JP4942656B2 - モダフィニルの分離方法 - Google Patents

Description

本発明は、左旋性鏡像異性体、（−）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド（「アルモダフィニル（ａｒｍｏｄａｆｉｎｉｌ）」）、および右旋性鏡像異性体、（＋）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを含む、光学的に活性なモダフィニル化合物を得るためのクロマトグラフィー法に関する。そのような方法は、製薬学的使用に適切な工業的規模においてアルモダフィニルを製造するための商業的に実行可能な方法を含む。

ラセミ体モダフィニルは、製薬学的製品プロビギル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）^（Ｒ）における活性作用物であり、これは、睡眠発作を伴う過度の白昼の眠気の処置における使用のため、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸／少呼吸症候群および交替勤務（ｓｈｉｆｔ ｗｏｒｋ）の睡眠障害を伴う過度の眠気を有する患者において不眠を改善するために、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。

モダフィニルの左旋性異性体およびその製造方法は、特許文献１（「’８５５特許」）において記述されており、これは完全に本明細書に組み入れられている。’８５５特許は、アキラル合成による左旋性異性体の製造を詳述している。この方法は、製薬学的に許容できる純度において工業的規模でアルモダフィニルを製造するためには十分に確固たるものではない。許容できる製薬学的基準に合致する大量のアルモダフィニルを得ることは有意な利益を有するであろう。

立体化学的に純粋な形態における化合物を得るために種々の方法が利用されてきた。立体異性体は不斉合成技術を用いて合成することができる。しかしながら、そのような合成は、しばしば高価な試薬を要する。あるいはまた、立体異性体は１種の立体異性体の選択的再結晶化によって得ることができるが、そのような方法は、すべての化合物に使用できるものではなく、かつ鏡像異性体の分離には有用ではないこともある。さらに、この方法は、生成物の回収率がしばしば低く、かつ純度が不確かである点で効率的とは考えられない。また、立体異性体はクロマトグラフィーによって分割することもできるが、慣用のバッチのクロマトグラフィーのために必要とされる大量の溶媒はコスト的に使用できず、そして比較的希薄な生成物の製造をもたらす。また、限定される処理容量は、バッチクロマトグラフィーを大規模生産のためには実用的ではないものにさせる。さらに、工業的規模へのその応用に要する多くの技術的パラメーターが、鏡像異性化合物の製薬学的に実行可能な量の大量生産のために適当な条件を選択することを困難にさせる。鏡像異性体の生産的分離に必要な条件の決定は、試行と錯誤の問題であることが当業者には分かっている。そうであっても、非効率または非効果的である、ある種のキラル混合物のキラル分離を見いだすことは、当業者にとって通常のことである。例えば、これらの問題は、多数の一般的溶媒にモダフィニルを可溶化することの比較的困難であることによって高められる。本発明の目的は、高い処理容量においてまたは大量において選択性と分割の実行可能な組み合わせを提供するラセミ体モダフィニルからのモダフィニル鏡像異性体の分離のために有効な方法を提供することである。

それ故、本発明は、比較的低コストで、かつ商業的に実行可能な規模における最適化された生産性を有する光学的に純粋なアルモダフィニルを生産することに対向される。多段カラムの連続的なクロマトグラフィー法が、特にアルモダフィニルの製造のために、ラセミ体モダフィニルの大規模な工業的鏡像異性体分離を提供できることが見いだされた。特に、大規模において十分に確固たる生産性を有するモダフィニルの立体異性体の優れた分
離度合を生成する必須の操作条件が見いだされた。これらの多段カラム連続的なクロマトグラフィー法は、古典的バッチクロマトグラフィーにおけるある種の制約を克服し、例えば、増強された生産性、より低い溶出液組成およびより高い確実性を有する結果、より低い最終精製コストをもたらす。
米国特許第４，９２７，８５５号

本発明は、高い鏡像異性体純度と高い総収量を有するモダフィニルの鏡像異性形態物の単離のための改良法を提供する。かくして、本発明は、ラセミ体モダフィニルの溶液を形成し、そして連続的なクロマトグラフィー法の手段によりモダフィニルの鏡像異性体を分離することによって、モダフィニルの鏡像異性体、特にモダフィニルの左旋性異性体を得るための方法を提供する。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、向流クロマトグラフィー法、例えばシミュレートされた移動床（「ＳＭＢ」）法、または非定常状態システム、例えばＶａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）法を含み、これらは、アミロースまたはセルロース類の多糖またはそれらの化学的に改変された形態物からの光学的分割充填材料を充填された少なくとも２本のカラムを使用する。

