JP2000512283A - クロマン酸エステルのエナンチォマーの分割 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、芳香族カルバメートで置換された多糖類、例えばセルロース、特にセルローストリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート）を含む収着媒によるクロマトグラフィー手段により、Ｃ₁−Ｃ₅アルコールを含む溶離剤を使用する、式Ｉの２−アルカノイルクロマン誘導体のエナンチォマーエステルのクロマトグラフィー分割方法に関する。 式Ｉ中：Ｚは−(ＣＨ₂)_n1−(ＣＨＡ)_n2−(ＣＨ₂)_m3であり、ここでｎ１＝０、１、２または３；ｎ２＝０または１；ｎ３＝０、１、２または３；但しｎ１＋ｎ２＋ｎ３＜４を条件とする。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は互いに独立にＨ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、Ａｃ、Ｐｈ、炭素原子数３〜７のシクロアルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＡ、−ＣＨ₂ＮＡ₂ −ＣＨ₂ＮＨＡｃまたは−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり、ここで２種の隣接ラジカルは炭素原子数３または４のアルキル鎖でもあり得る。Ａは炭素原子数１〜６のアルキルである。Ａｃは炭素原子数１〜１０のアルカノイルまたは炭素原子数７〜１１のアロイルである。ＰｈはＲ⁵、２−、３−または４−ピリジルあるいはフェノキシによって置換されていてもよいフェニルである。Ｒ⁵は１〜５Ｆ、またはＣＦ₃または完全にあるいは部分的にフッ素置換されたＡによって置換されていてもよいフェニル、Ａ、及び/またはＯＡである：好適な溶離剤はＣ₁−Ｃ₅アルコール、特にメタノールとエタノール、またはその混合物である。望ましい溶離剤はＣ₁−Ｃ₅アルコールとＣ₅−Ｃ₁₀炭化水素の混合物、特にヘキサンまたはヘプタンと２−プロパノールとの混合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 クロマン酸エステルのエナンチオマーの分割 本発明は、特に連続法による、式Iの２−アルカノイル−クロマン誘導体のエ ステルのエナンチォマー（鏡像異性体）のクロマトグラフィー分割に関する。 式Ｉ中： Ｚは−(ＣＨ₂)_n1−(ＣＨＡ)_n2−(ＣＨ₂)_m3であり、ここで ｎ１＝０、１、２または３； ｎ２＝０または１； ｎ３＝０、１、２または３；但しｎ１＋ｎ２＋ｎ３＜４を条件とする。 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は互いに独立にＨ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、Ａｃ、Ｐｈ、 炭素原子数３−７のシクロアルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＡ、−ＣＨ₂Ｎ Ａ₂、−ＣＨ₂ＮＨＡｃまたは−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり、ここで２種の隣接 ラジカルは炭素原子数３または４のアルキレン鎖でもあり得る。 Ａは炭素原子数１〜６のアルキルである。 Ａｃは炭素原子数１〜１０のアルカノイルまたは炭素原子数７〜１１のアロイ ルである。 ＰｈはＲ⁵、２−、３−または４−ピリジルあるいはフェノキシによって置換 されていてもよいフェニルである。 Ｒ⁵は１〜５Ｆ、またはＣＦ₃または完全にあるいは部分的にフッ素置換された Ａによって置換されていてもよいフェニル、Ａ、及び/またはＯＡである。 式Ｉに従う２−アルカノイルクロマン誘導体のエステル、特に（ｎ１＋ｎ２＋ ｎ３）の合計が０または１の値（後者の場合、Ｚは好ましくは−ＣＨ₂−である ）ものは、例えばＥＰ−Ａ−０７０７０７に開示されているような薬学的に活性 なア ミノ（チオ）エーテル誘導体の製造に特に重要な中間体である。これらのクロマ ン誘導体が光学的に活性である場合は、エナンチォマーの分割が必要であるかま たは望ましい。 