NL9402221A - Werkwijze voor het bereiden van een optisch zuivere enantiomeer van formoterol. - Google Patents

Description

Werkwijze voor het hereiden van een optisch zuivere enantiomer ,vqn formoterol

Onderwerp van de uitvinding is een nieuwe, voordelige werkwijze voor de bereiding van het optisch zuivere R,R-enantiomeer van formoterol. Formoterol: N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ((2- (4-methoxyfenyl) -1-methyl- ethyl)amino)ethyl)fenyl]formamide alsmede het fumaraatzout van deze verbinding, zie Merck Index, elfde uitgave nr. 4159. behoort tot de groep der selectieve $2-sympatomimetische, bronchiën verwijdende werkzame stoffen, die als anti-astmatica toepasbaar zijn. Bijzonder geschikte toedieningsvormen zijn bij voorkeur aerosols voor inhalatie. Een bekend in de handel verkrijgbaar produkt is de doseeraerosol <SForadil (Ciba), dat in talrijke landen verkrijgbaar is.

In Chem. Pharm. Buil. 2&, nr. 4, 1123-1129 (197¾). is het (R,R),(S,S)-enantiomerenpaar van formoterol alsmede de scheiding daarvan in twee optisch zuivere enantiomeren en twee diastereomeren beschreven. In Chirality 3:443-450 (1991) is de verbeterde werkzaamheid van het R,R-enantiomeer ten opzichte van het S,S-enantiomeer beschreven. In het algemeen wordt voor chirale beta-sympatomimetica aangenomen dat alleen een optisch zuivere antipode van een enantiomerenpaar werkzaam is. De telkens andere antipode van het enantiomerenpaar is ofwel niet werkzaam of kan zelfs bijwerkingen veroorzaken, zie hiervoor ook TiPS, juni 1992 [deel 13], bladzijden 231-232. De bereiding van het R,R-enantiomeer met een grote optische zuiverheid vindt met een geringe opbrengst via verscheidene ingewikkeld uit te voeren en derhalve dure syntheses tappen onder toepassing van chirale uitgangsmaterialen en tussenprodukten plaats.

Aan de onderhavige uitvinding ligt het doel ten grondslag voor het R,R-enantiomeer van de vrije base van formoterol een vereenvoudigde en verbeterde en derhalve goedkopere bereidingswijze met een grotere opbrengst en een bijzonder grote zuiverheid aan optisch zuiver produkt te verschaffen.

Dit doel wordt op verrassende wijze door de onderhavige uitvinding, die betrekking heeft op een werkwijze voor de bereiding van optisch zuiver (R,R) -N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ((2-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-ethyl) amino) ethyl )fenyl]formamide en het fumaraatzout van deze verbinding, tot stand gebracht. De werkwijze wordt gekenmerkt doordat men het racemische mengsel of het mengsel van diastereomeren van de vrije verbinding in een mobiele fase, die een niet polair en eventueel een verder polair, protisch of aprotisch oplosmiddel bevat, chromatografisch over een chirale stationaire fase, bestaande uit een polysaccharide waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederivatiseerd en eventueel een inert dragermateriaal, scheidt en uit het eluens van de mobiele fase de optisch zuivere R,R-verbinding isoleert en in het fuma-raatzout omzet.

Een belangrijk voordeel van deze werkwijze berust op de combinatie daarvan met bekende, goedkope bereidingswijzen van racemisch formoterol. Men bereid racemisch formoterol in op zich bekende wijze en onderwerpt dit vervolgens aan de chromatografische scheidingswijze volgens de uitvinding. Het racemische mengsel van formoterol wordt in een stap in de optisch zuivere enantiomeren gescheiden. Er is geen ingewikkelde synthese van optisch zuivere tussenprodukten noodzakelijk.

De in de beschrijving van de onderhavige uitvinding gebruikte begrippen en aanduidingen worden bij voorkeur als volgt gedefinieerd:

Het begrip "optisch zuiver" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste een chiraal centrum bevat een gehalte van meer dan 95 gew. %, bij voorkeur meer dan 33%, in het bijzonder meer dan 99»9%* van een antipode met een gedefinieerde configuratie, b.v. volgens de bekende sequen-tieregels volgens Kahn, Ingold, Prelog.

