CN103787873A - 模拟移动床色谱拆分酮洛芬对映体的方法 - Google Patents

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刘玉明
王亚辉
沈健增
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Abstract

本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分对映异构体酮洛芬的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶，流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相条件下拆分酮洛芬对映异构体得到高纯度的R-酮洛芬和S-酮洛芬。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

Description

模拟移动床色谱拆分酮洛芬对映体的方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
酮洛芬（别称优洛芬，酮基布洛芬，凯托洛芬，Ketoprofen）是芳基烷酸类化合物，化学名2-（3-苯甲酰基苯基）丙酸。它是一种2-芳基丙酸类非甾体抗炎药（NSAID），具有解热、镇痛及消炎作用，对类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等症状具有良好疗效。市场上作为消炎类药物的酮洛芬主要以消旋体形式出现。酮洛芬对映体是由S-酮洛芬和R-酮洛芬两种异构体组成，且S-酮洛芬和R-酮洛芬分别具有不同的药物活性。其中，S-酮洛芬是（R，S）-酮洛芬的活性对映体，具有较强的抗炎、镇痛和解热作用，S-酮洛芬的消炎镇痛等药效是其对映体的2倍。而R-酮洛芬对映异构体可以被用作牙膏添加剂防止牙周炎、牙龈炎等炎症。目前国内尚无生产S-酮洛芬单一对映体药的厂家，因此研制和开发生产S-酮洛芬药物是相当必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种酮洛芬对映体模拟移动床拆分的方法，为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种酮洛芬对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶为固定相，用正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液为流动相，用模拟移动床系统从酮洛芬外消旋物中拆分出高纯度的R-酮洛芬和S-酮洛芬，包括以下步骤：
（1）、将酮洛芬外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~100g/L；
（2）、用模拟移动床拆分酮洛芬外消旋体；
（3）、浓缩、重结晶得到高纯度的两种酮洛芬对映体。
本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从酮洛芬的外消旋体中拆分出具有光学纯度的酮洛芬对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
具体实施方式
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，酮洛芬的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择
以表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶为手性固定相，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是20~40um。流动相(溶剂)为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液。
3、分离步骤
A、样品用流动相溶解，浓度为0~100g/L，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使酮洛芬的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；
B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在95%以上的合格产品；
C、成品检验
流动相：正己烷:乙醇:三氟乙酸=80:20:0.01
流速：1.0 mL/min
泵：江苏汉邦科技分析泵
色谱柱：Chiralpak AD-H柱(4.6*250mm)
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：254nm
下面结合实例进一步说明本发明：
分离实例一
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为5g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.4mL/min，洗脱流速2.0mL/min，提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切换时间15min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-酮洛芬和S-酮洛芬的纯度分别为98.6%和99.1%；
每公斤固定相每天可生产R-酮洛芬和S-酮洛芬各0.32kg，流动相消耗为25L/kg，回收率为96.2%。
 
分离实例二
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为10g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.0mL/min，洗脱流速4.0mL/min，提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切换时间12min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-酮洛芬和S-酮洛芬的纯度分别为97.7%和98.3%；
每公斤固定相每天可生产R-酮洛芬和S-酮洛芬各1.95kg，流动相消耗为70.4L/kg，回收率为95.8%。
 
分离实例三
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.5mL/min，洗脱流速7.0mL/min，提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切换时间10min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-酮洛芬和S-酮洛芬的纯度分别为96.5%和97.2%；
每公斤固定相每天可生产R-酮洛芬和S-酮洛芬各4.12kg，流动相消耗为92.5L/kg，回收率为95.5%。
 上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权力要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种酮洛芬对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度20～35℃，色谱柱填料为表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶，填料粒度20～40um，流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，该方法的分离步骤如下：
A、酮洛芬外消旋体用流动相溶解，浓度为0～100g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～24根制备柱组成，分成四个区，每区有1～6支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-酮洛芬的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-酮洛芬反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-酮洛芬；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的R-酮洛芬进入到I区；
B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为95%以上的合格产品。
2.根据权利要求1所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液。
3.根据权利要求1所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0～100g/L，进样流速为0～50mL/min，洗脱液流速为0～100mL/min，萃取液流速为0～100mL/min，提余液流速为0～100mL/min。
4.根据权利要求1所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为：8～20min。
5.根据权利要求1所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为20～30℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749322A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 分离氧氟沙星对映异构体的方法

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