ある種のクロマン誘導体に対して、鏡像体的に純粋なクロマン誘導体の合成法 がJ.Heterocyclic Chem.29,431ff(1992)に記載されている。しかしながら、これ らの合成法は、他の類似化合物に容易には移すことができない。J．Med．Chem.3 8 ,pp858-868(1995)には、ロイコトリエンＢ₄レセプターアンタゴニストに関連し て、キラル相でのバッチクロマトグラフィーによって、ある種のベンゾピランカ ルボン酸誘導体のエナンチォマーを分割することが提案されている。 クロマン−２−カルボキシレートのエナンチォマーの分割に関しては、さらに 、鏡像体エステルの１つを微生物のリパーゼによって加水分解させることがＥＰ −Ａ−０４４８２５４に提案されている。この方法は、提案のクロマンエステル がこのリパーゼによって開裂する場合にのみ適用可能である。 本発明の目的は、したがって、制限された基質特異性に限定されることなく、 クロマンエステル誘導体のエナンチォマーを分割することである。 一般原則として、エナンチォマーはキラル収着媒(sorbent)で分割することが できる。多数のキラル収着媒、例えばセルロース誘導体、シクロデキストリン、 または光学的活性な側鎖を有すポリ（メタ）アクリルアミドなどをベースとする 収着媒が当業者には公知である。そのようなキラル収着媒とその使用については 、例えば、ＥＰ−Ａ−０１４７８０４、ＥＰ−Ａ−０１５５６３７、ＤＥ３６１ ９３０３、ＤＥ４００５８６８またはＤＥ４００６９２３に開示されている。 クロマン−２−カルボン酸エステル、特にエチルクロマン−２−カルボキシレ ートのエナンチォマーの分割は、多くの慣用キラル収着媒では可能でないことが わかった。すなわち、シリカゲルに結合したポリメタクリルアミド誘導体［ＤＥ ３６１９３０３；Chira Spher（商標）；メルク、ドイツ］、シリカゲルに結合 したシクロデキストリン誘導体［ＤＥ４００６９２３；Chira Dex（商標）；メ ルク、ドイツ］、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン(Baker)は不適当である ことがわかった。セルロースをベースとする２種の収着媒を使用しても分割はで きなかった。すなわち、セルローストリアセテート（メルク、ドイツ）あるいは セ ルローストリス（３,５−ジメチルベンゾエート）［シリカゲルに吸着；ＣＨＩ ＲＡＬＣＥＬ(商標)ＯＪ；ダイヤル、日本］のいずれかによってもエナンチォマ ーを分割することができなかった。 しかしながら、驚いたことに、同じ芳香族置換基（３,５−ジメチルフェニル ）がエステル結合の代わりにカルバメート結合によって結合して存在する、ＣＨ ＩＲＡＬＣＥＬ(商標)ＯＪに似ている、セルロースをベースとする収着媒では分 割が可能であることがわかった。すなわち、セルローストリス（３,５−ジメチ ルフェニルカルバメート）［シリカゲルに吸着；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）Ｏ Ｄ；ダイセル、日本］での分割は、アルコールまたはアルコールと炭化水素の混 合物を溶離剤として使用し、カラムクロマトグラフィー（バッチ法）ならびに連 続的な「シミュレート化移動床」クロマトグラフィー(ＳＭＢクロマトグラフィー) によっても、良好な分割係数で可能であった。同様に、３,５−ジメチルフェニ ルカルバメートラジカルがアミロースに結合した収着媒［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（ 商標）ＡＤ;ダイセル、日本］での分割も可能であった。他の好適な収着媒とし ては、ＥＰ０３１６２７０によって製造された多孔性のセルロースエステル、例 えばセルローストリベンゾエートであることがわかった。 特に適当な溶離剤はＣ₁−Ｃ₅アルコール、特にメタノールとエタノール、また はそれらの混合物、ならびにＣ₁−Ｃ₅アルコールとＣ₅−Ｃ₁₀炭化水素との混合 物、特にヘキサンまたはヘプタンと２−プロパノールの混合物であることがわか った。 「シミュレート化移動床」クロマトグラフィー（ＳＭＢクロマトグラフィー）の ベースとなる向流クロマトグラフィープロセスを図１に図式的に示す。この図で （１）は収着媒の流れを示す。ＳＭＢ法では、物理的法則にしたがっては困難を 伴ってしか実現できない収着媒の流れを数個のカラムをつないで回路とする多方 向バルブの周期的な切替によってシミュレートする。 