CN103787900A - 模拟移动床色谱拆分普萘洛尔对映体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分对映异构体普萘洛尔的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，流动相为正己烷和醇类有机改性剂，在正相条件下拆分普萘洛尔对映异构体得到高纯度的R-普萘洛尔和S-普萘洛尔。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

Description

模拟移动床色谱拆分普萘洛尔对映体的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是普萘洛尔的模拟移动床色谱分离方法。 

背景技术

 [0002] 普萘洛尔，其分子结构式为： 

普萘洛尔，又名心得安，是临床上常用的β受体阻滞剂，用于治疗多种原因引起的心律失常，如窦性心动过速、心房扑动及颤动、早搏等，也可以用于心绞痛、高血压等的治疗。从化学结构来看，普萘洛尔有一个手性碳原子，有两个异构体，研究证实S-普萘洛尔的β受体阻滞作用比R-普萘洛尔强约100倍，但目前药用的均为其外消旋体，在治疗心脏系统疾病的同时，常常会带来副作用。此外，有研究报道R-普萘洛尔具有避孕作用。因此，对该药物的手性拆分具有重大的实际意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种普萘洛尔对映体模拟移动床拆分的方法。 

本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种普萘洛尔对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用涂敷型纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液为流动相，用模拟移动床系统从普萘洛尔外消旋物中拆分出高纯度的R-普萘洛尔和S-普萘洛尔，包括以下步骤： 

(1)将普萘洛尔外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~100g/L；

(2)用模拟移动床拆分普萘洛尔外消旋体；

(3)浓缩、重结晶得到高纯度的两种普萘洛尔对映体。

本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从普萘洛尔的外消旋体中拆分出具有光学纯度的普萘洛尔对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷与醇类有机改性剂的混合物，可回收利用，无污染，实现清洁生产。 

具体实施方式

1、设备及条件选择 

采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，普萘洛尔的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。

2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择 

以涂覆型纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为手性固定相，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是20~40um；

流动相(溶剂)为正己烷和醇类有机改性剂的混合物。

3、分离步骤 

A、样品用流动相溶解，浓度为0~100g/L，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使普萘洛尔的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；

B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在95%以上的合格产品；

C、成品检验

流动相：正己烷:异丙醇:甲醇:二乙胺=80:10:10:0.02

流速：0.5mL/min

泵：江苏汉邦科技分析泵

色谱柱：Chiralpak AD柱(4.6*250mm)

检测器：江苏汉邦科技紫外检测器

检测波长：285nm

下面结合实例进一步说明本发明：

分离实例一

1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为5g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；

2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.4mL/min，洗脱流速2.0mL/min，提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切换时间15min，温度控制在20-30℃；

3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；

4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-普萘洛尔和S-普萘洛尔的纯度分别为98.6%和99.1%；

每公斤固定相每天可生产R-普萘洛尔和S-普萘洛尔各0.32kg，流动相消耗为25L/kg，回收率为96.2%。

  

分离实例二

1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为10g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；

2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.0mL/min，洗脱流速4.0mL/min，提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切换时间12min，温度控制在20-30℃；

3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；

4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-普萘洛尔和S-普萘洛尔的纯度分别为97.7%和98.3%；

每公斤固定相每天可生产R-普萘洛尔和S-普萘洛尔各1.95kg，流动相消耗为70.4L/kg，回收率为95.8%。

  

分离实例三

1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；

2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.5mL/min，洗脱流速7.0mL/min，提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切换时间10min，温度控制在20-30℃；

3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；

4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-普萘洛尔和S-普萘洛尔的纯度分别为96.5%和97.2%；

每公斤固定相每天可生产R-普萘洛尔和S-普萘洛尔各4.12kg，流动相消耗为92.5L/kg，回收率为95.5%。

  

上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

  

Claims (5)

1.一种普萘洛尔对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度20～35℃，色谱柱填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度20～40um，流动相为正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液，该方法的分离步骤如下：

A、普萘洛尔外消旋体用流动相溶解，浓度为0～100g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～24根制备柱组成，分成四个区，每区有1～6支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-普萘洛尔的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-普萘洛尔反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-普萘洛尔；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的R-普萘洛尔进入到I区；

B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为95%以上的合格产品。

2.根据权利要求1所述的普萘洛尔的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的流动相为正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的普萘洛尔的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0～100g/L，进样流速为0～50mL/min，洗脱液流速为0～100mL/min，萃取液流速为0～100mL/min，提余液流速为0～100mL/min。

4.根据权利要求1所述的普萘洛尔的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为：8～20min。

5.根据权利要求1所述的普萘洛尔的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为20～30℃。