本発明のさらなる実施態様では、多段カラム連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物から少なくとも１種の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）をクロマトグラフィーによって分割する方法が提供され、この場合、連続的なクロマトグラフィー法は、少なくとも１種の溶媒を含有する液体移動相およびアミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖を含有する固体キラル固定相を含む。

本発明の方法は、光学的に純粋なアルモダニフィルを製造するためにラセミ体モダフィニルを分離するいかなるクロマトグラフィー法をも利用できる。そのような方法は、限定されるものではないが、伝統的な単一カラムバッチクロマトグラフィー、連続的なクロマトグラフィー、または定常状態の順次注入方法（例えば、米国特許第５，６３０，９４３号およびＰＣＴ公開ＷＯ９８／５１３９１に記述されているような）。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、ＳＭＢのような向流クロマトグラフィー法、または「Ｖａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）法」として既知の非定常状態連続的なクロマトグラフィー法を含む、多段カラム連続的なクロマトグラフィー法を含む。

ＳＭＢ法は、向流流動をシミュレートしてクロマトグラフィー分離を実施する連続システムである。分離は、固体の固定相を充填された１組の固定床カラム；溶媒脱離液（移動相）と供給液（ｆｅｅｄ）の連続導入のための出入口（ｐｏｒｔ）；ラフィネート（ｒａｆｆｉｎａｔｅ）（比較的弱く保持された鏡像異性体を含有する溶液）と抽出液（比較的強く保持された鏡像異性体を含有する溶液）の連続除去のための出入口；および必要であれば、システムを通過する流体を再循環する手段を使用して達成される。閉鎖ループシステムでは、各カラムの出口が次のカラムの入口に連結され、また最後のカラムの出口が最初のカラムの入口に連結されるように、カラムは連結される。他のＳＭＢ法の装置は、外部の再循環を有する４ゾーン（ｚｏｎｅ）システムまたは他の３ゾーンシステムを含んでもよい開放ループシステムを含む。全入口と出口の出入口は、液相と固相間の向流流動をシミュレートするように、流体の流動方向において実質的に固定された時間隔で実質的に同時に切り替えられる。立体異性体の分離では、キラル認識の可能なキラル固定相（「ＣＳＰ」）がしばしば用いられる。

Ｖａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）法は非定常状態連続分離法であり、そして米国特許第６，１３６，１９８号、ならびに米国特許第６，３７５，８３９号；同第６，４１３，４１９号；および同第６，７１２，９７３号（すべては完全に引用によって本明細書に組み入れられて
いる）においてより完全に記述されている。この非定常状態法は、入口と出口の出入口がすべて同時には切り替えられない点でＳＭＢ法とは異なる。ゾーン間のカラムの分配は、ラインが種々の時間に切り替えられるので期間中で同じに止どまらず、カラムの配分はそれに応じて異なる。この方法では、与えられたカラムの数について配置の数には制限がないので、ＳＭＢ法に比較してより大きな度合の柔軟性を非定常状態法に与える。クロマトグラフィーによる分離の間のカラム部分によって表される特定のゾーンの平均の長さの変化についての可能性は、より少ないカラムを用いることによる効率の増強、固相と溶媒の量の減少、およびより高純度の収量の増大をもたらすことができる。

本発明の１つの態様では、５〜６カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）システムが使用されてもよい。ゾーンは、運転中の長さにおいて変化し、そして与えられた運転サイクルにおいて固定された長さよりもむしろ平均的長さを有する。その他の態様では、３カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）システムが使用されるが、このシステムは、４ゾーンとともに少なくとも４カラムが真の移動床システムをシミュレートするために必要であるので、ＳＭＢ法では利用することができない。ＳＭＢ法では、カラム数は、Ｖａｒｉｃｏｌ^（Ｒ）システムにおけるゾーン数よりも小さくてもよいのに対して、分離に要求されるカラムの最小数はシステムのゾーン数に等しい。

本発明のその他の態様では、キラル固定相は、少なくとも１種の糖誘導体を用いて誘導され、特に、アミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖である。ある実施態様では、キラル固定相は、アミロースまたはセルロース類の多糖の１員である。これらの材料のエステルおよびカルバメートが特に適当である。さらなる実施態様では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えば、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えば、セルローストリス４−メチルベンゾエート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリシンナメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＫ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；アミロースフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えば、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ」として、または「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販されるが、ここでカルバメート誘導体はアミロース骨格に結合される）、アミロース３，４−置換フェニルカルバメート、およびアミロース４−置換フェニル−カルバメート；およびアミローストリシンナメートから選ばれる。

