JPH09502736A - ホルモテロールの光学的に純粋な鏡像体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホルモテロールの光学的に純粋なＲ，Ｒ−鏡像体の分離のための新規な有用な方法に関する。この方法は遊離ヒドロキシ基が４−メチルベンゾイル基により誘導化されている多糖類から成るキラル固定相でのクロマトグラフィー分離および光学的に純粋な鏡像体の単離により行なわれる。

Description

【発明の詳細な説明】 ホルモテロールの光学的に純粋な鏡像体の製造方法 本発明は、ホルモテロール（formoterol）の光学的に純粋なＲ，Ｒ−鏡像体の 新規な有用な製造方法に関する。ホルモテロール：Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５− （１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル ）アミノ）エチル）フェニル〕ホルムアミドおよびこの化合物のフマラート塩（ メルクインデックス、11版 No.4159参照）は、有用な抗ぜん息薬である選択的β₂ −交感神経作用の気管支拡張薬のグループに属する。好ましい適当な剤形は吸 入用のエーロゾル剤である。吸入用のエーロゾル製剤の公知の商業製品はForadi l（商標）（Ciba）であり、これは多くの国において入手可能である。 ホルモテロールの（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）−鏡像体の対およびそれらの２つの 光学的に純粋な鏡像体および２つのジアステレオ異性体へのそれらの分離は、Ch em.Pharm.Bull．26，No.4，1123-1129（1978）に記載されている。Chirality 3 ：443-450（1991）は、Ｓ，Ｓ−鏡像体を越えるＲ，Ｒ−鏡像体の高められた活 性を記載している。キラルβ−交感神経興奮薬について一般に次のように推定さ れている；すなわち一対の鏡像体の一つの光学的に純粋な鏡像体のみが活性であ る。一対の鏡像体の他の鏡像体は、不活性であるか又は副作用を引き起こすかも しれない、これに関しTiPS，June 1992〔Vol.13〕，231-232頁参照。高い光学純 度でのＲ，Ｒ−鏡像体の製造は、キラル出発物質と中間体を用い多数の複雑で従 って高価な合成工程を用い劣った収率で行なわれている。 本発明の目的は、増加せしめられた収率でかつ特に光学的に純粋 な生成物の高純度でホルモテロールの遊離塩基のＲ，Ｒ−鏡像体の製造のための 簡易で改善された従ってより費用効率の高い方法を提供することにある。 驚くべきことに、この目的は本発明によって達成され、この本発明は光学的に 純粋な（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２ −（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）フェニル〕 ホルムアミドおよびそのフマラート塩の製造方法に関する。この方法は遊離ヒド ロキシ基が４−メチルベンゾイル基によって誘導化されている多糖類および所望 により不活性担体物質から成るキラル固定相でのクロマトグラフィーにより、無 極性溶剤および所望により更に極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤を含有す る移動相中でラセミ混合物又は遊離化合物のジアステレオ異性体の混合物を分離 し、次いで移動相の溶出液から光学的に純粋なＲ，Ｒ化合物を単離し次いで該化 合物をフマラート塩に変換することを含んでなる。 この方法の本質的利点は、ラセミホルモテロールの公知の費用効率の高い製造 方法とその組合わせにある。ラセミホルモテロールは、自体公知の方法で製造さ れそして新規なクロマトグラフィーの分離方法に委ねられる。１つのプロセスエ 程において、ホルモテロールのラセミ混合物は光学的に純粋な鏡像体に分離され る。光学的に純粋な中間体のめんどうな合成は必要でない。 本発明の記載で用いられる語句は、好ましくは次のように定義される。 語句「光学的に純粋な」は、キラリティーの少なくとも１つの中心を有する定 義された化合物に関し、該化合物が例えばKahn，IngoldおよびPreloyの公知の順 位則に従い、定義された配置を有する鏡像体の95重量％超、好ましくは99重量％ 超、最も好ましくは99.9重 量％超を含有することを示す。 語句「ラセミ混合物」は、キラリティーの少なくとも１つの中心を有する定義 された化合物に関し、定義された配置を有する２つの鏡像体の約１：混合物を示 す。 語句「ジアステレオ異性体の混合物」は、キラリティーの少なくとも２つの中 心を有する定義された化合物に関し、キラリティーの一つの中心に関し定義され た配置を示し、一方キラリティーの別の中心に関する配置はラセミである。 語句「移動相」は溶剤又は溶剤の混合物を定義し、ここにおいて光学的に純粋 な鏡像体に分離するためのラセミ混合物、又はホルモテロールのジアステレオ異 性体の混合物が溶解される。しかし、不活性ガス、好都合にはアルゴンもまた移 動相として使用できるが、但しもしも調製用ガスクロマトグラフィー方法が適用 される場合である。 移動相のための適当な溶剤は、無極性溶剤と極性のプロトン性もしくは非プロ トン性溶剤との混合物である。 