CN103570512A - 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法 - Google Patents

模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103570512A
CN103570512A CN201310559698.6A CN201310559698A CN103570512A CN 103570512 A CN103570512 A CN 103570512A CN 201310559698 A CN201310559698 A CN 201310559698A CN 103570512 A CN103570512 A CN 103570512A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycerol ether
moving bed
simulated moving
guaiacol glycerol
bed chromatography
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310559698.6A
Other languages
English (en)
Inventor
李平
龚如金
于建国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China University of Science and Technology
Original Assignee
East China University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China University of Science and Technology filed Critical East China University of Science and Technology
Priority to CN201310559698.6A priority Critical patent/CN103570512A/zh
Publication of CN103570512A publication Critical patent/CN103570512A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/36—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1814—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns recycling of the fraction to be distributed
    • B01D15/1857—Reactive simulated moving beds

Abstract

本发明涉及一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法。采用模拟移动床色谱系统，以纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶为手性固定相，正己烷和乙醇的混合物为流动相。从外消旋愈创木酚甘油醚中分离出高纯度(质量分率达到99％以上)的R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。该发明的模拟移动床色谱分离技术为连续过程，工艺简单，易于自动化，在保证产品纯度和生产能力的基础上，整个过程中溶剂可以循环利用，实现低成本，无污染生产方式。