典型的には、多糖誘導体は、シリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、セラミックスおよび他のシリカ上に、好ましくはシリカゲル上に結合またはコートされる。充填材料の平均粒径は、クロマトグラフィーシステム中を流れる溶媒の容積流量に依存して変わるが、それは通常１〜３００μｍ、好ましくは２〜１００μｍ、より好ましくは５〜７５μｍ、もっとも好ましくは１０〜３０μｍである。当該技術分野において既知であるように、充填材料の平均粒径の選択は、連続的なクロマトグラフィー法における圧力低下と充填材料の効力を調節するのに役立つであろう。

本発明のさらなる態様では、移動相の有機溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンを含むＣ_１−Ｃ_１０アルカン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール（Ｃ_１−Ｃ_６）；これらのアルコールの酢酸およびプロピオン酸
エステル；アセトン、ブタノン、イソプロピル−メチルケトンのようなケトン（Ｃ_１−Ｃ_１０）；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル（Ｃ_１−Ｃ_１０）；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、フッ素化アルカンのようなハロゲン化炭化水素（Ｃ_１−Ｃ_１０）；トリフルオロ酢酸；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；およびアセトニトリル、およびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる。ある態様では、移動相は極性溶媒、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルコール、より好ましくはメタノールである。

他の態様では、上記溶媒のいずれも所望のクロマトグラフィー分離を生むために組み合わせることができる。特に、主要な溶媒はＣ_１−Ｃ_６アルコールであってもよく、より好ましくはメタノールである。第２の溶媒はＣ_１−Ｃ_６アルコールであってもよく、そして特に、エタノールまたはイソプロパノールであってもよい。かくして、ある溶出混合液は、メタノール／イソプロパノールを含んでもよく、この場合、溶出液は、好ましくは、メタノールの容量で少なくとも５０％を含有する。あるいはまた、溶出液は、メタノールの容量で少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％を含有してもよい。

本発明の特徴は、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰におけるモダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節である。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％の鏡像異性体過剰において、好ましくは９８または９９％超の鏡像異性体過剰において回収される。

本発明のその他の特徴は、少なくとも９０％の収率において所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節または改変を提供する。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の収率において、好ましくは９０または９５％超の収率において回収される。

次の実施例は、モダフィニルの左旋性鏡像異性体の単離のための代表的パラメーターを示す。限定されるものではないが、１．３／２．３／１．６／０．８；または１／２．４５／１．８５／０．７を含む他のカラムの配置が、本明細書で記述されるキラル分離のために利用されてもよい。

例１−４：
１ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ 平均９．７ｃｍ
カラムのＩ．Ｄ． ２．５ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８ｇ／ｌ
温度 ２５℃

例５−６：
５００ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ カラム１−５：１０ｃｍ；
カラム６：７．１ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８（ｇ／ｌ）
温度 ２５℃

本発明の好適な実施態様が示され、そして記述されたが、本発明の範囲から変化することなく種々の変更または修飾が実施できることは、当業者によって理解することができる。

Claims (7)

1. モダフィニルの左旋性鏡像異性体の工業的規模での取得方法において、
   ａ）ラセミ体モダフィニルの溶液を形成する工程；および
   ｂ）連続的な多段クロマトグラフィーによってモダフィニルの鏡像異性体を分離してモダフィニルの左旋性鏡像異性体を取得する工程であって、該クロマトグラフィーがメタノールを含有する移動相とアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートを含有するキラル固定相を含む工程
   を含んで成り、かつ、
   モダフィニルの左旋性鏡像異性体が、少なくとも９９％鏡像異性体過剰率で、少なくとも９０％の収率で回収される
   ことを特徴とする方法。
2. クロマトグラフィー法がシミュレートされた移動床クロマトグラフィーであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. クロマトグラフィーの方法が多段カラムの非定常状態の連続的なクロマトグラフィーであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
4. モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
5. 多段カラムの連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物からモダフィニルの左旋性鏡像異性体の工業的規模でのクロマトグラフィーによる分割方法であって、連続的なクロマトグラフィーが、メタノールを含有する液体移動相、およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートを含有する固体固定相を含み、かつ、
   モダフィニルの左旋性鏡像異性体が、少なくとも９９％鏡像異性体過剰率で、少なくとも９０％の収率で回収される
   ことを特徴とする方法。
6. 連続的なクロマトグラフィー法が多段の非定常状態連続的なクロマトグラフィーであることを特徴とする、請求項５記載の方法。
7. モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収されることを特徴とする、請求項５記載の方法。