実験による分割の実現は、以下に説明する４ゾーンモデルによって操作するＳ ＭＢユニットで行われた。本発明によれば、ＳＭＢユニットは他のモデル、例え ば３ゾーンモデルによって操作するのに使用することもできる。適当なプロセス 変数は、当業者にとっては文献から公知である。 本発明は、多糖類、例えば芳香族カルバメートによって置換されたセルロース 、 特にセルローストリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート）、を含む収着 媒でのクロマトグラフィーによって、Ｃ₁−Ｃ₅アルコールを含む溶離剤を使用し て、式Ｉのクロマンエステル誘導体、特にクロマン−２−カルボン酸エステル、 特にエチルクロマン−２−カルボキシレートのエナンチォマーの分割方法に関す る。適当な溶離剤は、Ｃ₁−Ｃ₅アルコール、特にメタノール及びエタノール、ま たはそれらの混合物である。望ましい溶離剤は、Ｃ₁−Ｃ₅アルコールとＣ₅−Ｃ_{1 0} 炭化水素との混合物であり、特に望ましいのはヘキサンまたはヘプタンと２− プロパノールとの混合物である。 式Ｉのクロマンエステル誘導体ならびに式Ｉで記述したラジカルの好ましい意 味は、ＥＰ−Ａ−０７０７００７に開示されている。式Ｉの好ましい化合物はク ロマン−２−カルボン酸エステル、特にエチルクロマン−２−カルボキシレート である。好ましいクロマンエステル誘導体に対して式Ｉのラジカルは次の意味を 有する。すなわち、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はＨであり、Ｚにおいてｎ１、ｎ２、 ｎ３は０（ゼロ）に等しく、エチルエステル（Ａはエチルに等しい）が特に好ま しい。 溶離剤として述べたＣ₁−Ｃ₅アルコールは、本発明によれば、メタノール、エ タノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノ ールであり、メタノールまたはエタノールが好ましい。これらのアルコールの混 合物も本発明にしたがって使用できる。特に好ましい溶離剤は、既述のＣ₁−Ｃ₅ アルコールと線状、分岐状または環状のＣ₅−Ｃ₁₀炭化水素との混合物であり、 この混合物は前述の１つ以上のアルコールと１つ以上の炭化水素とからなること ができる。線状、分岐状または環状のＣ₅−Ｃ₁₀炭化水素の例として次のものが あげられる。すなわちｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサ ン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタ ン。アルコールと炭化水素の混合物では、炭化水素の量は容積基準で７０〜９９ ％であり、特に好ましくは８５〜９５容積％である。 本発明による分割は慣用のバッチプロセスで行うことができる。好ましくはこ の分割は、図１を参照して下記に詳しく説明するように、連続的に操作するＳＭ Ｂプロセスによって行われる。 分取規模でのエナンチォマーの分割のための必要条件は、できるだけ良好な分 割（ベースライン分割、高選択率α）である。さらに、慣用のバッチクロマトグ ラフィーでは、分割のある特定時間において分割すべき物質がカラムを通る丁度 その領域のみが使用されるに過ぎないので極めて効率のよい分割カラムが必要と なる（理論段数の多いこと）。全体として、慣用のカラム分割において特に時間 −容積能力がそれ程大きくなく、この型のプロセスはしたがって費用が嵩む。連 続プロセス、例えばＳＭＢクロマトグラフィーを使用すると、かなり改善された 時間−容積能力が達せられる。ＳＭＢクロマトグラフィーは、移動相と固定相が 反対方向に導かれる、連続向流プロセスである［Chirality5,267ff(1993)］。そ の結果バッチ法とな異なって、分割のいかなる時点でも全体の固定相が使用され 、これによって分割システムの選択率を著しく向上させる。したがってバッチク ロマトグラフィーと比較すると、ＳＭＢではかなり少ない理論段数しか必要でな い。 向流原理のため、ＳＭＢは、２種の物質の混合物（例えばラセミ化合物の２種 のエナンチォマー）の分割に理想的に適している。 