CN101014555B - 莫达非尼的分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过连续色谱法高对映体纯度和高总产率分离莫达非尼对映体形式的方法。
Description
发明背景
本发明涉及获得光学活性莫达非尼化合物，包括左旋对映体(-)-二苯甲基亚硫酰基乙酰胺(以下称“阿莫达非尼(armodafinil)”)和右旋对映体(+)-二苯甲基亚硫酰基乙酰胺的色谱方法。这类方法包括商业上可行的适于药用的工业规模生产阿莫达非尼的方法。外消旋莫达非尼是美国食品药品监督管理局批准用于治疗发作性睡病相关的白天过度嗜睡，改善阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸浅慢综合症及倒班工作睡眠障碍相关的过度嗜睡患者的觉醒症状的药品
的有效成分。
莫达非尼左旋异构体及其制备方法描述在美国专利4,927,855(以下称“’855专利”)中，其全文引入本文作为参考。’855专利详述了经非手性合成制备左旋异构体的方法。该方法不足以工业规模生产药学上可接受纯度的阿莫达非尼。获得大量符合药学标准的阿莫达非尼将是非常有益的。
已有多种方法被用于获得立体化学纯度的化合物。立体异构体可以通过不对称合成技术合成，然而这样的合成方法通常需要昂贵的试剂。或者，立体异构体可以通过对一种立体异构体的选择性重结晶而获得，但这种方法不能应用于所有的化合物，也未必对对映异构体的分离有效。另外，因为产品回收率通常较低，产品的纯度不确定，这种方法被认为是低效率的。立体异构体也可以通过色谱法拆分，虽然传统批色谱(batch chromatography)法所需要的大量溶剂成本高昂并导致制备的产品相对较稀。有限的产量容量(throughput volume)也经常使批色谱法不适用于大规模生产。此外，批色谱法适用于工业规模所需要的技术参数的数量使其难以选择合适的条件用于大量生产药用所需量的对映体化合物。本领域技术人员已发现确定有效分离对映体所需条件只是反复试验的事情。虽然如此，本领域技术人员不能有效发现某种手性混合物的手性分离方法也是非常普遍的。在本申请中，由于莫达非尼相对难溶于许多常用溶剂而使这些问题更加显著。本发明的目的是提供一种从外消旋莫达非尼分离莫达非尼对映体的有效方法，该方法提供了高产量容量或大批量生产时选择性和拆分能力的可行组合。
因此，本发明涉及相对低成本并且商业上可行规模优化产率生产光学纯度的阿莫达非尼的方法。发现多柱连续色谱方法可以提供大规模工业化的外消旋莫达非尼的对映体分离，特别是用于阿莫达非尼的制备。尤其是，已发现以足够高产率大规模获得莫达非尼立体异构体的极佳分离水平所必需的操作参数。这些多柱连续色谱方法克服了经典批色谱法的某些局限性，比如具有提高的产率，更少的洗脱液组合物和更高的稳定性，从而导致更低的最终纯化成本。
发明概述
本发明提供了一种高对映体纯度以及高总产率分离莫达非尼的对映体形式的改进方法。因此，本发明提供了通过形成外消旋莫达非尼的溶液，然后用连续色谱方法分离莫达非尼对映体获得莫达非尼的对映体，尤其是莫达非尼的左旋异构体的方法。连续色谱方法包括但不限于逆流色谱法如模拟移动床(“SMB”)法，或非稳态系统如VaricolTM法。VaricolTM法使用至少两根以直链淀粉或纤维素类多糖或其化学改性形式的光学拆分填料填充的柱子。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种运用多柱连续色谱从莫达非尼外消旋混合物中拆分出至少一种对映体(优选阿莫达非尼)的方法，其中连续色谱方法包括含有至少一种溶剂的液态流动相和含有选自直链淀粉、纤维素、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖和异二果聚糖(inulan)类多糖的衍生化多糖的固态手性固定相。
发明详述
本发明的方法可利用用于分离外消旋莫达非尼生产光学纯度的阿莫达非尼的任何色谱方法。这类方法包括但不限于传统的单柱批色谱，连续色谱或稳态顺序注入方法(已描述于例如美国专利5,630,943和PCT公开WO 98/51391中)。连续色谱方法包括但不限于多柱连续色谱法，包括象SMB这样的逆流色谱法，或称为“VaricolTM”法的非稳态连续色谱法。
SMB法是一个模拟逆向流动来进行色谱分离的连续系统。利用一组以固态固定相填充的固定床柱；连续导入解吸溶剂(流动相)和进料的端口；连续移除萃余液(含较少强烈吸附的对映体的溶液)和萃取液(含较多强烈吸附的对映体的溶液)的端口；和如有必要，使流体循环通过系统的工具来实现分离。在闭合的环路系统中，色谱柱以这样的方式连接，每根色谱柱的出口均与下一根色谱柱的入口相连，并且最后一根色谱柱的出口与第一根色谱柱的入口相连。SMB法的其它装备包括开放的环路系统，此环路系统可包括外循环的四带系统或其它三带系统。所有的入口端和出口端以几乎固定的时间间隔在流体流动的方向上几乎同时进行切换，以模拟流动相和固定相间的逆向流动。为分离光学异构体，经常使用具有手性识别能力的手性固定相(“CSP”)。
VaricolTM法是一种非稳态连续分离方法，在美国专利6,136,198、6,375,859、6,413,419和6,712,937(均以全文引入本文作为参考)中有更完整的描述。这种非稳态方法与SMB法的差别在于入口端和出口端不同时全部切换。带间色谱柱的分配在整个过程中并不是保持不变的，因为管线在不同时间切换，因此色谱柱的位置也相应地发生变化。在这个方法中，指定数量色谱柱构造的数目没有限制，因此使非稳态方法与SMB色谱相比有较高的灵活度。以色谱柱部分表示的指定带的平均长度在色谱分离过程中的变化能力通过运用较少的色谱柱，降低固定相和溶剂的使用量，增加更高纯度产量而使分离效率提高。
