MX2007000880A

MX2007000880A - Metodo enantioselectivo para separar derivados de acido 3-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxilico sustituido.

Info

Publication number: MX2007000880A
Application number: MX2007000880A
Authority: MX
Inventors: Ying Wang; Brian P Chekal; Ernst Freund; Charles Minard Grill; Elke Huthmann; Markus Juza; Vera Leshchinskaya; Mark Thomas Maloney; Lawrence Marvin Miller Jr; Ming Zeng
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-11
Publication date: 2007-03-12
Also published as: US20060020022A1; JP2008507502A; AR050179A1; CA2574363A1; BRPI0512251A; TW200616992A; WO2006011047A1; EP1773802A1

Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para separar los enantiomeros de un ester o acido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido, un ester o acido 2-trifluorometil-1,2-dihidro-quinolein-3-carboxilico sustituido, un ester o acido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxilico sustituido, un ester o acido 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxilico sustituido, o una sal farmaceuticamente aceptable de los esteres o acidos, utilizando cristalizacion fraccionada enantioselectiva, cromatografia liquida de alta resolucion enantioselectiva, cromatografia de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva, o cromatografia en multiples columnas enantioselectiva.

Description

MÉTODO ENANTIOSELECTIVO PARA SEPARAR DERIVADOS DE ACIDO 2-TR1FLUOROMETIL-2H-CROMENO-3-CARBOXILICO SUSTITUIDO REFERENCIA CRUZADA CON LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente estadounidense provisional N° 60/590,516 presentada el 23 de julio de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para separar los enantiómeros de un éster o ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, un éster o ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolein-3-carboxílico sustituido, un éster o ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido, un éster o ácido 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílico sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los esteres o ácidos, utilizando cristalización fraccionada enantioselectiva, cromatografía líquida de alta resolución enantioselectiva, cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva, o cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva. en las patentes de EEUU n° 5,630,943 (modo de dos columnas) y 6,063,284 (modo de una columna). Los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilicos sustituidos y sus derivados se describen en las patentes de EEUU n° 6,034,256; 6,077,850; 6,218,427; o 6,271 ,253, o las solicitudes de patentes de EEUU n° 10/801 ,446 ó 10/801,429. Sus derivados incluyen compuestos como sus esteres, esteres o ácidos 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolein-3-carboxílicos sustituidos, esteres o ácidos 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxíilcos sustituidos, y esteres o ácidos 3-trifluorometil-3,4-díhidro-naftalen-2-carboxílicos sustituidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y sus derivados tienen, cada uno, un centro quiral en la posición 2 del cromeno, quinoleína o tiocromeno, y en la posición 3 del 3,4-dihidro-naftaleno. El átomo de carbono del anillo del centro quiral está unido a cuatro grupos funcionales. Dos de estos cuatro grupos funcionales son un átomo de hidrógeno y un grupo R1 o un grupo trifluorometilo ("CF3"). Los otros dos de estos cuatro grupos funcionales son el grupo X, como se define a continuación, y el átomo de carbono sp2 en la posición 3 del cromeno, quinoleína y tiocromeno, o el átomo de carbono sp2 en la posición 2 del 3,4-dihidro-naftaleno. Los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílícos sustituidos quirales y sus derivados comprenden enantiómeros que tiene la configuración (S) o (R) de los cuatro grupos funcionales que están unidos al átomo de carbono del centro quiral. Las configuraciones (S) y (R) representan la orientación tridimensional de los cuatro grupos funcionales alrededor del átomo de carbono del centro quiral. Los enantiómeros que tienen la configuración (S) o (R) alrededor del átomo de carbono del centro quiral unido al grupo R1 o al grupo 2-trífluorometilo se indican en la presente como (2S)- y (2R)-enantiómeros, respectivamente, o como (3S)- y (3R)-enantiómeros en el caso de los derivados de 3,4-dihidro-naftaleno. El (2S)-enantiómero es el antípoda (es decir, imagen especular no superponible) del (2R)-enanti?mero, y viceversa. El (3S)-enantiómero es el antípoda del (3R)-enantiómero, y viceversa. En general, los (2S)-, (2R)-, (3S)- y (3R)-enantiómeros de los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y sus derivados son idénticos, desde el punto de vista físico y químico, entre sí, excepto por la forma en que rotan la luz polarizada plana, y en cómo interaccionan con otras moléculas quirales, por ejemplo las otras moléculas, y enzimas y receptores biológicos y similares. Los (2S)-, (2R)-, (3S)- y (3R)-enantiómeros de los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílícos sustituidos y sus derivados son inhibidores más potentes de la enzima ciclooxigenasa-2 ("COX-2") que de la enzima ciclooxigenasa-1 ("COX-1"). Estos enantiómeros representan una nueva generación de "inhibidores de COX-2." De forma típica para un compuesto concreto, el (2S)- o (2R)-enantiómero (o el (3S)- o (3R)-enantiómero en el caso de derivados de 3,4-dihidro-naftaleno) muestra (a) más potencia para COX-2, (b) mayor selectividad por COX-2 frente a COX-1 , o (c) perfiles metabólicos diferentes utilizando preparaciones microsómicas de hígado, que el otro de los (2S)- y (2R)-enantiómeros (o los (3S)- o (3R)-enantiómeros). A veces es el (2S)-enantiómero (o el (3S)-enantiómero) y otra veces es el (2R)-enantiómero (o el (3R)-enantiómero), dependiendo del compuesto concreto que se está considerando, el