CN103524477A - 五味子乙素的模拟移动床拆分方法 - Google Patents

五味子乙素的模拟移动床拆分方法 Download PDF

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张大兵
罗军侠
张宁
李胜迎
王亚辉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一种四区模拟移动床拆分手性化合物五味子乙素的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇为流动相。从五味子乙素的外消旋体中拆分出高纯度的R-五味子乙素和S-五味子乙素。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

Description

五味子乙素的模拟移动床拆分方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
五味子乙素[Schisandra chinensis(Turcz.)Baill]为木兰科多年生木质藤本植物，果实入药，根和茎藤亦可入药，有敛肺、滋肾、止汗、生津、止泻、涩精之功能，主治咳喘、津亏口渴、自汗盗汗、遗精、久泻、神经衰弱，近代研究证明还具有调节血压、保肝及“适应原”样作用，是一种道地的北方名贵药材，五味子乙素是五味子主要活性成分，在以五味子为主要原料的制品中常以其含量作为质量控制指标，同时还是五味子及其制品指纹图谱的标志性成分，因此说高纯度五味子乙素用途广泛、需求量大，以前报道的五味子乙素提取分离的方法是分批色谱法，具有易损失、易污染、低效、速度慢和分离步骤繁琐等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种五味子乙素对映体的模拟移动床拆分的方法；
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种五味子乙素对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用甲醇为流动相，用模拟移动床系统从五味子乙素外消旋物中拆分出高纯度的R-五味子乙素和S-五味子乙素，包括一下步骤：
（1）、将五味子乙素外消旋体溶于甲醇中，浓度为：0~100g/ml；
（2）、用模拟移动床拆分五味子乙素外消旋体；
（3）、浓缩、重结晶得到高纯度的两种五味子乙素对映体。
本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从五味子乙素的外消旋体中拆分出具有光学纯度的五味子乙素对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用甲醇，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
具体实施方式
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，五味子乙素的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相（溶剂）选择
填料纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，采用公知的方法（Okamoto Y ,Kawashima M , Hatada K J . Chromatogr .1986,363:173~186）制备，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是20~40um；纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)结构式为：
流动相（溶剂）为甲醇。
3、分离步骤
A、样品用甲醇溶解，浓度为0-100g/ml，由进样泵注入色谱系统，进样浓度的增加有利于提高产量，但其浓度受五味子乙素溶解度的限制，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使五味子乙素的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；
B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶，得到纯度在98%以上的合格产品；
C、成品检验
流动相：甲醇
流速：0.8 ml/min
泵：江苏汉邦科技分析泵
色谱柱：4.6*250mm  填料为自制涂敷型纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：254nm
下面结合实例进一步说明本发明：
实施方式：
1、纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)填料的制备
按照文献（Okamoto Y ,Kawashima M , Hatada K J . Chromatogr .1986,363:173~186）的方法制备；纤维素与异氢酸苯酯在吡咯溶液中在100℃下反应24小时，反应得到的甲醇不容物即为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)溶于四氢呋喃，并将氨丙基硅胶加入到溶液中，电磁搅拌，至四氢呋喃挥发完，重复3次，得到纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂敷型手性固定相。其中纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)与氨丙基硅胶的重量比为1:5；
2、流动相流速的选择
流动相的流速影响了五味子乙素对映体的分离，同时也影响模拟移动床色谱的生产效率，首先用模拟移动床色谱系统的一支柱子（10*250mm）进行流速选择分析，见表1，
表1 流动相流速的选择
Figure 112923DEST_PATH_IMAGE002
模拟移动床的分离
流动相：甲醇
进样浓度：0~100g/ml
进样液流速：0~50ml/min
洗脱液流速：0~1000ml/min
萃取液流速：0~100ml/min
参与液流速：0~100ml/min
切换时间：3~20min
色谱柱温度：0~50℃
3、成品检验
泵：江苏汉邦科技分析泵
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：254nm
流动相：甲醇
流速：0.8ml/min
色谱柱：4.6*250mm  填料为自制涂敷型纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
以下列出两个分离实例：
分离实例1：
A操作条件
流动相：甲醇
进样浓度：5g/ml
进样液流速：1.5 ml/min
洗脱液流速：3.0 ml/min
萃取液流速：2.5 ml/min
提余液流速：2.0 ml/min
切换时间：6.8min
系统温度：30℃
B成品分析
用分析柱分析提取液和提余液组成，提取液的纯度为99.9%，提余液的纯度为99.9%，每公斤固定相每天可生产R-五味子乙素和S-五味子乙素各23.5kg，流动相消耗为0.128L/kg，回收率为99.2%
分离实例2：
A操作条件
流动相：甲醇
进样浓度：5g/ml
进样液流速：1.0 ml/min
洗脱液流速：2.5 ml/min
萃取液流速：1.7 ml/min
提余液流速：1.8 ml/min
切换时间：7.5min
系统温度：30℃
B成品分析
用分析柱分析提取液和提余液组成，提取液的纯度为98.2%，提余液的纯度为98.9%，每公斤固定相每天可生产R-五味子乙素和S-五味子乙素各18kg，流动相消耗为0.163L/kg，回收率为97.2%。
上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权力要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种五味子乙素对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱（简称SMBC）分离系统，系统中的洗脱泵流量0～1000ml/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50ml/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100ml/min，压力0～10Mpa，工作温度0～50℃，色谱柱填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10～30um，流动相为甲醇，该方法的分离步骤如下：
A、五味子乙素外消旋体用甲醇溶解，浓度为0～100g/ml，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～24根制备柱组成，分成四个区，每区有1～6支柱子，其中一区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-五味子乙素的解吸；二区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-五味子乙素反复吸附、解吸、浓缩；三区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-五味子乙素；四区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面三区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将三区与一区隔开防止提余液中的R-五味子乙素进入到一区；
B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为98%以上的合格产品。
2.根据权利要求1所述的五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所说的流动相为甲醇。
3. 根据权利要求1所述的五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0～100g/ml，进样流速为0～50ml/min，洗脱液流速为0～1000ml/min，萃取液流速为0～100ml/min，残留液流速为0～100ml/min。
4.根据权利要求1所述的五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为：3～20min。
5.根据权利要求1所述的五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为0～50℃。
6.根据权利要求1所述的五味子乙素的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的最适宜的操作温度为15～50℃。
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