CN103787871A - 模拟移动床色谱拆分萘普生对映体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分萘普生对映异构体的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，流动相为正己烷和醇类有机改性剂，在正相条件下拆分萘普生对映异构体得到高纯度的R-萘普生和S-萘普生。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是萘普生的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
萘普生(Naproxen)，化学名称为：(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，结构式为：
萘普生是重要的芳基烷酸类非甾体抗炎药，临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎及产后、术后止痛。其结构式中羧酸α位为一个手性碳原子，存在一对光学异构体即：(S)-(+)-萘普生和(R)-(-)-萘普生，其中(S)-(+)-萘普生药效为(R)-(-)-萘普生的28倍。目前，萘普生为光学纯单一体上市，确保了疗效，减少了胃部刺激，保证了用药安全。萘普生对映体的拆分方法已有文献报道：宁凤容等采用手性流动相HPLC法，以羟丙基-β-环糊精为手性添加剂拆分了萘普生对映体；陈德妙等采用直链淀粉衍生化手性固定相色谱柱，以正己烷/异丙醇/冰醋酸(97∶3∶1，V/V)为流动相成功拆分了萘普生对映体。但上述方法均存在保留时间长、分离度低、拆分峰峰形差等诸多问题。
近年来，模拟移动床色谱技术已在药物分离方面取得了快速发展，但是对于使用模拟移动床色谱分离萘普生对映体的方法迄今仍未见公开报道。本方法采用模拟移动床色谱拆分萘普生对映体具有高效、节约成本，并能实现连续分离等特点。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘普生对映体模拟移动床拆分的方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种萘普生对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用涂敷型直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液为流动相，用模拟移动床系统从萘普生外消旋物中拆分出高纯度的R-萘普生和S-萘普生，包括以下步骤：
(1)、将萘普生外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~50g/L；
(2)、用模拟移动床拆分萘普生外消旋体；
(3)、浓缩、重结晶得到高纯度的两种萘普生对映体。
本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从萘普生的外消旋体中拆分出具有光学纯度的萘普生对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷与醇类有机改性剂的混合物，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
具体实施方式
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，萘普生的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择
以涂覆型直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为手性固定相，填料粒度为1~150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是20~40um；
流动相(溶剂)为正己烷和醇类有机改性剂的混合物。
3、分离步骤
A、样品用流动相溶解，浓度为0~50g/L，色谱系统由4~12根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是4~8根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，使萘普生的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统；
B、得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在95%以上的合格产品；
C、成品检验
流动相：正己烷:异丙醇=30:70
流速：0.5mL/min
泵：江苏汉邦科技分析泵
色谱柱：Chiralpak AD-H柱(4.6*250mm)
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：272nm
下面结合实例进一步说明本发明：
分离实例一
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为4g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.2mL/min，洗脱流速2.0mL/min，提取液流速1.2mL/min，提余液流速1.0mL/min，切换时间15min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-萘普生和S-萘普生的纯度分别为97.3%和98.2%；
每公斤固定相每天可生产R-萘普生和S-萘普生各0.54kg，流动相消耗为22L/kg，回收率为96.3%。
分离实例二
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为8g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.6mL/min，洗脱流速4.0mL/min，提取液流速2.4mL/min，提余液流速2.2mL/min，切换时间12min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-萘普生和S-萘普生的纯度分别为97.0%和98.1%；
每公斤固定相每天可生产R-萘普生和S-萘普生各1.24kg，流动相消耗为67.5L/kg，回收率为95.8%。
分离实例三
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.2mL/min，洗脱流速6.6mL/min，提取液流速4.0mL/min，提余液流速3.8mL/min，切换时间11min，温度控制在20-30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-萘普生和S-萘普生的纯度分别为97.2%和98.3%；
每公斤固定相每天可生产R-萘普生和S-萘普生各2.32kg，流动相消耗为95.5L/kg，回收率为96.5%。
上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种萘普生对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度20～35℃，色谱柱填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度20～40um，流动相为正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液，该方法的分离步骤如下：
A、萘普生外消旋体用流动相溶解，浓度为0～50g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～12根制备柱组成，分成四个区，每区有1～3支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-萘普生的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-萘普生反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-萘普生；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的R-萘普生进入到I区；
B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为95%以上的合格产品。
2.根据权利要求1所述的萘普生的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的流动相为正己烷与醇类有机改性剂的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的萘普生的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0～50g/L，进样流速为0～50mL/min，洗脱液流速为0～100mL/min，萃取液流速为0～100mL/min，提余液流速为0～100mL/min。
4.根据权利要求1所述的萘普生的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为：8～20min。
5.根据权利要求1所述的萘普生的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为20～30℃。
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