無極性溶剤の典型的例は、ｎ−ペンタン、イソオクタン、石油エーテル、ｎ− ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジイソプロピルエ ーテル、シクロヘキセン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルである。 極性の、プロトン性又は非プロトン性溶剤の典型的例は、アミルアルコール、 アセトニトリル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−もしくは第三−ブ タノール、エタノール、メタノール、エチレングリコール、酢酸又は水である。 ｎ−ペンタン、イソオクタン、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、 シクロヘキサン又はシクロペンタンの如き無極性溶剤とイソプロパノール又はエ タノールの如き極性のプロトン性溶剤と の混合物を用いることが好ましい。 ｎ−イソプロパノールとエタノール又はｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタンとｎ− ヘキサン又はｎ−ヘプタンの混合物は、特に好ましい。 語句「クロマトグラフィーの分離」は、移動相中で溶解した物質の混合物を分 離する公知方法を定義する。固定相上での吸収又は化学反応は、特定の物質の平 衡を確立しそしてこれは混合物から分離されるべき物質に対し特徴的保持時間を もたらす。 クロマトグラフィーの分離の適当な公知方法は、典型的吸着クロマトグラフィ ー、例えばカラムクロマトグラフィー又は吸着剤樹脂上での吸着クロマトグラフ ィー、薄層クロマトグラフィー又は調製用ガスクロマトグラフィーである。 特に好ましい分離方法は、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、およびSMBA （剌激移動床吸着）（Simulated moving bed adsorption）である。これらの本 発明は、キラル固定相を用い、この固定相は遊離ヒドロキシ基が４−メチルベン ゾイル基により誘導化される多糖類から成る。 キラル固定相のための適当な不活性担体物質は、好ましくはマクロポーラス、 例えば架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、石英、多孔 質珪藻土、アルミナ、アルミノシリケートキセロゲル、酸性珪酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、二酸化チタン又はカオリンである。シリカゲルが好ましい。 不活性担体物質の粒状寸法は、広範囲にわたって変化できそして典型的には約 １μｍ〜１mmであり、好ましくは約１〜300μｍである。この物質は、約1.0×10^-8 ｍ〜1.0×10^-6ｍの平均孔幅を有するポーラスである。 不活性担体物質を、自体公知の方法で、好都合には不活性担体、 典型的にはマクロポーラスシリカゲルを有機溶剤に溶解した誘導化ポリ多糖類の 溶液で処理し次いで溶剤を蒸発させることにより誘導化多糖類で被覆する。流動 床反応器、散布および沈殿等を含めた多数の他の方法もまた公知である。マクロ ポーラスシリカゲルは、ベンゼンに溶解した３−アミノプロピルトリエトキシシ ランとの反応により予じめ活性化できる。 多糖類は、塩化４−メチルベンゾイルとの反応により誘導化できる。アゼセル （商標）タイプ（メルク）のセルロースは特に好適である。 誘導化できる多糖類は、光学的に活性な天然の又は化学的に変性された多糖類 であり、典型的には微結晶又は天然セルロース、コットンリンター、又は綿花、 亜麻、大麻、ジュート又はラミー繊維の如き植物繊維からのセルロースである。 多糖類、好ましくはセルロースは、１−３個、好ましくは３個の遊離ヒドロキ シ基で４−メチルベンゾイル基により誘導化され、そして不活性担体物質に対し コーティング剤として使用できるか又はそれ自身ビーズの形で使用される、公開 されたヨーロッパ特許出願186133参照。 キラル固定相に対する好適な物質は、公知でありそして商業的に入手可能であ り、特に商業製品Chiralcel（商標）（ダイセル）OJであり、これはエステル化 セルロースで被覆されたシリカゲルから成る。エステル基は、４−メチルベンゾ イル基である。 HPLCによるクロマトグラフィー分離のための特に好適なカラムは、例えば１− 10cmの直径および20−60cmの長さを有する半調製用又は調製用スケールで分離を 行うためのカラムである。担体物質の特に好適な平均粒径は、HPLCに対し10−20 μｍでありそしてSMBAに対し10−60μｍである。 遊離化合物をそのフマラート塩に変換することは、所望により、自体公知の方 法で遊離化合物とフマル酸との通常の反応、又はナトリウムもしくはカリウム塩 とフマル酸もしくはその酸塩化物との反応により行なわれる。例１ ： ヘキサン／エタノール（85：15容量％）に溶解したラセミホルモテロールの2. 5％溶液２ｇを、キラルCHIRALCEL OJ（ダイセル化学工業、日本）HPLCカラム（1 0×50cm、粒状寸法20μｍ）に装入する。約150ml／分の流速でかつ移動相として ヘキサン／エタノール（85：15容量％）を用い、鏡像体を次の如くα＝1.54の分 離因子を用いて分離する。 