CN104557682A - 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法 - Google Patents

模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557682A
CN104557682A CN201410393906.4A CN201410393906A CN104557682A CN 104557682 A CN104557682 A CN 104557682A CN 201410393906 A CN201410393906 A CN 201410393906A CN 104557682 A CN104557682 A CN 104557682A
Authority
CN
China
Prior art keywords
toldrin
moving bed
simulated moving
bed chromatography
raffinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410393906.4A
Other languages
English (en)
Inventor
刘玉明
王亚辉
严忠
居延娟
李枝玲
张大兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd filed Critical Jiangsu Hanbon Science and Technology Co Ltd
Priority to CN201410393906.4A priority Critical patent/CN104557682A/zh
Publication of CN104557682A publication Critical patent/CN104557682A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分对映异构体扑尔敏的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液，在正相条件下拆分扑尔敏对映异构体得到高纯度的R-扑尔敏和S-扑尔敏。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

Description

模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是扑尔敏的模拟移动床色谱分离方法。 
背景技术
扑尔敏（又名马来酸氯苯那敏，或氯屈末通，或马来酸氯苯吡啶）作为一种优良的抗组胺药物，已被广泛应用于日常抗过敏、抗感冒治疗中，特别适用于各种过敏性疾病，包括过敏性荨麻疹、面部皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、接触性皮炎、虫咬性皮炎、血管神经性水肿、过敏性哮喘和药物过敏等。扑尔敏是手性药物，其中R-扑尔敏的药理活性较外消旋体强，约为后者的2倍，副作用更是轻微少见，所以进行扑尔敏手性异构体分离研究，得出更高纯度的R-扑尔敏，对于控制扑尔敏药品质量，降低其潜在的毒副作用，具有重要的意义。近年来，扑尔敏对映体的研究主要集中在构建手性环境的方法、纯度分析方面，即使采用传统色谱方法分离得到R-扑尔敏单体，纯度也较低，无法达到理想的分离效果。因此，寻找一种新型的分离方法，简易快速拆分扑尔敏对映体，同时得到高纯度的R-扑尔敏单体，是目前迫切需要解决的问题。 
发明内容
本发明的目的是提供一种扑尔敏对映体模拟移动床拆分的方法，为实现上述发明目的采用的技术方案如下：采用直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶为固定相，正己烷和异丙醇混合溶液为流动相，应用模拟移动床系统从扑尔敏外消旋物中拆分出高纯度的R-扑尔敏和S-扑尔敏，包括以下步骤： 
（1）将扑尔敏外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~15g/L；
（2）用模拟移动床拆分扑尔敏外消旋体；
（3）浓缩、重结晶得到高两种纯度的扑尔敏单体。
本发明具有以下技术效果：采用模拟移动床系统，从扑尔敏的外消旋体中拆分出具有光学纯度的扑尔敏对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷和异丙醇的混合溶液，可回收利用，无污染，实现清洁生产。 
具体实施方式
1、设备及条件选择 
采用模拟移动床色谱系统，该系统由洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，扑尔敏的两个对映体单体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间，样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择 
以直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶为手性固定相，填料粒度为10~40um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是10~40um，流动相(溶剂)为正己烷和异丙醇的混合溶液。
3、分离步骤 
a.样品用流动相溶解后，通过进样泵进入系统，系统分为4个区，色谱柱数目越多分离纯度越高，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是4~12支，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使洗脱口、进样口、提取液和提余液出口沿流动相方向定时切换，使扑尔敏的两个对映体单体从提取液和提余液出口流出系统；
b.得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在99.0%以上的合格产品；
c.成品分析
流动相：正己烷:异丙醇=90:10
流速：0.5mL/min
泵：10ml分析泵
色谱柱：Chiralpak AD-H(4.6*250mm)
检测器：紫外检测器
柱温：30℃
检测波长：254nm。
下面结合实例进一步说明本发明： 
分离实例一
1、样品的配制：样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液（体积比8:1）溶解，制成浓度1g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定：进样流速6.5mL/min，洗脱流速65mL/min，提取液流速21.6mL/min，提余液流速15.9mL/min，切换时间6.2min，温度控制在30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.9%和99.5%；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各0.32kg，流动相消耗为35L/kg，回收率为99.2%。
分离实例二 
1、样品的配制：样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液（体积比9:1）溶解，制成浓度8g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定：进样流速7.0mL/min，洗脱流速70mL/min，提取液流速23.3mL/min，提余液流速17.7mL/min，切换时间5.7min，温度控制在25℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.8%和99.5%；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各1.95kg，流动相消耗为31.4L/kg，回收率为99%。
分离实例三 
1、样品的配制：样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液（体积比10:1）溶解，制成浓度为15g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定：进样流速7.5mL/min，洗脱流速75mL/min，提取液流速25mL/min，提余液流速18.4mL/min，切换时间5.3min，温度控制在35℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.5%和99.3%；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各4.12kg，流动相消耗为28.5L/kg，回收率为98.6%。
上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。 

Claims (6)

