CN112441999B - 一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，包括：向模拟移动床色谱的进料点注入待分离的泛酰内酯样品溶液，向模拟移动床色谱的洗脱液输入点注入洗脱液，从模拟移动床色谱的提取采出点和提余采出点分别收集泛酰内酯的两个对映体。该方法具有成本低、分离效率好，并且可以连续化生产，适合工业化生产。

Description

一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法
技术领域
本发明属于手性化合物分离技术领域，具体涉及一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法。
背景技术
泛酰内酯，又名二氢-3-羟基-4,4-二甲基-2(3H)-呋喃酮，是一种重要的医药中间体，可以用于合成泛酸钙(又名维生素B5)和泛醇(又名维生素原B5)，见Schnider,O.:Synthesis of panthenol and its transformation into pantothenic acid.JubileeVol.EmilBarell 1946,85-91等报道。
泛酰内酯分为混旋体(DL-型)、右旋体(D-型)和左旋体(L-型)3种形式，其中D-泛酰内酯用途最大，因为D-泛酰内酯可以选择性地合成D-泛酸钙和D-泛醇。
D-泛酰内酯一般通过D,L-泛酰内酯进行拆分得到，目前D-泛酰内酯的拆分主要有诱导结晶法等物理方法、生物酶拆分法和化学拆分法几种方法。
制备D-泛酰内酯的化学拆分方法需要使用价格昂贵的手性拆分试剂，生产成本太高，还存在工艺过程复杂、产品光学纯度差的缺点。目前国内外生产D-泛酰内酯的方法主要基于生物拆分的方法，即采用微生物酶选择性的水解D,L-泛酰内酯中的D-泛酰内酯，得到高光学纯度的D-泛解酸(盐)，再将D-泛解酸(盐)进行内酯化重新转化为D-泛酰内酯。
模拟移动床色谱技术是近年发展的一种高效的分离技术，是模拟移动床技术和色谱技术的结合，其原理与单柱色谱类似，是根据不同组分在固定相和流动相中的吸附和分配系数不同而实现分离，不同的是其操作模式，可以实现连续操作，不需要使用昂贵的拆分剂，可以避免环境污染和毒性问题，不过该项技术应用到具体对映体的实际拆分时，还需要考虑该技术对两个具体对映体的分离能力(包括产物的收率、纯度以及单位时间的处理量等)，只有具有较好的分离能力，才能适合于大规模连续分离，具有分离效率高、节省填料、成本低等优势，才具有代替其他拆分手段的价值，目前尚无将模拟移动床色谱技术应用于D,L-泛酰内酯的分离的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，该方法具有成本低、分离效率好，并且可以连续化操作，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：
一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，包括：
向模拟移动床色谱的进料点注入待分离的泛酰内酯样品溶液，向模拟移动床色谱的洗脱液输入点注入洗脱液，从模拟移动床色谱的提取液采出点和提余液采出点分别收集泛酰内酯的两个对映体；
所述的模拟移动床色谱的固定相为粒径为5～40μm的表面涂覆纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，所述洗脱液为醇和酯的混合溶剂。
图1为本发明模拟移动床色谱分离制备泛酰内酯对映体的示意图，所述的模拟移动床色谱由进料点(对应进料液流量Vf)、洗脱液输入点(对应洗脱液流量Vd)、提取液采出点(对应提取液流量Ve)以及提余液采出点(对应提取液流量Vs)分成四个区，每区有1～8支柱子，其中I区位于洗脱液输入点与提取液采出点之间，在此区实现D-泛酰内酯的解吸；II区位于提取液采出点与进样点之间，在此区使D-泛酰内酯反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样点与提余液采出点之间在此区得到L-泛酰内酯；IV区位于提余液采出点与洗脱液输入点之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的L-泛酰内酯进入到I区；给定一个切换时间Ts，在经过了Ts时间后进料点、洗脱液输入点、提取液采出点以及提余液采出点分别沿着流动相流动的方向，向下一个色谱柱推移，这样循环往复就形成了固定相向相反方向的虚拟流动，从而实现了与真实移动床色谱相近的分离效果，将提取液和提余液浓缩结晶，得到纯度为99％以上的合格对映体产品。
本发明中，采用了醇和酯作为模拟移动床色谱的洗脱液，对泛酰内酯对映体达到了很好的分离能力，得到的两个对映体具有较高的分离纯度，并且分离效率高，单位时间内泛酰内酯的产量高，并且消耗的洗脱液少。
作为优选，所述的模拟移动床色谱由4～32根相同的色谱柱串联形成。
本发明中，洗脱液的种类和比例是影响分离效果的关键因素之一，作为优选，所述的醇为甲醇或者乙醇；
所述的酯为碳原子数在6以下的脂肪酸烷基酯，进一步优选为乙酸甲酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯，最优选为乙酸乙酯。
作为优选，所述醇和酯配比范围是60:40～80:20(体积比)。