Het begrip "racemisch mengsel" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste een chiraal centrum bevat een ongeveer l:l-mengsel van twee antipoden met een gedefinieerde configuratie.

Het begrip "mengsel van diastereomeren" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste twee chirale centra bevat met betrekking een chiraal centrum een gedefinieerde configuratie, waarbij de configuratie met betrekking tot het andere chirale centrum racemisch is.

Het begrip "mobiele fase" definieert een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen waarin het in de optisch zuivere antipoden te scheiden racemische mengsel of een mengsel van diastereomeren van formoterol is opgelost. Als men de werkwijze van de preparatieve gaschromatografie toepast kan als mobiele fase echter ook een inert gas, b.v. argon, worden gebruikt.

Als oplosmiddelen voor de mobiele fase zijn mengsels van een niet polair oplosmiddel met een polair, protisch of aprotisch oplosmiddel geschikt.

Geschikte niet polaire oplosmiddelen zijn b.v. n-pentaan, isooctaan, petroleumether, n-hexaan, n-heptaan, cyclohexaan, cyclopentaan, diiso-propylether, cyclohexeen, dimethoxyethaan of diethylether.

Geschikte polaire, protische of aprotische oplosmiddelen zijn b.v.

amylalcohol, acetonitril, isopropanol, n-propanol, n- of tert-butanol, ethanol, methanol, ethyleenglycol, azijnzuur of water.

Mengsels van een niet polair oplosmiddel, zoals n-pentaan, iso-octaan, petroleumether, n-hexaan, n-heptaan, cyclohexaan of cyclopentaan, met een polair, protisch oplosmiddel, zoals isopropanol of ethanol, hebben de voorkeur.

Mengsels van n-hexaan of n-heptaan met ethanol of van n-hexaan of n-heptaan met n-isopropanol hebben bijzondere voorkeur.

Het begrip "chromatografische scheiding" definieert bekende schei-dingswijzen van mengsel van stoffen die in de mobiele fase zijn opgelost. Door absorptie aan of chemische reactie met een stationaire fase stelt zich voor de desbetreffende stof een evenwicht in dat karakteristieke retentietijden voor de te scheiden stof veroorzaakt.

Geschikte chromatografische scheidingswerkwijzen zijn onder aanduidingen zoals adsorptiechromatografie, b.v. kolomchromatografie of adsorp-tiechromatografie over adsorptieharsen, papierchromatografie, dunne-laag-chromatografie of preparatieve gaschromatografie bekend.

Bijzondere voorkeur hebben de onder de aanduidingen HPLC (High Performance Liquid Chromatography) en SMBA (Simulated Moving Bed Adsorption) bekende chromatografische scheidingswerkwijzen. Daarbij gebruikt men een chirale stationaire fase die uit een polysaccharide bestaat waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederivatiseerd. Een inert dragermateriaal kan met dit polysaccharide zijn bekleed.

Inert dragermateriaal dat geschikt is voor de chirale stationaire fase is bij voorkeur macroporeus, b.v. in de dwarsrichting verknoopt polystyreen, polyacrylamide, polyacrylaat, kwarts, kiezelgoer, aluminium-oxide, aluminosilikaat-xerogelen, zuur magnesiumsilikaat, magnesiumoxide, titaandioxide of kaolien. Kiezelgel heeft de voorkeur.

De korrelgrootte van het inerte dragermateriaal kan binnen brede grenzen worden gevarieerd, bijvoorbeeld van ongeveer 1 pm tot 1 mm, bij voorkeur ongeveer 1 tot 300 pm. Dit is bij voorkeur poreus met een gemiddelde poriegrootte van ongeveer 1,0 x 10-8 m tot 1,0 x 10“6 m.

