CN1621408A - 一种无定形阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备阿德福韦酯无定形固化物的方法，先将阿德福韦酯无定形油状物溶解于卤代烃及酮组成的混合溶剂中，再将上述溶液快速喷入已冷至－10～－70℃的烷烃溶剂中，趁冷过滤，抽干，用烷烃溶剂洗涤，再抽干，室温下真空干燥。该固体经X－衍射检测75％以上为无定形形式存在。本发明提供的制备方法工艺更简单，更适合于工业上的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种核苷酸类药物的制备，更具体的说涉及阿德福韦酯无定形固化物的制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)是一种抗病毒新药，于2002年9月经美国FDA批准上市，具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒，痘病毒，疱疹病毒和肝病毒均有很强的抑制作用。临床试验表明，短期口服治疗慢性乙型肝炎，能使病毒明显下降，与其它药物合并用药可增强疗效。
阿德福韦酯最早由Starrott等在1990年合成，之后在WO99/04774中公开了结晶型阿德福韦酯的制备工艺。《阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法》(CN1425673)公开了其他一种阿德福韦酯晶态的制备方法。这些晶态的制备方法比较繁琐，生产成本高。
《阿德福韦酯无定形固化物及制备方法》(CN1374314)公开了一种制备无定形阿德福韦酯的方法，它通过阿德福韦酯无定形油状物溶解、冷却固化、真空干燥来制备，虽然可制得高达90％的无定形，但其冷却固化的温度条件要求高(-120℃～-30℃)，而且必须快速，对冷却的速度要求很高，这样会引起设备要求高，操作难度大从而给工业化生产带来不便。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种无定形阿德福韦酯的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的阿德福韦酯无定形固化物的制备方法包括如下步骤：
将含有在阿德福韦酯无定形油状物的卤代烃和酮组成的混合物快速喷入温度为-10～-70℃，以-30℃为佳的烷烃溶剂中，然后从中收集本发明所说的无定形阿德福韦酯，为一种粉状固体，该固体经X--衍射检测，75％是以无定形形式存在。
按照本发明，可将烷烃溶剂趁冷过滤，抽干，用烷烃洗涤，再抽干，室温下真空干燥，即得。优选的真空干燥控制负压为0.03-0.1Mpa，温度为30～50℃，干燥时间为10～96小时；
所述及的卤代烃包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一种或一种以上；
所说的酮优选丙酮、丁酮或环已酮等中的一种或一种以上；
所述及的烷烃溶剂优选正己烷或石油醚中的一种；
卤代烃∶酮＝3∶1～1∶3，体积比，以1∶1为佳；
卤代烃与酮的量按体积比是阿德福韦酯无定形油状物的5～15倍；
烷烃的量按体积比是阿德福韦酯无定形油状物的50～1000倍，以200～400倍为佳。
本发明所公开的制备方法的特点是，在烷烃溶剂事先冷却至-10～-70℃后，再将已完全溶解在卤代烃和酮组成的混合溶剂中的阿德福韦酯无定形油状物快速喷入。因为阿德福韦酯无定形油状物与冷却溶液的接触面积大，可以使得阿德福韦酯无定形油状物在-10～-70℃，甚至在-10～-30℃的温度条件下完全固化，从而使得生产工艺大大的简化。
本发明的制备方法，对温度，对设备的要求低，更适合于工业化的生产。而且用本方法制得的阿德福韦酯无定形化合物容易过滤和干燥，具有良好的流动性能或堆积密度性能，使含阿德福韦酯药物的组合物的制造和配制简单容易。
附图说明
图1为无定形阿德福韦酯的X衍射图谱。
具体实例方式
实施例1
取5.0g阿德福韦酯无定形油状物加至由25.0ml丙酮和25.0ml二氯甲烷组成的混合溶剂中，充分溶解，配成溶液。在3000ml三口烧瓶中加入2500ml正己烷，冷却至-30℃，搅拌下将上述溶液快速呈雾状喷入，析出固体，后立即趁冷抽滤，并用75ml石油醚洗涤二次，抽干。滤饼转入干燥器，负压下干燥72小时，控制负压＝-0.095MPa，温度38℃，得无定形粉状固体，经X-衍射检测，无定形占75.10％。
实施例2
取5.0g阿德福韦酯无定形油状物加至由37.0ml环己酮和13.0ml氯仿组成的混合溶剂中，充分溶解，配成溶液。在500ml三口烧瓶中加入250ml正己烷，冷却至-10℃，搅拌下将上述溶液快速呈雾状喷入，析出固体，后立即趁冷抽滤，并用75ml正已烷洗涤二次，抽干。滤饼转入干燥器，负压下干燥72小时(控制负压＝-0.095MPa，温度20℃)，得无定形粉状固体，经X-衍射检测，无定形占78.40％。
实施例3
取5.0g阿德福韦酯无定形油状物加至由14.0ml丁酮和36.0ml二氯乙烷组成的混合溶剂中，充分溶解，配成溶液。在101三口烧瓶中加入5000ml正己烷，冷却至-70℃，搅拌下将上述溶液快速呈雾状喷入，析出固体，后立即趁冷抽滤，并用75ml石油醚洗涤二次，抽干。滤饼转入干燥器，负压下干燥72小时(控制负压＝-0.095MPa，温度10℃)，得无定形粉状固体，经X-衍射检测，无定形占76.90％。
Claims (9)
1.一种阿德福韦酯无定形固化物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将含有在阿德福韦酯无定形油状物的卤代烃和酮组成的混合物喷入温度为-10～-70℃的烷烃溶剂中，然后从中收集所说的无定型阿德福韦酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的卤代烃包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的酮包括丙酮、丁酮或环己酮等中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的烷烃溶剂为正己烷或石油醚中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，卤代烃∶酮＝3∶1～1∶3，体积比，卤代烃与酮的量按体积比是阿德福韦酯无定形油状物的5～15倍，烷烃的量按体积比是阿德福韦酯无定形油状物的50～1000倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，卤代烃∶酮＝1∶1，烷烃的量按体积比是阿德福韦酯无定形油状物的200～400倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将含有在阿德福韦酯无定形油状物的卤代烃和酮组成的混合物快速喷入温度为-30℃的烷烃溶剂中。
8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，将含有在阿德福韦酯无定形油状物的卤代烃和酮组成的混合物喷入烷烃溶剂中后，趁冷过滤，抽干，用烷烃洗涤，再抽干，室温下真空干燥。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，真空干燥温度为温度为30～50℃，干燥时间为10～96小时。
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