1.一种手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱(Simulated Moving Bed Chromatography, SMBC)拆分方法，以扑尔敏外消旋体为原材料通过下列步骤实现：
a.扑尔敏外消旋体用洗脱液溶解，由进样泵连续泵入色谱系统分离，色谱系统分成四个区， I区位于洗脱液入口与提取液出口之间， II区位于提取液出口与进样口之间， III区位于进样口与提余液出口之间， IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，洗脱液从洗脱液入口注入系统，扑尔敏的两个对映体单体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定时间，样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱；
b.SMB分离后的S-扑尔敏和R-扑尔敏单体，经过浓缩重结晶，得到纯度为99.0~99.8%的产品。
2.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于所用的流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液，体积比为7:1~10:1。
3.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于色谱柱填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，填料粒度为10
~40um，进样流速为0～50mL/min，洗脱液流速为0～100mL/min，提取液流速为0～100mL/min，提余液流速为0～100mL/min。
4.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于定期同步切换阀门的时间为：5.0～7.0min。
5.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于模拟移动床色谱系统由4~12根色谱柱组成，色谱柱分四个区域，每区由1~3支相同的色谱柱串联。
6.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于所述的色谱柱系统的工作温度为15~35℃。
CN201410393906.4A 2014-08-12 2014-08-12 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法 Pending CN104557682A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410393906.4A CN104557682A (zh) 2014-08-12 2014-08-12 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410393906.4A CN104557682A (zh) 2014-08-12 2014-08-12 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104557682A true CN104557682A (zh) 2015-04-29

Family

ID=53074859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410393906.4A Pending CN104557682A (zh) 2014-08-12 2014-08-12 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557682A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801549A (zh) * 2016-05-13 2016-07-27 温州大学 柚皮素对映体的模拟移动床色谱拆分方法
CN105820155A (zh) * 2016-05-16 2016-08-03 温州大学 一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方法
CN106749322A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 分离氧氟沙星对映异构体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897404A (en) * 1988-07-14 1990-01-30 Thames Pharmacal Co., Inc. Anti-infective methods and compositions
CN101928356A (zh) * 2010-08-12 2010-12-29 中南民族大学 双-[6-氧-(2-间羧基苯磺酰基-丁二酸1,4单酯-4)]-β-环糊精及制备方法和用途
CN103570565A (zh) * 2012-08-06 2014-02-12 江苏汉邦科技有限公司 一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法
CN103787983A (zh) * 2012-11-01 2014-05-14 江苏汉邦科技有限公司 一种模拟移动床色谱拆分阿苯达唑亚砜对映体的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897404A (en) * 1988-07-14 1990-01-30 Thames Pharmacal Co., Inc. Anti-infective methods and compositions
CN101928356A (zh) * 2010-08-12 2010-12-29 中南民族大学 双-[6-氧-(2-间羧基苯磺酰基-丁二酸1,4单酯-4)]-β-环糊精及制备方法和用途
CN103570565A (zh) * 2012-08-06 2014-02-12 江苏汉邦科技有限公司 一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法
CN103787983A (zh) * 2012-11-01 2014-05-14 江苏汉邦科技有限公司 一种模拟移动床色谱拆分阿苯达唑亚砜对映体的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周颖，等: "HPLC 手性流动相添加剂法拆分药典收载三种含N手性药物及其机制 探讨", 《中国药学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749322A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 分离氧氟沙星对映异构体的方法
CN105801549A (zh) * 2016-05-13 2016-07-27 温州大学 柚皮素对映体的模拟移动床色谱拆分方法
CN105820155A (zh) * 2016-05-16 2016-08-03 温州大学 一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10214552B2 (en) Method for purifying beta-nicotinamide mononucleotide
Mai et al. Recovery of ionic liquid and sugars from hydrolyzed biomass using ion exclusion simulated moving bed chromatography
CN104557682A (zh) 模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法
CN111487356A (zh) 一种利用超临界流体色谱系统分离辅酶q10的方法
CN101940289B (zh) 辣椒精粗品中分离脱色辣椒精和辣椒色素的方法
CN102060650A (zh) 色谱级甲苯的纯化方法
CN102557980B (zh) 结晶制备高纯辣椒碱单体的方法
CN103787901A (zh) 模拟移动床色谱拆分美托洛尔对映体的方法
CN103570565B (zh) 一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法
CN102276570B (zh) 一种提纯表没食子儿茶素没食子酸酯（egcg）的方法
Coelho et al. Dextran and fructose separation on an SMB continuous chromatographic unit
CN102432428A (zh) 一种色谱纯有机溶剂叔丁醇的纯化方法
CN102070647A (zh) 一种从银杏内酯混合物中分离银杏内酯b的方法
CN103508876A (zh) 模拟移动床分离提纯epa的方法
CN103570512A (zh) 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法
CN103788064A (zh) 模拟移动床色谱拆分奥美拉唑对映体的方法
CN102898269A (zh) 超临界萃取煤焦油洗油馏分中苊、芴和氧芴的方法
CN105801549A (zh) 柚皮素对映体的模拟移动床色谱拆分方法
CN104030935B (zh) 一种用反相树脂纯化辣椒碱单体的方法
CN102040496A (zh) 一种高纯有机溶剂4-甲基-2-戊酮的提纯方法
CN104387237B (zh) 模拟移动床色谱拆分4-氯二苯甲醇对映体的方法
CN102153437A (zh) 高效液相色谱级有机试剂甲苯的制备方法
CN104370760B (zh) 模拟移动床色谱拆分奥昔布宁对映体的方法
CN103787866A (zh) 模拟移动床色谱拆分氟比洛芬对映体的方法
CN103788049A (zh) 模拟移动床色谱拆分匹诺塞林对映体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150429