CN106674139A - 腈菌唑立体异构体的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种腈菌唑立体异构体的制备方法和用途，所述制备方法包括：将含有S‑腈菌唑和R‑腈菌唑的腈菌唑消旋体溶解于流动相中，采用模拟移动床色谱系统进行工业化分离。本发明提供的腈菌唑立体异构体杀菌效果更好，S‑腈菌唑的成功分离和可工业化生产，能够减少农药使用量，降低农药使用成本，提高杀菌效果，且对环境更加友好。同时模拟移动床色谱系统能实现连续化生产，效率高，产品生产工艺安全、绿色环保。

Description

腈菌唑立体异构体的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及农药制备技术领域，具体涉及腈菌唑立体异构体的制备方法及其用途。
背景技术
腈菌唑是一类具有保护和治疗活性的内吸性三唑类杀菌剂。主要对病原菌的麦角甾醇的生物合成起抑制作用，对子囊菌、担子菌均具有较好的防治效果。该剂持效期长，对作物安全，有一定刺激生长作用。其具有强内吸性、药效高，对作物安全，持效期长的特点。对白粉病、锈病、黑星病、灰斑病、褐斑病、黑穗病有很好防效。在苹果树上多次喷雾使用，发现对芽虫杀死力很强，可用于防治苹果树芽虫。目前市场上生产和销售的腈菌唑产品主要是其外消旋体的混合物，低活性甚至无活性对映体的存在增加了农药的使用量，这不仅造成了资源的浪费，更加大了农药污染物对环境安全的压力。
腈菌唑外消旋体包括一对对映立体异构体：R-腈菌唑和S-腈菌唑，其为具有下列化学结构式的化合物：
对分离的腈菌唑对映立体异构体R-腈菌唑和S-腈菌唑的测试结果显示：S-腈菌唑杀菌活性优于R-腈菌唑及其外消旋体，S-腈菌唑比普通外消旋体的杀菌活性高2倍以上，比R-腈菌唑的杀菌活性高5倍以上。
中国专利申请公布号CN101538250A涉及腈菌唑原药的制备方法，该生产方法包括以下步骤：A、将对氯腈苄、氯代正丁烷、四丙基溴化铵送入反应釜中，缓慢滴加质量浓度为50％的氢氧化钠溶液，得到2-(4-氯苯基)己腈；B、将2-(4-氯苯基)己腈、二氯甲烷、四丙基溴化铵依次输送入反应釜中，滴加质量浓度为50％的氢氧化钠溶液，得到1-氯-2-腈基-2-(4-氯苯基)己烷；C、将二甲基亚砜、质量浓度为50％的氢氧化钠溶液和1,2,4-三唑依次投入反应釜中，得到三唑钠盐溶液；接着向溶液中滴加步骤B得到的1-氯-2-腈基-2-(4-氯苯基)己烷，得到腈菌唑原药成品，外观为白色晶体、纯度在98％以上。
中国专利申请公布号CN102060791A涉及一种腈菌唑的制备方法，该方法的制备步骤包括：a)合成2-(4-氯苯基)己腈；b)合成1-溴-2-腈基-2-(4-氯苯基)己烷；c)合成腈菌唑。该制备方法生产成本低、操作简单、产率高。
上述文献均未涉及腈菌唑外消旋体的拆分。直至目前，腈菌唑立体异构体的工业化制备和用途尚无具体报道。
综上，本领域中需要一种能够经济且高效地拆分腈菌唑外消旋体，以获得具有更优杀菌活性的S-腈菌唑立体异构体的可工业化生产的制备方法，从而减少农药使用量，降低农药使用成本，提高杀菌效果，且对环境更加友好。
发明内容
为实现上述目的，发明人经过研究和试验，得到了能够高效拆分腈菌唑外消旋体中对映异构体的方法，具体来说，本发明采用了模拟移动床的方法来拆分腈菌唑的对映异构体。
模拟移动床是一种利用吸附原理进行液体分离操作的传质设备。它是以逆流连续操作方式，通过变换固定床吸咐设备的物料进出口位置，产生相当于吸附剂连续向下移动，而物料连续向上移动的效果。这种设备的生产能力和分离效率比固定吸附床高，又可避免移动床吸附剂磨损、碎片或粉尘堵塞设备或管道以及固体颗粒缝间的沟流。
本发明拆分腈菌唑对映异构体的模拟移动床方法，其特征是采用模拟移动床色谱系统，填料为纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯或纤维素三苯基氨基甲酸酯，以①甲醇和水或②乙腈和水为流动相，从腈菌唑的外消旋体中拆分出高纯度的S-腈菌唑和R-腈菌唑。本发明运用模拟移动床制备技术，对于指导绿色农药工业化生产，用高活性立体异构体取代外消旋农药，减少农药的使用量，减轻环境负担和增加农药使用安全性方面都具有重要意义。另外，模拟移动床色谱系统能够进行连续化生产,自动化程度高,生产效率高。
本发明的一个方面提供了一种腈菌唑立体异构体的制备方法，所述制备方法采用模拟移动床对腈菌唑外消旋体进行拆分，并包括以下步骤：
(1)将腈菌唑外消旋体用流动相溶解，溶解后的浓度为1-100mg/ml，并由进样泵进入模拟移动床的色谱系统，填料为纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯或纤维素三苯基氨基甲酸酯，
色谱系统分成四个区，其中一区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-腈菌唑的解吸；二区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-腈菌唑反复吸附、解吸、浓缩；三区位于进样口与提余液出口之间，在此区得到R-腈菌唑；四区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面三区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将三区与一区隔离开以防止提余液中的R-腈菌唑进入到一区；
(2)将获得的对映体S-腈菌唑和R-腈菌唑进行浓缩精制，获得纯度为98％以上的产品。
进一步地，步骤(1)中所述流动相为甲醇和水任意配比的混合物，即两者体积配比(V:V)为甲醇:水＝(0-100):(0-100)，进一步优选甲醇:水(V:V)＝(55-95):(5-45)，更优选甲醇:水(V:V)＝75:25。
作为一个可选方案，步骤(1)中所述流动相为乙腈和水任意配比的混合物，即两者体积配比(V:V)为乙腈:水＝(0-100):(0-100)，进一步优选乙腈:水(V:V)＝(45-85):(15-55)，更优选乙腈:水(V:V)＝65:35。
进一步地，步骤(1)中腈菌唑外消旋体用流动相溶解后的浓度为65-80mg/ml，进一步优选为72-78mg/ml。
进一步地，所述的模拟移动床的色谱系统的操作温度为0-50℃，进一步优选为28-42℃。
进一步地，所述模拟移动床的色谱系统中色谱柱数目为8-12根。
本发明的另一个方面提供了腈菌唑立体异构体S-腈菌唑，所述S-腈菌唑通过本发明的腈菌唑立体异构体的制备方法获得。