在本发明的一方面，可采用五至六柱-四可变带VaricolTM系统。所述带的长度在操作过程中变化，在指定操作周期内具有比固定长度大的平均值。在另一方面，应用了三柱-四可变带VaricolTM系统，这种系统不能用于SMB色谱，因为模拟真实移动床系统四带的至少四根色谱柱是必需的。对于SMB法，分离所需色谱柱的最小数目与系统带的数目相等，然而，VaricolTM系统中色谱柱的数目可小于带的数目。
在本发明的另一方面，手性固定相用至少一种糖衍生物衍生化，特别是选自直链淀粉、纤维素、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖和异二果聚糖类多糖的衍生化多糖。在某些实施方案中，手性固定相是直链淀粉或纤维素类多糖中的一个成员。这些材料的酯或氨基甲酸酯尤其合适。在另外一些实施方案中，手性固定相选自于纤维素苯基氨基甲酸酯衍生物，如纤维素三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯(作为“Chiralcel OD”，可从Daicel Chemical Industries，Ltd.获得)；纤维素三苯甲酸甘油酯衍生物如纤维素三(4-甲基安息香酸酯)(作为“Chiralcel OJ”，可从Daicel Chemical Industries，Ltd.获得)；纤维素三肉桂酸酯(作为“Chiralcel OK”，可从Daicel Chemical Industries，Ltd.获得)；直链淀粉苯基和苯基氨基甲酸酯衍生物如直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯](作为“Chiralpak AS”，可从Daicel ChemicalIndustries，Ltd.获得)、直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯(作为“Chiralpak AD”，或作为“Chiralpak IA”，其中氨基甲酸酯衍生物与直链淀粉的主链结合，可从Daicel Chemical Industries，Ltd.获得)，直链淀粉3，4-取代的苯基氨基甲酸酯和直链淀粉4-取代的苯基-氨基甲酸酯；和直链淀粉三肉桂酸酯。
典型地，多糖衍生物键合或涂敷在硅胶、锆、氧化铝、陶瓷和其它硅石，并优选硅胶上。虽然填料的平均粒径随色谱系统中流动溶剂的体积流量的变化而变化，但通常为1～300μm，优选2～100μm，更优选5～75μm，最优选10～30μm。正如本技术领域的人所公知的那样，对填料平均粒径的选择有助于调节连续色谱法中的压降和填料的效率。
在本发明的又一方面，流动相有机溶剂选自C1-C10烷烃，包括己烷和庚烷；醇(C1-C6)，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；这些醇的乙酸酯和丙酸酯；酮(C1-C10)如丙酮、丁酮、异丙基甲基酮；醚(C1-C10)，如二乙醚、二异丙醚、四丁基甲基醚，四氢呋喃、二氧杂环己烷；卤化烃(C1-C10)，如二氯甲烷、氯仿、氯苯、氟化烷烃；三氟乙酸；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；乙腈及其组合。在某些方面，流动相为极性溶剂，优选C1-C6醇，更优选甲醇。
在其它方面，可将上述溶剂任意组合以实现预期的色谱分离。尤其是，首要溶剂可以为C1-C6醇，更优选甲醇。次要溶剂可以为C1-C6醇，尤其是乙醇或异丙醇。因此，某些洗脱液混合物可包括甲醇/异丙醇，其中洗脱液优选含有至少50％体积比的甲醇。或者，洗脱液可以含有至少60％、70％、80％或90％体积比的甲醇。
本发明的一个特征在于调整色谱条件以获得目的对映体过量值至少为95％的莫达非尼对映体(优选阿莫达非尼)。或者，目的莫达非尼对映体(优选阿莫达非尼)以至少96％、97％、98％、99％的对映体过量值，最好是高于98％、99％的对映体过量值被回收。
本发明的另一个特征提供了调整或变更色谱条件以得到至少90％产率的目的对映体(优选阿莫达非尼)的方法。或者，目的莫达非尼对映体(优选阿莫达非尼)以至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的产率，优选高于90％或95％的产率被回收。
实施例
以下实施例显示了分离莫达非尼左旋对映体的代表性参数。包括但不限于1.3/2.3/1.6/0.8或1/2.45/1.85/0.7的其它色谱柱配置也可用于此处所述的手性分离。
实施例1-4：
1kg规模
柱 Chiralpak AD
流动相 甲醇
柱长 平均值9.7cm
柱I.D. 2.5cm
柱数量 6
柱配置 1.2/2.3/1.7/0.8
进料浓度 18g/l
温度 25℃
| 参数 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 循环流速(ml/min) | 109.5 | 108.8 | 114 | 114 |
| 萃取液流速(ml/min) | 32.33 | 34.52 | 38.8 | 37.2 |
| 进料速度(ml/min) | 2.83 | 5.12 | 7 | 7 |
| 萃余液流速(ml/min) | 9.5 | 13.4 | 12.7 | 13.3 |
| 切换时间(min) | 0.7 | 0.73 | 0.7 | 0.7 |
| 洗脱液流速(ml/min) | 39 | 42.8 | 44.5 | 43.5 |
| 阿莫达非尼的纯度 | 99.9％ | 99.3％ | 99.9％ | 99.4％ |
| 阿莫达非尼的产率 | 93％ | ＞96％ | 934％ | 97.4％ |
| 单位生产率(kg阿莫达非尼/kg CSP/天) | 0.19 | 0.36 | 0.48 | 0.49 |
实施例5-6：
500kg规模
柱 Chiralpak AD
流动相 甲醇
柱长 柱1-5：10cm
柱6：7.1cm
柱数量 6
柱配置 1.2/2.3/1.7/0.8
进料浓度 18(g/l)
温度 25℃
| 参数 | 实施例5 | 实施例6 |
| 柱内径(cm) | 202 | 300 |