例として図１に図式的に示すように、連続法のＳＭＢプロセスでは、溶離剤（ ３）と分割すべき２種物質混合物の溶液［フィード（４）］とを連続的に系内に 供給でき、さらに分割された２種の成分［ラフィネート（６）及びエクストラク ト（５）］も同様に連続的にこの系から除くことができる、一時的な定常状態を 形成させる。前述物質の流れの供給と流出は４つのポンプ（不図示）によって行 われる。主流の溶離剤（２）は別のポンプ（循環ポンプ、不図示）を用いて循環 される。それ故、この系には比較的少量の新規溶離剤しか供給する必要がないの で、［フィード＋溶離剤（新規）＝ラフィネート＋エクストラクト］、ＳＭＢプ ロセスにおける製品単位当たりの溶媒消費量は、バッチクロマトグラフィーの場 合のそれよりも著しく少ない。ＳＭＢにおいては固定相のカラム床は４つのゾー ン（分割すべき２成分の各々に対して１つの吸着ゾーンと脱着ゾーン）に分けら れており、これらは供給点及び出口点に関して定義されている。 ゾーンＩ： 溶離剤とエクストラクト間のライン ゾーンII： エクストラクトとフィード間のライン ゾーンIII： フィードとラフィネート間のライン ゾーンIV： ラフィネートと溶離剤間のライン ２種物質混合物の分割の場合において、条件すなわちより弱く保持された成分 が移動相とともに移動し、より強く保持された成分が固定相とともに移動するＩ 〜IVのゾーン中の各流量が、はじめてわかった。それによって、分割された成分 をそれぞれエクストラクトまたはラフィネートの流れと共に純粋な形で取り除く ことができる。 工業的には固定相（１）の実際的な移動を実現することは大きな困難を伴って しか可能とはならない。したがってこの固定相の移動はシミュレートされる。そ のために、全体のカラム床をサブカラムに分割して循環的に交互に連結させる。 カラムの総数は、前述したようのこの系が４つのクロマトグラフィーゾーンを有 するので、数４の倍数である。個々のカラムの間には４個の２方向バルブがあり 、これらは４つの供給及び出口ラインへの接続を構成する。これらのバルブによ ってカラムの間の各点に対して各々の機能（それぞれ溶離剤、フィードの供給あ るいはラフィネートまたはエクストラクトの流出）を果させることが可能となる 。時間の所定の点において、４つの供給と流出ラインの位置が４つのクロマトグ ラフィーゾーンを規定する。一定時間後、４つのラインの位置を１つのカラムユ ニットによって溶離剤の移動方向に新たに再連結すると、これはカラム床が反対 方向に移動することに相当する。一定時間間隔でフィード点を再連結することに より、各個々のカラムは、供給と流出ラインが再びはじめの位置を執るまですべ ての４つのゾーンを連続的に通過し、１サイクルがこのように完結する。 多数回のサイクルを経た後、系内の流量の適切な選択とバルブ切替の適切な間 隔とにより、エクストラクト及びラフィネートの流れとして純粋な形で分割した 製品を引き出すことを可能とする定常状態が確立される。 さらに詳しく述べるまでもなく、以上のことから、当業者が上記記載を可能な 限り広範囲にわたって利用できるということはもちろんのことである。望ましい 実施態様は、したがって、説明のためのものであって、開示を何ら限定するもの ではない。 上記及び下記のすべての出願、特許及び刊行物の完全な開示ならびに１９９６ 年６月１４日に出願した相当する出願ＤＥ１９６２３７７５.６を本出願中に参 考文献として採用する。 実施例 以下の実施例は本発明を説明しようとするものであって発明思想を限定するも のではない。エチルクロマン−２−カルボキシレートを使用する本発明によるエ ナンチォマーの分割の種々の変形を実施例によって説明する。 溶離剤が混合物の場合にはその割合は容積比（Ｖ：Ｖ）で示されている。 実施例１： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割（溶離剤：メタノール） 実験条件： カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ（商標）ＯＤ（ダイセル；カラム寸法：２ ５０×４ｍｍ） 溶離剤： メタノール 流量： 0.8ｍｌ/ｍｉｎ 検出： ＵＶ（２２０ｎｍ） 結果： 第１のエナンチォマーは５.３５分後に溶離、第２のエナンチォ マーは６.７３分後に溶離した（α＝１.９５）。 