CN103570565B - 一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分手性化合物氟西汀的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，流动相为正己烷和醇类有机改性剂，在正相条件下直接拆分氟西汀对映异构体得到高纯度的R-氟西汀和S-氟西汀。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

Description

一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是氟西汀的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
氟西汀，化学名为为(±)-N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-苯丙胺，其分子结构式为
氟西汀(Fluoxetine)为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，目前广泛应用于治疗抑郁症。临床上氟西汀以外消旋体给药，其R、S异构体药效相同，但是发生作用的持续时间并不相同，R型对映体为速效抗抑郁药，而S型可用于预防偏头痛，因此氟西汀的拆分工作有着重要的意义；
目前氟西汀对映体拆分的色谱方法主要有：以(S)-三氟乙酰脯氨酰氯为衍生试剂的GC法，采用(S)-(-)-氮-三氟乙酰脯氨酰氯衍生试剂和(R)-1-(1-萘基)乙基异氰酸酯衍生试剂等的LC法。直接拆分法主要包括以纤维素类、蛋白类、脲衍生物、抗生素类和环糊精及其衍生物类为手性固定相的HPLC法和以环糊精衍生物为手性识别剂的二维气相色谱法。也有报道研究在流动相中添加环糊精及其衍生物，用手性流动相拆分的方法。本专利采用模拟移动床系统实现了对氟西汀外消旋体的连续拆分制备，方法简单，快速高效。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟西汀对映体模拟移动床拆分的方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种氟西汀对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液为流动相，用模拟移动床系统从氟西汀外消旋物中拆分出高纯度的R-氟西汀和S-氟西汀，包括以下步骤：
(1)、将氟西汀外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~100g/L；
(2)、用模拟移动床拆分氟西汀外消旋体；
(3)、浓缩、重结晶得到高纯度的两种氟西汀对映体。
本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从氟西汀的外消旋体中拆分出具有光学纯度的氟西汀对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷与醇类有机改性剂的混合物，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
具体实施方式
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，氟西汀的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择
自制填料直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是10~30um；
流动相(溶剂)为正己烷和醇类有机改性剂的混合物。
3、分离步骤
A、样品用流动相溶解，浓度为0~100g/L，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使氟西汀的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；
B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在95%以上的合格产品；
C、成品检验
流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺=98:2:0.2
流速：0.5mL/min
泵：江苏汉邦科技分析泵
色谱柱：Chiralcel AD-H柱（4.6*250mm）
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：226nm
下面结合实例进一步说明本发明：
分离实例一
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为5g/L的样品溶液，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.5mL/min，洗脱流速2.5mL/min，提取液流速1.6mL/min，提余液流速1.4mL/min，切换时间15min，温度控制在20-25℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-氟西汀和S-氟西汀的纯度分别为98.4%和98.9%。
每公斤固定相每天可生产R-氟西汀和S-氟西汀各0.35kg，流动相消耗为27L/kg，回收率为95.8%。
分离实例二
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为10g/L的样品溶液，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速2.0mL/min，洗脱流速6.0mL/min，提取液流速4.5mL/min，提余液流速3.5mL/min，切换时间12.5min，温度控制在20-25℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-氟西汀和S-氟西汀的纯度分别为97.6%和98.1%。
每公斤固定相每天可生产R-氟西汀和S-氟西汀各2.15kg，流动相消耗为72.4L/kg，回收率为96.2%。
分离实例三
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L的样品溶液，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速2.0mL/min，洗脱流速8.0mL/min，提取液流速6mL/min，提余液流速4mL/min，切换时间10min，温度控制在20-25℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-氟西汀和S-氟西汀的纯度分别为96.5%和97.2%。
每公斤固定相每天可生产R-氟西汀和S-氟西汀各4.32kg，流动相消耗为97.5L/kg，回收率为96.6%。
上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权力要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种氟西汀对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱（简称SMBC）分离系统，系统中的洗脱泵流量0~100mL/min，压力0~10MPa，进样泵流量0~50mL/min，压力0~10MPa，萃取泵流量0~100mL/min，压力0~10MPa，工作温度15~30℃，色谱柱填料为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10~30um，流动相为正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液，该方法的分离步骤如下：
A、氟西汀外消旋体用流动相溶解，浓度为0~100g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4~24根制备柱组成，分成四个区，每区有1~6支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现R-氟西汀的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使R-氟西汀反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间，在此区得到S-氟西汀；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的S-氟西汀进入到I区；流动相为正己烷/异丙醇/二乙胺=98:2:0.2的混合溶液；
B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为95%以上的合格产品。
2.根据权利要求1所述的氟西汀的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0~100g/L，进样流速为0~50mL/min，洗脱液流速为0~100mL/min，萃取液流速为0~100mL/min，提余液流速为0~100mL/min。
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