本发明的再一个方面提供了腈菌唑立体异构体S-腈菌唑作为杀菌剂的应用。
本发明的再一个方面提供了一种杀菌剂，所述杀菌剂包括上述S-腈菌唑和混配物，所述混配物包括选自代森锰锌、福美双、乙膦铝、百菌清、代森锌、霜脲氰、腐霉利和对甲抑菌灵中的至少一种。
本发明实现了腈菌唑高效杀菌异构体S-腈菌唑的成功分离和可量产工业化；测试结果表明S-腈菌唑以及通过混配获得的杀菌剂药效高、用药量省，对作物和环境生态更安全；相对防治成本低、市场竞争力强，符合当前农药发展的方向。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明。应了解，以下实施例仅用于说明本发明技术方案，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1、设备及条件选择
采用的模拟移动床色谱系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和系统控制器及计算机等部分。腈菌唑外消旋体样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统,腈菌唑的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出。每隔一定的时间，样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相溶剂选择
填料选择三苯基氨基甲酸酯纤维素，以甲醇和水(V:V)＝75:25为流动相。
3、分离步骤
(1)样品用流动相溶解，溶解后浓度为75mg/ml，由进样泵注入色谱系统，进样浓度的增加有利于提高产量，但其浓度受腈菌唑溶解度的限制。色谱系统由4～24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离效果越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8～12根。通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使腈菌唑的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统。
(2)将得到的产品溶液经过浓缩精制，得到纯度98.8％的合格产品。
实施例2
将70g纯度≥99％的腈菌唑消旋体溶解到10L流动相(乙腈:水(V:V)＝65:35)中，调节进样液、萃取液、洗脱液流速，在柱温30℃条件自动分离，收集提取液和剩余液分别脱溶重结晶得S-腈菌唑和R-腈菌唑，S-腈菌唑纯度99.1％、R-腈菌唑纯度98.9％。
实施例3
采用菌丝生长速率法，测定了腈菌唑外消旋体、S-腈菌唑、R-腈菌唑对小麦赤霉病的毒力。挑取预先制备的菌丝块接种于不同药剂浓度的培养基平板上，在25℃下培养4d，检查病菌落直径，计算各药剂处理抑制病菌菌丝生长的百分率，通过抑制率的机率值和系列药剂浓度的对数值之间的线性回归分析，求出各药剂的EC50。
经测定腈菌唑外消旋体及其对映异构体的生物活性：S-腈菌唑杀菌活性显著优于R-腈菌唑及其外消旋体。S-腈菌唑对于小麦赤霉病菌的EC50值为0.7689mg/L，R-腈菌唑的EC50值为4.3676mg/L，二者活性相差5.68倍；外消旋体的EC50值为2.4569，与S-腈菌唑活性相差2.2倍。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种腈菌唑立体异构体的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用模拟移动床对腈菌唑外消旋体进行拆分，包括以下步骤：
(1)将所述腈菌唑外消旋体用流动相溶解，溶解后的浓度为1-100mg/ml，并由进样泵进入所述模拟移动床的色谱系统，填料为纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯或纤维素三苯基氨基甲酸酯，
将色谱系统分成四个区，其中一区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-腈菌唑的解吸；二区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-腈菌唑反复吸附、解吸、浓缩；三区位于进样口与提余液出口之间，在此区得到R-腈菌唑；四区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面三区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将三区与一区隔离开以防止提余液中的R-腈菌唑进入到一区；
(2)将获得的对映体S-腈菌唑和R-腈菌唑进行浓缩精制，获得纯度为98％以上的产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述流动相为甲醇和水的混合物，或者为乙腈和水的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述流动相中甲醇:水(V:V)＝(55-95):(5-45)，或者乙腈:水(V:V)＝(45-85):(15-55)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述流动相中甲醇:水(V:V)＝75:25，或者乙腈:水(V:V)＝65:35。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述腈菌唑外消旋体用流动相溶解后的浓度为65-80mg/ml。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述模拟移动床的色谱系统的操作温度为0-50℃。
7.如权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述模拟移动床的色谱系统中色谱柱数目为8-12根。
8.如权利要求1-7中任一项制备方法所获得的S-腈菌唑立体异构体。
9.如权利要求1-7中任一项制备方法所获得的S-腈菌唑立体异构体作为杀菌剂的用途。
10.一种杀菌剂，其特征在于，所述杀菌剂包括如权利要求8所述的S-腈菌唑和混配物，所述混配物包括选自代森锰锌、福美双、乙膦铝、百菌清、代森锌、霜脲氰、腐霉利和对甲抑菌灵中的至少一种。
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