g, 옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 투입하고 혼합하여 아데포비아 디피복실 혼합제 300.8g을 수득하였다. 이때, 출발 물질인 결 정형 아데포비아 디피복실로는 실시예 1의 출발 물질과 동일한 것을 사용하였다.
비교예 3: 약학적으로 허용되는 담체만의 혼합물 제조
옥수수 전분 60.9g, 콜로이달 실리콘 디옥시드 15.0g, 결정 셀룰로오스 60.9g, 소이 폴리사카라이드 108.8g, 스테아르산 마그네슘 7.2g과 포비돈 K30 18.0g을 유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 투입하고 혼합하여 약학적으로 허용되는 담체만의 혼합물 270.8g을 수득하였다.
비교예 4: 약학적으로 허용되는 담체만의 혼합물 제조
전호화전분 7.5g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 크로스카멜로오스 나트륨 5.0g, 유당수화물 117.5g, 탈크 6.0g 과 스테아르산마그네슘 1.5g을 유동층 과립기(JIM-G30, 제일기공)에 투입하고 혼합하여 약학적으로 허용되는 담체만의 혼합물 140.0g을 수득하였다.
< 실험예 >
실험예1 : DSC 열전이 온도 비교
무정형 아데포비아 디피복실의 결정 형태를 구분하기 위하여, 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 사용하였다. 본 실험에서는 Netzsch사(독일)의 DSC 200 F3 Maia을 사용하여 열전이 온도를 측정하였다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 상기 실시예1의 출발 물질인 결정형 아데포비아 디피복실의 열전이 온도는 102.03℃이고, 상기 실시예2의 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실의 열전이 온도는 84.4℃ 임이 확인된다.
또한, 도 3을 참조하면, 비교예1의 약학 조성물은 열전이 온도가 80.3℃로서, 활성 성분이 도 2의 무정형 아데포비아 디피복실과 동일한 결정성을 나타냄이 확인된다.
그리고, 도 4를 참조하면, 비교예2의 약학 조성물은 열전이 온도가 102.1℃로서, 활성 성분이 도 1의 결정형 아데포비아 디피복실과 동일한 결정성을 나타냄이 확인된다. 이러한 결과로부터, 아데포비아 디피복실과 약학적으로 허용되는 담체가 단순히 혼합되는 방법으로 제조된 약학 조성물에서는 아데포비아 디피복실의 결정성이 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
이에 비해, 도 6 내지 도 9에는 실시예 1 내지 4의 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타내었다. 이러한 도 6 내지 9를 참조하면, 아데포비아 디피복실의 결정형 또는 준결정형 등에서 기인하는 흡열 또는 발열 피크 (열전이 온도)가 검출되지 않았다. 이러한 점으로부터, 이전에 알려진 무정형 또는 결정형 아데포비아 디피복실을 일정 용매에 용해한 후, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합 및 건조하여 약학 조성물을 얻는 경우, 이러한 제조 과정에서 아데포비아 디피복실은 결정형의 변화를 일으켜 결정형 또는 준결정형이 실질적으로 검출되지 않는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실로 될 수 있음이 확인된다.
특히, 이전에 알려진 무정형 아데포비아 디피복실 조차도 DSC 열분석도에서의 특징적 피크로 인해 일부의 결정형 또는 준결정형이 검출되는데 비해, 실시예 1 내지 4의 약학 조성물은 이러한 결정형 또는 준결정형이 검출되지 않고, 97%를 넘는 고순도로 무정형 아데포비아 디피복실만을 포함함이 확인된다.
또한, 실시예 2와 4에서 제조된 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물을 타정기로 압력으로 가하여 정제로 제조하여도(실시예 5, 6), 도 10,11에서 나타나듯이 결정형 또는 준결정형 아데포비아 디피복실에서 기인하는 흡열 또는 발열 피크(열전이 온도)가 검출되지 않았다. 이에 따라, 실시예 2와 4에서 제조된 약학 조성물은 제제화 과정에서 결정성이 전이가 일어나지 않아, 매우 안정한 형태인 것이 확인된다.