De bekleding van het inerte dragermateriaal met het gederivatiseerde polysaccharide vindt in op zich bekende wijze plaats, doordat men bijvoorbeeld een oplossing van het gederivatiseerde polysaccharide in een organisch oplosmiddel, b.v. ethanol of een dichloormethaan-tetrahydro-furan-mengsel, met het inerte dragermateriaal, b.v. macroporeuze silica-gel, mengt en het oplosmiddel afdampt. Talrijke andere werkwijzen zijn bekend, b.v. behandelen in een reactor met een gefluïdiseerd bed, erop sproeien, laten neerslaan enz. De macroporeuze silicagel kan men eerst door omzetting met 3"aminoPrOPyltr‘iethoxysilaan. opgelost in benzeen, activeren.

Het polysaccharide kan b.v. door omzetting met 4-methylbenzoyl-chloride worden gederivatiseerd. Bijzonder geschikt is cellulose van het type <§Avicel (Merck).

Als derivatiseerbare polysacchariden zijn optisch actieve natuurlijke of chemisch gemodificeerde polysacchariden geschikt, b.v. micro-kristallijne of natuurlijke cellulose, korte katoenvezels of cellulose uit plantenvezels zoals katoen, vlas, hennep, jute of rameevezel.

Het polysaccharide,’ in het bijzonder cellulose, is aan 1-3* bij voorkeur 3* vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep gederivatiseerd en is als bekledingsmateriaal voor een inert dragermateriaal of zelf in de vorm van "beads" toepasbaar, zie de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 186.133·

Geschikte materialen voor de chirale, stationaire fase zijn bekend en in de handel verkrijgbaar, in het bijzonder het onder de aanduiding (SChiralcel (Daicel) OJ bekende handelsprodukt, dat bestaat uit silicagel dat met veresterde cellulose is bekleed. De estergroep is de 4-methyl-benzoylgroep.

Voor de chromatografische scheiding door middel van HPLC zijn in het bijzonder kolommen voor scheidingen op semipreparatieve of preparatieve schaal, b.v. met een diameter van 1-10 cm en een lengte van 20-60 cm, geschikt. Gemiddelde deeltjesgrootten van het dragermateriaal die bijzonder geschikt zijn, zijn b.v. 10-20 pm voor HPLC en 10-60 pm voor SMBA.

De omzetting van de vrije verbinding in het fumaraatzout daarvan vindt, indien gewenst, in op zich bekende wijze door de gebruikelijke omzetting van de vrije verbinding met fumaarzuur of door de omzetting van een natrium- of kaliumzout met fumaarzuur of het zuurchloride daarvan plaats.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding:

Voorbeeld I

2 g van een 2,5#'s oplossing van racemisch formoterol in hexaan/ ethanol (85:15 vol#.) wordt toegevoegd aan een chirale CHIRALCEL 0J (Vaicel Chem. Ind., Japan) HPLC-kolom (10 x 50 cm, korrelgrootte 20 pm). Het dragermateriaal bestaat uit een met p-methylbenzoylcellulose beklede kiezelgel. Bij een debiet van ongeveer 150 ml/min en hexaan/ethanol (85:15 vol#.) als loopmiddel worden de enantiomeren met een scheidings- factor van α=1,54 als volgt gescheiden:

Uit 2 g racemaat worden optisch zuivere fracties verkregen en ingedampt. Men verkrijgt 0,9 g van het eerste geëlueerde enantiomeer met een optische zuiverheid £ 99,31 en 1,15 g van het tweede geëlueerde enantiomeer met een optische zuiverheid £ 9&%· De met het tweede geëlueerde enantiomeer verrijkte fracties worden verder gechromatografeerd tot een optische zuiverheid van ten minste 99,5% is verkregen. Beide fracties worden nog verder gezuiverd door flash-chromatografie. De zuivering vindt plaats over kiezelgel (34 g, korrelgrootte 40-63 U®» glaskolom 2,5 x 30 cm) met achtereenvolgens mengsels van a) 250 ml hexaan/ethanol (2:1 volumedelen), b) 250 ml hexaan/ethanol (1:3 volumedelen) en c) 250 ml hexaan/ethanol (1:6 volumedelen) als loopmiddelen bij een druk van ongeveer 0,2 bar. De gezuiverde fracties van het desbetreffende enantiomeer worden verzameld en vervolgens ingedampt. Vervolgens wordt het desbetreffende residu in ether gesuspendeerd, opnieuw ingedampt en gedroogd. Het eerste (0,730 g) en tweede (0,780 g) enantiomeer worden ieder als wit poeder geïsoleerd.