Description

模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法
【技术领域】
本发明涉及手性化合物拆分技术领域，具体地说，是一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法。
【背景技术】
愈创木酚甘油醚，化学式：3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇，英文名：3-(2-Methoxyphenoxy)-1，2-propanediol，系一种祛痰药，具有镇咳、解痉等作用。主要用于气管炎、支气管炎、感冒引起的咳嗽，现国内外广泛用于非处方用药，疗效确切，副作用小。同时，它也可用作其他医药产品的中间体。近些年来，研究发现该药品也可用于降低血小板粘性、松弛肌肉以及兽用麻醉剂等。然而还未有关于愈创木酚甘油醚单一对映体的药理性质报道，目前愈创木酚甘油醚仍然以其消旋体形式用于祛痰，止咳药。根据美国FDA手性药物的指导原则，开发光学纯，毒副作用小的单一对映体药物已成为现代医药研究的一项重要内容，而且广阔的应用前景和巨大的市场发展更加推动了手性药物分离的研究。
Figure BDA0000412549840000011
关于外消旋愈创木酚甘油醚合成方法已经十分成熟，并早已投入大规模工业生产。目前，国内尚未见到制备拆分愈创木酚甘油醚相关报道，而在国外有报道光学纯愈创木酚甘油醚的合成方法以及外消旋色谱拆分方法。如EP0704420A1专利报道了以邻甲氧基苯酚与光学纯浓缩缩水甘油，在叔胺的催化作用下获得高纯度的光学纯愈创木酚甘油醚。本专利采用模拟移动床色谱实现了愈创木酚甘油醚对映体连续拆分制备，以纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上为手性固定相，正己烷和乙醇的混合物为流动相。从外消旋愈创木酚甘油醚中分离获得超过99.0％高纯度R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。此方法填补了国内对于制备光学纯愈创木酚甘油醚的空白，为进一步研究愈创木酚甘油醚药用机理奠定了基础。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，用纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯为固定相，正己烷和乙醇的混合物为流动相，模拟移动床系统从外消旋愈创木酚甘油醚中分离出高纯度R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。
所述流动相中正己烷和乙醇的体积比为0.1～100：0.1～100。
所述的固定相为手性固定相，包括纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上。
所述的模拟移动床色谱系统工作温度为20～60℃。
所述的模拟移动床色谱系统所采用色谱柱的数量为4～8根，具有灵活多变的柱子分布结构，可实现更好，更有效的分离效率。
一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法的具体步骤如下：
(1)将外消旋愈创木酚甘油醚溶于流动相，浓度0.1～80mg/ml；
所述的流动相为正己烷和乙醇的混合物；
(2)通过模拟移动床色谱技术分离出R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚溶液；
(3)然后浓缩、重结晶、过滤、干燥得到纯度高于质量分数99％R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体产品。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
本发明采用模拟移动床系统，从愈创木酚甘油醚外消旋体中拆分出具有光纯度的两种单一对映体，工艺简单，自动化程度高，在保证产品纯度和生产能力的基础上，整个过程中溶剂可以循环利用，实现低成本，无污染生产方式。
【附图说明】
图1a为模拟移动床色谱系统原理图一(进出料口周期切换前)；
图1b为模拟移动床色谱系统原理图二(进出料口周期切换后)。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法的具体实施方式。
实施例1
1.采用模拟移动床色谱系统，该系统包括进料泵、洗脱液泵、萃取泵、萃余泵、循环泵、电磁阀、检测器、色谱柱和计算机自动控制系统，原理示意图如图1a和1b所示。样品溶液和洗脱液分别由进料液入口和洗脱液入口进入系统，产品S-(+)-愈创木酚甘油醚和R-(-)-愈创木酚甘油醚则分别从萃取液和萃余液两个出口流出收集得到。经过一次切换周期，两个入口：样品液和洗脱液，两个出口：萃取液和萃余液，同时沿流动相方向切换至下一根色谱柱位置，如图1b所示。
2.色谱柱填料及流动相选择
填料为纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上，采用公知的方法制备，填料粒度为1～150μm，粒径越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小会造成系统压力越大，对设备的要求就越大。最适合的粒径范围为20～60μm。流动相为正己烷和乙醇，体积比为0.1～100：0.1～100。
3.分离步骤
愈创木酚甘油醚对映体溶于流动相，浓度为0.1-80mg/ml。增加进料浓度有利于提高产率，但受限于愈创木酚甘油醚在流动相中的溶解度。色谱分离系统由4-8根手性制备柱组成，柱数目越多，分离效果越好，但系统的复杂程度及系统压力越高。将样品溶液和洗脱液依次从进样口和洗脱液入口进入系统，通过模拟移动床色谱自动控制系统，定期控制电磁阀开闭，实现进样口、洗脱液口、萃取液出口、萃余液出口沿流动相方向定时同时切换，使S-(+)-愈创木酚甘油醚和R-(-)-愈创木酚甘油醚两个单一对映体分别从萃取液和萃余液两个出口流出，经浓缩、重结晶、过滤、干燥得到纯度高于99.0％R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚产品。
4.模拟移动床分离实例
A操作条件
运行模式(柱分布)：1-2-2-1
Chiralcel OD柱：10×150mm，填充20um的固定相，固定相为纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶。
流动相：正己烷/乙醇(70/30体积比)
进料浓度：愈创木酚甘油醚溶液浓度4.0mg/ml
进样液流速：1.7ml/min
洗脱液流速：6.2ml/min
萃取液流速：4.9ml/min
萃余液流速：3.0ml/min
切换时间：2.5min
系统温度：25℃
B成品分析
用分析柱Chiralcel OD(4.6×150mm)在HPLC系统上分析萃取液和萃余液组成，萃取液中S-(+)-愈创木酚甘油醚的纯度为99.6％；萃余液中R-(-)-愈创木酚甘油醚的纯度为99.7％(Dionex HPLC分析系统条件：流动相，正己烷/乙醇(70/30体积比)；流速，0.8ml/min；色谱柱为4.6×150mm，5μm，ChiralcelOD；检测器，紫外检测器；检测波长，270nm)。
本申请采用模拟移动床色谱实现了愈创木酚甘油醚对映体连续拆分制备，以纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上为手性固定相，正己烷和乙醇的混合物为流动相。从外消旋愈创木酚甘油醚中分离获得超过99.0％高纯度R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。此方法填补了国内对于制备光学纯愈创木酚甘油醚的空白，为进一步研究愈创木酚甘油醚药用机理奠定了基础。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，用纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶为固定相，正己烷和乙醇的混合物为流动相，模拟移动床系统从外消旋愈创木酚甘油醚中分离出高纯度R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。
2.如权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，其具体步骤如下：
(1)将外消旋愈创木酚甘油醚溶于流动相，浓度0.1～80mg/ml；
(2)通过模拟移动床色谱技术分离出R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚溶液；
(3)然后浓缩、重结晶、过滤、干燥得到纯度高于质量分数99％R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体产品。
3.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，所述流动相中正己烷和乙醇的体积比为0.1～100：0.1～100。
4.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，所述的固定相为手性固定相，包括纤维素-三(3，5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上。
5.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱系统工作温度为20～60℃。
6.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱系统所采用色谱柱的数量为4～8根。
CN201310559698.6A 2013-11-12 2013-11-12 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法 Pending CN103570512A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310559698.6A CN103570512A (zh) 2013-11-12 2013-11-12 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310559698.6A CN103570512A (zh) 2013-11-12 2013-11-12 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103570512A true CN103570512A (zh) 2014-02-12