실험예2 : 박막 X선 회절분광 스펙트럼 비교
무정형 아데포비아 디피복실의 결정 형태를 구분하기 위하여, 박막 X선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X-ray Diffraction Spectrum)을 사용하였다. 본 실험에서는 Philips사 (네델란드)의 Xpert pro MPD를 사용하여 XRD 반사각을 측정하였다.
보다 더 자세한 결정성의 변화를 확인하기 위하여 XRD를 측정하였으며, 도 12 및 도 13을 참조하면 이전에 알려진 아데포비아 디피복실의 결정형과 무정형의　XRD 반사각 2θ는 다음과 같다.
먼저, 실시예1의 출발 물질인 결정형 아데포비아 디피복실(융점 102℃)의 XRD 반사각 2θ값을 살피면(도 12), 대표적 반사각 2θ는 7.10 (12.44), 7.66 (11.53), 12.12 (7.30), 12.72 (6.95), 13.66 (6.48), 14.26 (6.21), 15.80(5.6), 17.44 (5.08), 17.90 (4.95), 19.84 (4.47), 20.26 (4.38), 20.90 (4.25), 21.36 (4.16), 21.60 (4.11), 22.68 (3.92), 23.28 (3.82), 24.10 (3.69), 25.30 (3.52), 26.12 (3.41), 27.58 (3.23), 28.08 (3.18), 28.86 (3.09)임이 확인된다.
또한, 실시예2의 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실의 XRD 반사각 2θ값을 살피면(도 13), 대표적 반사각 2θ는 6.64 (13.30), 8.26 (10.09), 12.94 (6.83), 13.70 (6.45), 14.70 (6.82), 15.48 (5.71), 15.84 (5.59), 16.30 (5.43), 16.70 (5.30), 17.58 (5.04), 17.98 (4.92), 18.52 (4.78), 19.74 (4.49), 20.26 (4.37), 20.70 (4.28), 21.16 (4.19), 21.74 (4.08), 22.40 (3.96), 23.16 (3.83), 23.82 (3.73), 24.26 (3.66) 24.88 (3.57), 27.02 (3.29), 27.40 (3.25), 28.08 (3.17)임이 확인된다. 　
한편, 결정형 또는 무정형 아데포비아 디피복실과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합에 따른 결정성의 변화를 XRD로 확인하기 위해서, 실시예 1내지4와 비교예 1내지2에서 사용된 약학적으로 허용되는 담체만을 포함한 혼합물(비교예3, 4)의 XRD패턴를 도16과 17에 기재하였다.
도 14에는 비교예1의 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타내었다. 비교예1의 XRD 패턴에서 주요한 피크가 도13에서의 주요 피크와 겹치는 점에 미루어, 비교예1에서는 약학 조성물의 제조 과정 중에 결정성의 변화가 없었음이 확인된다.
그리고, 도 15에는 비교예2의 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타내었다. 비교예2의 XRD 패턴에서 주요한 피크가 도12에서의 주요 피크와 겹치는 점에 미루어, 비교예2에서 역시 약학 조성물의 제조 과정 중에 결정성의 변화가 없었음이 확인된다.
이에 비해, 실시예 1 내지 4의 XRD 패턴에 관한 도 18 내지 21에서 아데포비아 디피복실의 결정성의 변화를 확인한 결과, 결정형 또는 준결정형 등에서 기인하는 대표적 회절 피크가 나타나지 않았으며, 약학적으로 허용되는 담체만을 포함한 혼합물(비교예 3,4)의 XRD 패턴(도16, 17)과 유사한 XRD 패턴이 나타났다. 이러한 점으로부터, 이전에 알려진 무정형 또는 결정형 아데포비아 디피복실을 일정 용매에 용해한 후, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합 및 건조하여 약학 조성물을 얻는 경우, 이러한 제조 과정에서 아데포비아 디피복실은 결정형의 변화를 일으켜 결정형 또는 준결정형이 실질적으로 검출되지 않는 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실로 될 수 있음이 확인된다.
특히, 이전에 알려진 무정형 아데포비아 디피복실 조차도 XRD 패턴의 특징적 피크 등으로 확인되는 일부의 결정형 또는 준결정형이 검출되는데 비해, 실시예 1 내지 4의 약학 조성물 또는 이의 정제는 이러한 결정형 또는 준결정형이 검출되지 않고, 약학적으로 허용되는 담체에서 기인한 피크만이 관찰되어(즉, 도 16, 17과 유사한 XRD 패턴을 나타내어), 발명의 일 예의 약학 조성물이 97%를 넘는 고순도, 또는 100%의 무정형 아데포비아 디피복실만을 포함함이 확인된다.