Voor het testen van de biologische werkzaamheid worden de beide enantiomeren in het fumaraatzout daarvan omgezet. Daartoe lost men 1,72 g van het desbetreffende optische zuivere enantiomeer op in 10 ml methanol en daaraan voegt men een equimolaire hoeveelheid (0,29 g) fumaarzuur toe. Na een reactieduur van één uur bij kamertemperatuur wordt de desbetreffende heldere oplossing bij 40°C in een rotatieverdamper ingedampt en vervolgens zes uur bij 40eC onder hoog vacuum gedroogd. De verkregen fumaraatzouten worden als hemifumaraat-monohydraat geïsoleerd en gekarakteriseerd : a) Als eerste geëlueerde, optisch zuivere enantiomeer: (-)-(R,R)-formoterol: [a]D = -44,7 ± 2,3°; b) Als tweede geëlueerde, optisch zuivere enantiomeer: (+)-(S,S)-formoterol: [a]D = +47.0 ± 0,2°;

Voorbeeld II

Scheiding van de enantiomeren van formoterol door middel van "Simulated Moving Bed Adsorption".

Configuratie van het systeem:

Inrichting: Prep-SMB-System L van de firma UOP (Universal Oil Products, Des Plaines, Illinois 60017-5017* USA).

Kolom: 16-kolom(bed)-systeem met carrouselvormige opstelling. Iedere kolom heeft een inwendige diameter van 16 mm en een lengte van 60 mm. De kolommen (volume 0,193 ml) worden gevuld volgens de suspensie-werkwijze. Chiraal dragermateriaal: Chiralcel® 0J, 20 pm; stromingsmiddel: heptaan-ethanol 70^30·

Uitvoering van de scheiding:

Bij een concentratie van de racemaatoplossing van 0,25# in heptaan-ethanol 70:30; een stromingssnelheid van de racemaatoplossing van 0,52 ml/min; een stromingssnelheid van de mobiele fase van 6,69 ml/min; een cyclus tijd van 90 min; een "Extract rate" van 3*59 ml/min; een "Raffinate rate" van 3*62 ml/min bereikt men voor ieder enantiomeer een productiviteit van 0,44 g per uur en per kg chirale stationaire fase. De optische zuiverheid bedraagt voor het raffinaat (R,R-enantiomeer) 100# en voor het extract (S,S-enantiomeer) 97*4#.

Claims (6)

1. Werkwijze voor de bereiding van optisch zuiver (R,R)-N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ({2- (4-methoxyfenyl)-1-methylethyl) amino) ethyl) -fenyl]formamide of het fumaraatzout van deze verbinding, met het kenmerk, dat men het racemische mengsel of mengsel van diastereomeren van de vrije verbinding in een mobiele fase, die een niet polair en eventueel een verder polair, protisch of aprotisch oplosmiddel bevat, chromatografisch over een chirale stationaire fase, bestaande uit een polysaccharide waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederiva-tiseerd, en eventueel een inert dragermateriaal, scheidt en uit het elu-ens van de mobiele fase de optisch zuivere R,R-verbinding isoleert en in het fumaraatzout omzet.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5_ (l-hydroxy-2- ((2-(4-methoxyfenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) fenyljformamide door middel van chromatografie scheidt.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4 -me thoxy f eny 1) -1 -methyle thyl) amino) ethyl) f enyl ] f ormamide door middel van HPLC scheidt.

4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5-(l~hydroxy-2-({2-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl)amino)ethyl)fenyl]formamide door middel van SMBA scheidt.

5. Werkwijze volgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk, dat men het racemische mengsel door middel van chromatografie in een mobiele fase, die hexaan of n-heptaan als niet polair oplosmiddel en ethanol als polair oplosmiddel bevat, scheidt.

6. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat men het racemische mengsel door middel van chromatografie over een stationaire fase, bestaande uit de inerte drager kiezelgel die is bekleed met het polysaccharide cellulose dat door de 4-methylbenzoylgroep is gederivatiseerd, scheidt.