実施例２： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割 （溶離剤：ヘキサン/２−プロパノール（９０：１０；Ｖ：Ｖ） 実験条件： 実施例１に同じ、但し溶離剤としてヘキサン/２−プロパノール （９０：１０；Ｖ：Ｖ）使用。 結果： 第１のエナンチォマーは８.１９分後に溶離、第２のエナンチオ マーは４３.６３分後に溶離（α＝９.２６）。 実施例３： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤによるエチレンクロマン−２− カルボキシレートのエナンチォマーの分割（その他の溶離剤） 実験条件： 実施例１と同じ。但し溶離剤として次にものを使用。 ａ）エタノール ｂ）ヘプタン/２−プロパノール（９０；１０；Ｖ：Ｖ）結果： 溶離剤： 保留時間 保留時間 α （第１のエナンチォマー） （第２のエナンチオマー） (a)エタノール ５.１７分 ７.２７分 ２.６５ (b)ヘプタン/２− ９.２７分 ４４.３２分 ７.５３ プロパノール（９０：１０） 実施例４： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割（溶離剤：エタノール） 実験条件： カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ（ダイセル；カラム寸法：２５ ０×４ｍｍ） 溶離剤： エタノール 流量： ０.８ｍｌ/ｍｉｎ 検出： ＵＶ（２２０ｎｍ） 結果： 第１のエナンチオマーは５.１９分後、第２のエナンチォマーは ６.２９分後に溶離（α＝２.０１）。 実施例５： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割（溶離剤：メタノール） 実験条件： メタノールを溶離剤とするほかは実施例４に同じ。 結果： 第１のエナンチォマーは５.２７分後、第２のエナンチォマーは ７.０８分後に溶離（α＝２.５５）。 実施例６： 多孔性セルローストリベンゾエートによるエチルクロマン−２− カルボキシレートのエナンチォマーの分割 実験条件： カラム： ビーズ状の多孔性セルローストリベンゾエート（カラム寸法：３ カラム各１２５×４ｍｍ） 溶離剤： メタノール 流量： ０.５ｍｌ/ｍｉｎ 検出： ＵＶ（２２０ｎｍ）結果： 第１のエナンチオマーは１７.５０分後、第２のエナンチォマー は２３.１０分後に溶離（α＝１.５３）。 実施例７： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割（バッチプロセスでの分 取クロマトカラム分割） 固定相： Chiralcel（商標）ＯＤ（粒径：２０μｍ） カラム寸法：２５０×５０ｍｍ 流量： ４５ｍｌ/ｍｉｎ 溶離剤： ヘプタン/２−プロパノール（９０：１０；Ｖ：Ｖ） クロマン−２−カルボン酸エステル（ラセミ純粋物質）１ｍｌの使用量でベー スライン分割が依然として起こる；すなわち分割したエナンチォマーの純度＞９ ９.５％。 実施例８： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤによるエチルクロマン−２−カ ルボキシレートのエナンチォマーの分割（連続ＳＭＢプロセスの 分取分割）。 ＳＭＢシステム： ８Superformance（商標）カラム（メルク；２６ｍｍ内径 ）を装備したＬＩＣＯＳＥＰ(商標)12−26(Separex)。 固定相： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ（粒径：２０μｍ；カラム床の 長さ：１００ｍｍ） 溶離剤： ヘプタン/２−プロパノール（９０：１０） 温度： ２５℃ フィード濃度： １０g/l フィード流量： ５ｍｌ/ｍｉｎ 循環流量： ５０ｍｌ/ｍｉｎ これらのパラメーターを使用して、２４hr当たり２００ｇのラセミ体の処理量 を達成した。ラフィネート及びエクストラクトの純度は９９％であった。 比較例Ａ： セルローストリアセテートによるエチルクロマン−２−カル ボキシレートのエナンチォマーの分割 実験条件： カラム： セルローストリアセテート（メルク；カラム寸法：２５０× １０ｍｍ） 溶離剤： メタノール 流量： １.８ｍｌ/ｍｉｎ 検出： ＵＶ（２２０ｎｍ） 結果： ２種のエナンチォマーが１５.６分後、分割されずに溶離した （α＝０.００）。