本发明中，泛酰内酯样品的浓度、进样流速和洗脱流速也是影响分离效果的关键因素，进样浓度和进样流速的提高可以增加单位时间内的处理量，但是浓度和进样流速也不能过高，其上限会受到分离体系处理能力的限制，浓度和进样流速过高，会导致分离效果降低。
作为优选，所述的待分离的泛酰内酯样品溶液采用洗脱液作为溶剂进行溶解，浓度为1mg/mL～400mg/mL。作为进一步的优选，所述待分离的泛酰内酯样品溶液的浓度为40mg/mL～200mg/mL。
作为优选，进样流速为1～6mL/min，洗脱流速为10～33mL/min，提取液流速为6～20mL/min，提余液流速为5～19mL/min。
作为优选，所述的进样流速和洗脱流速之比为1:5～10；
所述的提取液流速和提余液流速之比为1～1.2:1。
本发明中，所述的洗脱液可以通过蒸馏的方式进行回收套用。
作为优选，所述的模拟移动床色谱进行定期切换的时间为：10～15min。
作为优选，所述的模拟移动床色谱分离的操作温度为20℃～40℃。
作为优选，得到的L-泛酰内酯在碱性条件下消旋，成为外消旋的D,L-泛酰内酯，实现原料回用。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用模拟移动床系统，从泛酰内酯外消旋体中拆分出具有光学纯度的泛酰内酯对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，适合工业化生产，效率高、固定相和溶剂的消耗低，溶剂采用酯与醇类的混合物，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
附图说明
图1为本发明模拟移动床色谱分离制备泛酰内酯对映体的示意图。
具体实施方式
设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、提取泵、提余泵、色谱柱、电磁阀、气动球阀、空气压缩机、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从进料点、洗脱液输入点注入系统，泛酰内酯的两个对映体分别从提取采出点以及提余采出点流出，每隔一定的时间进料点、洗脱液输入点、提取采出点以及提余采出点沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
色谱柱固定相及洗脱液选择
以涂覆纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为手性固定相，粒度为5～100μm，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是5～40μm；密度约为0.62g/mL。
洗脱液为醇类-酯混合溶剂的混合物。
分离步骤
A、样品用流动相溶解，浓度为0～400g/L，色谱系统由4～32根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8～12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制阀门的开闭，使进料点、洗脱液输入点、提取采出点以及提余采出点沿流动相的方向定期变换，使泛酰内酯的两个对映体从提取采出点以及提余采出点流出系统；
B、得到的产品溶液，经过浓缩、结晶得到纯度在99％以上的合格产品；
C、成品检验
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝49.95:49.95:0.1
流速：0.6mL/min
色谱柱：Chiralpak IG柱(4.6*250mm，5μm)
检测波长：220nm
下面结合实施例进一步说明本发明：
实施例1(φ10mm*100mm*4)
1、样品的配制：样品用洗脱液(60乙醇:40乙酸乙酯、v:v)溶解，制成浓度为40mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1mL/min，洗脱流速10mL/min，提取液流速6mL/min，提余液流速5mL/min，切换时间15min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为99.6％和98.0％；
每公斤固定相每天可生产D-泛酰内酯1.52kg，流动相消耗为796.64L/(kg.d)，回收率为95.4％。
实施例2(φ10mm*100mm*8)
1、样品的配制：样品用洗脱液(70乙醇:30乙酸乙酯、v:v)溶解，制成浓度为80mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速3mL/min，洗脱流速20mL/min，提取液流速12mL/min，提余液流速11mL/min，切换时间14min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为99.4％和97.6％；
每公斤固定相每天可生产D-泛酰内酯4.58kg，流动相消耗为604.65L/(kg.d)，回收率为94.6％。
实施例3(φ15mm*100mm*8)
1、样品的配制：样品用洗脱液(80乙醇:20乙酸乙酯、v:v)溶解，制成浓度为200mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速6mL/min，洗脱流速33mL/min，提取液流速20mL/min，提余液流速19mL/min，切换时间12min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、结晶后得到最终产品；