Family

ID=50043311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310559698.6A Pending CN103570512A (zh) 2013-11-12 2013-11-12 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103570512A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106390519A (zh) * 2016-09-12 2017-02-15 华东理工大学 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法
CN106495995A (zh) * 2016-10-14 2017-03-15 华东理工大学 一种愈创木酚甘油醚外消旋体的连续色谱拆分方法
CN114177650A (zh) * 2021-11-22 2022-03-15 万华化学集团股份有限公司 一种连续化层析分离方法及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIC R. FRANCOTTE ET AL.: "Applications of simulated moving-bed chromatography to the separation of the enantiomers of chiral drugs", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106390519A (zh) * 2016-09-12 2017-02-15 华东理工大学 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法
CN106495995A (zh) * 2016-10-14 2017-03-15 华东理工大学 一种愈创木酚甘油醚外消旋体的连续色谱拆分方法
CN114177650A (zh) * 2021-11-22 2022-03-15 万华化学集团股份有限公司 一种连续化层析分离方法及应用
CN114177650B (zh) * 2021-11-22 2023-12-19 万华化学集团股份有限公司 一种连续化层析分离方法及应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160333041A1 (en) Method for purifying beta-nicotinamide mononucleotide
CN103570779A (zh) 模拟移动床分离制备甘草苷的方法
CN103570512A (zh) 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法
CN103275044A (zh) 一种r型白藜芦醇二聚体、其制备方法及其降血糖用途
CN102936275A (zh) 一种丹参酮iia磺酸钠原料药中杂质的分离纯化方法
CN110668923A (zh) 一种高纯度大麻二酚的提取分离方法
CN114988979B (zh) 一种宏量分离制备高纯度番茄红素的方法
CN103570647A (zh) 从红豆杉细胞培养液中制备高纯度紫杉醇的方法
CN103570565B (zh) 一种模拟移动床色谱拆分氟西汀的方法
CN103787901A (zh) 模拟移动床色谱拆分美托洛尔对映体的方法
CN103145722B (zh) 一种高速逆流色谱分离提纯埃博霉素的方法
CN105801549A (zh) 柚皮素对映体的模拟移动床色谱拆分方法
CN103508876A (zh) 模拟移动床分离提纯epa的方法
CN104370760B (zh) 模拟移动床色谱拆分奥昔布宁对映体的方法
CN103788064A (zh) 模拟移动床色谱拆分奥美拉唑对映体的方法
CN102060853B (zh) 逆转双向洗脱pH-区带精制逆流色谱法分离生物碱的方法
CN104826619A (zh) 键合3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精手性固定相在手性分析和/或分离盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone的应用
CN106495995A (zh) 一种愈创木酚甘油醚外消旋体的连续色谱拆分方法
CN103694110A (zh) 一种外消旋α-环戊基扁桃酸的手性拆分方法
CN104387237B (zh) 模拟移动床色谱拆分4-氯二苯甲醇对映体的方法
CN105837585A (zh) 依托度酸对映体的模拟移动床色谱拆分方法
CN111153874B (zh) 一种利用四区模拟移动床系统从海藻中提取岩藻黄素的方法
CN103787900A (zh) 模拟移动床色谱拆分普萘洛尔对映体的方法
CN104788464A (zh) 模拟移动床色谱拆分天然药物芝麻素的方法
CN111909089B (zh) 一种米库氯铵对照品的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140212