比較例Ｂ： セルロースートリス（３,５−ジメチルベンゾエート）による エチルクロマン−２−カルボキシレートのエナンチォマーの 分割（溶離剤：メタノール） 実験条件： カラム： シリカゲルに吸着したセルロースートリス（３,５−ジメチル ベンゾエート）（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＪ：ダイセル ；カラム寸法；２５０×４ｍｍ） 溶離剤： メタノール 流量： ０.８ｍｌ/ｍｉｎ 検出： ＵＶ（２２０ｎｍ）結果： 両エナンチォマーとも１１.５０分後、分割されずに溶離した （α＝０.００）。比較例Ｃ： セルローストリス（３,５−ジメチルベンゾエート）によるエ チルクロマン−２−カルボキシレートのエナンチォマーの分割 （溶離剤：エタノール） 実験条件： エタノールを溶離剤としたほかは比較例Ｂと同じ。結果： エナンチォマーはそれぞれ１０.８分後、１１.１分後に溶離 （α＝１.０４）した。但し溶離ピークは殆ど完全に重なった 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 シュルト、ミハエル ドイツ連邦共和国 デー―65428 リュッ セルスハイム イム グロッセン ラムゼ ー 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.芳香族カルバメートで置換された多糖類を含む収着媒で分割を行うこと、 及びＣ₁−Ｃ₅アルコールを含む溶離剤を使用することを特徴とする、式Iの２− アルカノイルクロマン誘導体のエナンチォマーのクロマトグラフィー分割方法。 式Ｉ中： Ｚは−(ＣＨ₂)_n1−(ＣＨＡ)_n2−(ＣＨ₂)_m3であり、ここで ｎ１＝０、１、２または３； ｎ２＝０または１； ｎ３＝０、１、２または３；但しｎ１＋ｎ２＋ｎ３＜４を条件とする。 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は互いに独立にＨ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、Ａｃ、Ｐｈ、 炭素原子数３〜７のシクロアルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＡ、−ＣＨ₂Ｎ Ａ₂−ＣＨ₂ＮＨＡｃまたは−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり、ここで２種の隣接ラ ジカルは炭素原子数３または４のアルキル鎖でもあり得、 Ａは炭素原子数１〜６のアルキルであり、 Ａｃは炭素原子数１〜１０のアルカノイルまたは炭素原子数７〜１１のアロイ ルであり、 ＰｈはＲ⁵、２−、３−または４−ピリジルあるいはフェノキシによって置換 されていてもよいフェニルであり、 Ｒ⁵は１〜５Ｆ、またはＣＦ₃または完全にあるいは部分的にフッ素置換された Ａによって置換されていてもよいフェニル、Ａ、及び/またはＯＡである。 ２.前記収着媒中に含まれる置換多糖類がセルロース誘導体であることを特徴 とする、請求項１に記載の方法。 ３.式Iに記載のラジカルが次の意味： Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はＨであり;Ｚにおいてｎ１,ｎ２及びｎ３は０に等しい : を有するエナンチォマーが分割されることを特徴とする、請求項１または２に記 載の方法。 ４.式IのラジカルＡがエチルであるエナンチォマーが分割されることを特徴と する請求項３に記載の方法。 ５.前記収着媒がセルローストリス（３,５−ジメチルフェニルカルバメート） を含むことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。 ６．前記使用溶離剤がＣ₁−Ｃ₅アルコールであることを特徴とする、請求項１ ないし５のいずれか１項に記載方法。 ７.前記使用溶離剤がＣ₁−Ｃ₅アルコールとＣ₅−Ｃ₁₀炭化水素との混合物であ ることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 ８.前記方法がパッチプロセスで行われることを特徴とする、請求項１ないし ７のいずれか１項に記載の方法。 ９.前記方法がＳＭＢプロセスにしたがって連続的に行われることを特徴とす る、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。