光学的に純粋な分画を、２ｇのラセミ化合物から得、次いで濃縮し99.9％以上 の光学純度の第一の溶出鏡像体0.9ｇおよび98％以上の光学純度の第二の溶出鏡 像体1.15ｇを得る。第二の溶出鏡像体に富む分画を、光学純度が少なくとも99.5 ％になるまで更にクロマトグラフィー処理する。両方の分画を更にフラッシュク ロマトグラフィーにより精製する。精製は、約0.2バールの圧力で移動相として ａ） 250mlのヘキサン／エタノール（２：１容量部）、ｂ） 250mlのヘキサン／ エタノール（１：３容量部）およびｃ） 250mlのヘキサン／エタノール（１：６ 容量部）の混合物を連続して用いシリカゲル（34ｇ、粒状寸法40−63μｍ、ガラ スカラム2.5×30cm）で行う。各々の鏡像体の精製された分画を集め次いで濃縮 する。しかる後、各残留物をエーテル中に懸濁させ、１回以上濃縮し次いで乾燥 する。第一の鏡像体（0.730ｇ）および第二の鏡像体（0.780ｇ）を白色粉末の形 で各々単離する。 生物学的活性を試験するため、各鏡像体をその各々のフマラート塩に変換する 。これは、10mlのメタノールに1.72ｇの各々の光学的 に純粋な鏡像体を溶解し次いでその溶液に当モル量（0.29ｇ）のフマル酸を添加 する。室温で１時間の反応時間後、澄明な溶液を回転蒸発器上で40℃で濃縮し次 いで高真空下40℃で６時間乾燥する。フマラート塩を半フマラートモノ水和物と して単離し次いで特性化する： ａ）第一の溶出した光学的に純粋な鏡像体：（−）−（Ｒ，Ｒ）− ホルモテロール：〔α〕_D＝−44.7±2.3°； ｂ）第二の溶出した光学的に純粋な鏡像体：（＋）−（Ｓ，Ｓ）− ホルモテロール：〔α〕_D＝＋47.0±0.2°。例２ ：剌激された移動床吸着によるホルモテロールの鏡像体の分離システムの配 置： システム：Prep-SMB−システムＬ、UOP（ユニバーサル オイル プロダクツ， デスプライネス イリノイス60017−50017, 米国）。 カラム：回転配列における16個のカラム（床）システム。各カラムは、内径16mm および長さ60mmを有する。複数のカラム（容量0.193ml）を、スラリー法により 充てんする。キラル担体物質：Chiralcel（商標）OJ，20μｍ；移動相：ヘプタ ン−エタノール70：30。 分離 ヘプタン−エタノール70：30に溶解した0.25％のラセミ化合物溶液の濃度；0. 52ml／分のラセミ化合物溶液の流速；6.69ml／分の移動相の流速；90分のサイク ル時間；3.59ml／分の抽出速度；3.62ml／分のラフィネート速度で、１時間当た りそしてキラル固定相の１kg当たり0.44ｇの生産性が各鏡像体に対して達成され る。光学純度は、ラフィネート（RR鏡像体）に対し100％および抽出物（SS鏡像 体）に対し97.4％である。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキ シ−２−（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチ ル）フェニル〕ホルムアミド又はそのフマラート塩の製造方法であって、遊離ヒ ドロキシ基が４−メチルベンゾイル基によって誘導化されている多糖類および不 活性担体物質から成るキラル固定相でのクロマトグラフィーにより、無極性溶剤 および所望により更に極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤を含有する移動相 中でラセミ混合物又は遊離化合物のジアステレオ異性体の混合物を分離し、次い で移動相の溶出液から光学的に純粋なＲ，Ｒ化合物を単離し次いで該化合物をフ マラート塩に変換することを含んでなる、前記方法。 ２．クロマトグラフィーによりＮ−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ −２−（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル ）フェニル〕ホルムアミドのフマラート塩のラセミ混合物を分離することを含ん でなる、請求の範囲第１項記載の方法。 ３．HPLCによりＮ−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２− （４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）フェニル〕ホ ルムアミドのフマラート塩のラセミ混合物を分離することを含んでなる、請求の 範囲第２項記載の方法。 ４．SMBAによりＮ−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２− （４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）フェニル〕ホ ルムアミドのフマラート塩のラセミ混合物を分離することを含んでなる、請求の 範囲第２項記載の方法。 ５．無極性溶剤としてヘキサン又はｎ−ヘプタンおよび極性のプ ロトン性溶剤としてエタノールを含有する移動相中でラセミ混合物を分離するこ とを含んでなる、請求の範囲第３又は４項記載の方法。 ６．４−メチルベンゾイル基により誘導化されている多糖類のようなセルロー スで被覆された不活性担体としてのシリカゲルから成る固定相でのクロマトグラ フィーによりラセミ混合物を分離することを含んでなる、請求の範囲第３項記載 の方法。