실시예 2와 4에서 제조된 고순도의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물을 타정기로 압력으로 가하여 정제로 제조하여도(실시예 5, 6), 도 22, 23에서 나타나듯이 결정형 또는 준결정형 아데포비아 디피복실에서 기인하는 대표적인 회절 피크가 나타나지 않았으며, 약학적으로 허용되는 담체만을 포함하는 혼합물의 XRD패턴(도 16, 17)과 유사한 XRD이 나타났다. 이에 따라, 실시예 2와 4에 서 제조된 약학 조성물은 제제화 과정에서 결정성이 전이가 일어나지 않는, 매우 안정한 형태인 것이 확인된다.
실험예3 : 안정성 및 결정성 전이 비교 실험
약학 제제의 용출율, 안정성 또는 유효성 등을 유지하고 이들을 용이하게 제어하기 위해서는 약학 조성물의 유효 성분이 안정하여야 하며, 결정성의 전이가 최소한으로 또는 전혀 일어나지 않아야 한다.
이에 따라, 실시예 2에서 제조된 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물을 일반 보존조건인 실온 (15 내지 30℃) 및 상대습도(60±10% RH)에서 투명한 폴리에칠렌 백으로 포장하여 3개월 동안 보존시험을 실시하여, 발명의 일 예의 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 결정성 전이를 측정하여 초기 결과와 비교하였다.
그 결과, 도 24와 도25에 나타난 것처럼, 3개월 동안 보존 실험을 한 약학 조성물의 DSC 열분석도 및 XRD 패턴이 보존 실험 전(도7 및 도19)과 동일한 것이 확인되었다. 이러한 결과로부터 3개월간의 보존 실험을 통해서도 무정형 아데포비어 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 결성성이 전이는 아주 미미하거나 없는 것으로 확인되었다.
도 1은 실시예1의 출발 물질인 결정형 아데포비아 디피복실의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예2의 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 2에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 4에 따른 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 2에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 3에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 4에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 5에 따른 정제의 열분석도를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 6에 따른 정제의 열분석도를 나타낸 것이다.
도 12는 실시예1의 출발 물질인 결정형 아데포비아 디피복실의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 13은 실시예2의 출발 물질인 무정형 아데포비아 디피복실의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 14는 비교예 1에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 15는 비교예 2에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 16은 비교예3에 따른 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 17은 비교예4에 따른 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 1에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 19는 실시예 2에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 3에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 21은 실시예 4에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 22는 실시예 5에 따른 정제의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 23은 실시예 6에 따른 정제의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 24는 보존 실험 과정을 거친 실시예2 에 따른 약학 조성물의 DSC 열분석도를 나타낸 것이다.
도 25는 보존 실험 과정을 거친 실시예2 에 따른 약학 조성물의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만으로 포함하는 무정형 아데포비아 디피복실; 및
    약학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    항바이러스제, HIV치료제 또는 B형간영(HBV)치료제에 사용되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 무정형 아데포비아 디피복실은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 0중량%로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 담체는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    단위 투여 형태가 상기 무정형 아데포비아 디피복실을 5 내지 20 중량%로 포함하는 약학 조성물.
  5. 아데포비아 디피복실을 알코올류 또는 케톤류의 유기 용매나, 이러한 유기 용매와 물의 혼합 용매에 용해시키는 단계; 및
    상기 아데포비아 디피복실의 용액을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 용매를 제거하여 건조하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 건조 단계 후의 약학 조성물은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 3중량% 미만으로 포함한 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 건조 단계 후의 약학 조성물은 결정형 또는 준결정형의 아데포비아 디피복실을 0중량% 로 포함한 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 알코올류의 유기 용매는 메탄올 또는 에탄올을 포함하고,
    상기 케톤류의 유기 용매는 아세톤을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 아데포비아 디피복실과 용매의 혼합 부피비가 3 내지 7인 약학 조성물의 제조 방법.
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