成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为99.2％和95.3％；
每公斤固定相每天可生产D-泛酰内酯10.18kg，流动相消耗为627.69L/(kg.d)，回收率为89.2％。
实施例4(φ10mm*100mm*4)
1、样品的配制：样品用洗脱液(60乙醇：40甲酸正丙酯、v：v)溶解，制成浓度为20mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1mL/min，洗脱流速10mL/min，提取液流速6mL/min，提余液流速5mL/min，切换时间14min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为99.7％和98.6％；；
每公斤固定相每天可生产D-泛酰内酯1.53kg，流动相消耗为796.64L/(kg.d)，回收率为96.4％。
实施例5(φ15mm*100mm*8)
1、样品的配制：样品用洗脱液(80乙醇:20甲酸正丙酯、v:v)溶解，制成浓度为80mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速3mL/min，洗脱流速15mL/min，提取液流速10mL/min，提余液流速8mL/min，切换时间11min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、结晶后得到最终产品；
成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为99.0％和94.3％；
每公斤固定相每天可生产D-泛酰内酯10.18kg，流动相消耗为627.69L/(kg.d)，回收率为88.2％。
对比例1(φ15mm*100mm*8)
1、样品的配制：样品用洗脱液(70异丙醇:30正己烷、v:v)溶解，制成浓度为10mg/mL，经0.45μm有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.2mL/min，洗脱流速6.6mL/min，提取液流速4.0mL/min，提余液流速3.8mL/min，切换时间12min，温度控制在20～30℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品D-泛酰内酯和L-泛酰内酯的纯度分别为83.8％和81.0％，不能通过结晶直接得到纯度在99％以上的产品。

Claims (9)

1.一种采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，包括：
向模拟移动床色谱的进料点注入待分离的泛酰内酯样品溶液，向模拟移动床色谱的洗脱液输入点注入洗脱液，从模拟移动床色谱的提取液采出点和提余液采出点分别收集泛酰内酯的两个对映体；
所述的模拟移动床色谱的固定相为粒径为5～40μm的表面涂覆纤维素-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）的硅胶，所述洗脱液为醇和酯的混合溶剂；
所述的醇为甲醇或者乙醇；
所述的酯为乙酸甲酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯；
所述醇和酯配比范围是60:40～80:20。
2.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱由4～32根相同的色谱柱串联形成。
3.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的待分离的泛酰内酯样品溶液采用洗脱液作为溶剂进行溶解，浓度为1mg/mL～400mg/mL。
4.根据权利要求3所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的待分离的泛酰内酯样品溶液的浓度为40 mg/mL～200 mg/mL。
5.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，进样流速为1～6mL/min，洗脱流速为10～33mL/min，提取液流速为6～20mL/min，提余液流速为5～19mL/min。
6.根据权利要求1或5所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的进样流速和洗脱流速之比为1:5～10；
所述的提取液流速和提余液流速之比为1～1.2:1。
7.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱进行定期切换的时间为：10～15min。
8.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱分离的操作温度为20℃～40℃。
9.根据权利要求1所述的采用模拟移动床色谱拆分泛酰内酯对映体的方法，其特征在于，两个对映体中的L-泛酰内酯在碱性条件下消旋，得到外消旋的D,L-泛酰内酯，实现原料回用。
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