| 循环流速(l/h) | 438 | 986 |
| 萃取液流速(l/h) | 153 | 344 |
| 进料速度(l/h) | 26.9 | 60.5 |
| 萃余液流速(l/h) | 44.9 | 101 |
| 切换时间(min) | 0.7 | 0.7 |
| 洗脱液流速(l/h) | 171 | 384.5 |
| 阿莫达非尼的纯度 | ＞99％ | ≥99％ |
| 阿莫达非尼的产率 | 93％ | ≥90％ |
| CSP用量(kg) | 11 | 25.5 |
| 单位生产率(kg 阿莫达非尼/kg CSP/大) | 0.49 | ≥0.46 |
虽然显示并描述了本发明的优选实施方案，本领域技术人员应该理解在不改变本发明的范围的条件下可以进行多种改变或者修改。
Claims (21)
1.获得莫达非尼对映体的方法，包括以下步骤：
a)形成外消旋莫达非尼的溶液；以及
b)通过模拟的移动床色谱或多柱非稳态连续色谱分离莫达非尼的对映体获得至少一种对映体，
其中所述方法包括一种选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]；和直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯的手性固定相；和一种选自C1-C10烷烃，C1-C6醇，以上醇的乙酸酯和丙酸酯，C1-C10酮，C1-C10醚，C1-C10卤化烃，三氟乙酸，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈及其组合的溶剂。
2.权利要求1的方法，其中获得了莫达非尼的左旋异构体。
3.权利要求1的方法，其中手性固定相是直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
4.权利要求1的方法，其中的溶剂选自己烷、庚烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酮、丁酮、异丙基甲基酮、二乙醚、二异丙醚、四丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、三氟乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈及其组合。
5.权利要求4的方法，其中的溶剂为甲醇。
6.权利要求4的方法，其中的溶剂为甲醇和异丙醇的混合物。
7.权利要求2的方法，进一步包括一种选自甲醇或异丙醇或其混合物的溶剂，并进一步包括一种选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]和直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯的手性固定相。
8.权利要求7的方法，其中的溶剂为甲醇，手性固定相为直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
9.权利要求2或8的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为95％。
10.权利要求9的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为98％。
11.权利要求10的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为99％。
12.权利要求2或8的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的产率至少为90％。
13.权利要求12的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的产率至少为93％。
14.用多柱连续色谱从莫达非尼外消旋混合物中经色谱法拆分出至少一种对映体的方法，所述连续色谱包括含有至少一种溶剂的液体流动相，和含有选自直链淀粉、纤维素、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖和异二果聚糖类多糖的衍生化多糖的固态手性固定相，其中的多柱连续色谱为多柱非稳态连续色谱，以及其中的溶剂选自甲醇或异丙醇或其混合物，并且其中的手性固定相选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)；纤维素三肉桂酸酯；直链淀粉三[(S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯]和直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
15.权利要求14的方法，其中拆分得到的对映体是莫达非尼的左旋异构体。
16.权利要求14的方法，其中的溶剂为甲醇，手性固定相为直链淀粉三(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯。
17.权利要求14或16的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为95％。
18.权利要求17的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为98％。
19.权利要求18的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的对映体过量值至少为99％。
20.权利要求14或16的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的产率至少为90％。
21.权利要求20的方法，其中回收的莫达非尼左旋对映体的产率至少为93％。
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