que tiene la actividad inhibidora más selectiva o potente, o un perfil metabólico superior. Dependiendo de la potencia o actividad inhibidora selectiva, el perfil metabólico u otras actividades biológicas del compuesto concreto que se está considerando, a veces se prefiere el (2S)-enantiómero (o el (3S)-enantiómero) para el desarrollo de fármacos, y otras veces se prefiere el (2R)-enantiómero (o el (3R)-enantiómero). Los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y sus derivados se sintetizan, de forma típica, como mezclas (racémicas u otras) de sus enantiómeros, porque aún no se ha diseñado una síntesis enantioselectíva directa, mejor desde el punto de vista comercial.. Para ser capaz de fabricar cantidades de múltiples kilogramos de un enantiómero concreto del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, que sea ampliamente disponible como agente farmacéutico para pacientes que necesitan un tratamiento con un inhibidor de COX-2, una mezcla del enantiómero y su antípoda probablemente puede separarse mediante cristalización fraccionada enantioselectiva con un auxiliar quiral y/o una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva en una fase estacionaria quiral. El objetivo de estos métodos de purificación enantioselectiva es producir, en último término, el enantiómero más deseado con un exceso enantiomérico ("e.e.") alto (preferiblemente >99.0%), que es el porcentaje relativo de un enantiómero en exceso de su antípoda y sin tomar en cuenta cualquier otra impureza (por ejemplo, una mezcla que contiene 99.5% de un enantiómero y 0.5% de su antípoda tiene un e.e. de 99.0%, y una mezcla que contiene 90% de un enantiómero y 10% de su antipoda tiene un e.e. de 80%). El método de purificación enantioselectiva de los enantiómeros puede incluir la cristalización fraccionada enantioselectiva, la cromatografía enantioselectiva y/o una etapa opcional que convierte un enantiómero menos preferido en una nueva mezcla de enantiómeros y una posterior etapa de reciclaje que separa la nueva mezcla de enantiómeros, produciendo, con ello, a partir del enantiómero menos preferido, más cantidad del enantiómero más preferido. La cristalización fraccionada enantioselectiva de una mezcla ra-cémica de ciertos ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y cierto ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolein-3-carboxílico sustituido con un auxiliar quiral se ha descrito en los ejemplos 66 a 68 y 172 de la patente de EEUU n° 6.077. 850 para preparar los correspondientes (2S)-enantiómeros. Los rendimientos fueron de 45%, 59%, 30% y 10%, respectivamente, después de múltiples cristalizaciones y extracciones. Las purezas ópticas, determinadas medíante la derivatizacíón de los ácidos (2S)-carboxílicos por reacción con (trimetils¡lil)diazometano para producir el correspondiente trimetilsilil éster, y sometiendo al éster de sililo a una cromatografía enantioselectiva, fueron mayores que 90% de exceso enantiomérico ("e.e."). Por consiguiente, existe la necesidad de un método barato para separar, de modo eficaz, los enantiómeros de los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y sus derivados, que produzca un enantiómero preferido con un alto rendimiento (por ejemplo, >80%) y exceso enantiomérico (por ejemplo, al menos 95% e.e.). El método de la presente invención se refiere a una cristalización fraccionada enantioselectiva y una cromatografía líquida de alta resolución enantioselectiva, una cromatografía en estado estacionario enantioselectiva, y una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, que produce de forma eficaz y barata los (2R)- y (2S)-enantiómeros purificados por separado (o (3R)- y (3S)-enantiómeros en el caso de los derivados de 3,4-dihidro-naftaleno), o un único (2R)- o (2S)-enantiómero purificado (o (3R)- o (3S)-enantiómero en el caso de los derivados de 3,4-dihidro-naftaleno), dependiendo de lo que se desea, con un rendimiento y exceso enantiomérico satisfactorios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para separar, de modo enantioselectivo, enantiómeros de un ácido 2-tpfluorometil-2H-cromen- 3-carboxílíco sustituido o su derivado. Un aspecto de esta invención es un método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido o su derivado, comprendiendo el método: (a) introducir una mezcla de los enantiómeros en una fase estacionaria quiral; y (b) eluir al menos uno de los enantiómeros con una fase móvil; en donde el ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I, o II para la fórmula I": en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo CrC3, (fenil opcionalmente sustituido)-(alquilo CrC3), acilo y carboxi-(alquilo CrC6); en donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo C C3, fenil-(alquilo CrC3), perfluoroalquilo C C3, cloro, (alquil C-?-C6)tio, alcoxi C?-C6, nitro, ciano y ciano- (alquilo CrC3); o en donde CRbRc forma un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; en donde R se selecciona de carboxílo, aminocarbonilo, (alquil C?-C6)-sulfonilaminocarbonilo y (alcoxi CrC6)-carbonilo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquilo d-Ce y alquenilo C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo C1-C3, cloro, (alquil CrC6)-tio, alcoxi d-C6, nitro, ciano y ciano-(alquilo d-C3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinilo C2-C6), aril-(alquilo C?-C3), aril-(alquinilo C2-C6), aril-(alquenilo C2-C6), alcoxi C C6, metilendioxi, (alquil CrC6)-tio, (alquil d-CßJ-sulfinilo, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxi CrC6)-(alquilo d-C6), aril-(alquiloxi C C6), heteroaril-(alquíloxi d-Cß), aril-(alcox¡ d-CßMalquilo d-Cß), haloalquilo C C6, haloalcoxi d-Cd, (haloalquil CrC6)-tio, (haloalquil d-Cß)-sulfínilo, (haloalquil C?-C6)-sulfonilo, (haloalquil CrC3)-(hidroxialquilo C C3), hidroxialquilo C C6, hidroxiimino-(alquilo CI-CT), (alquil C?-C6)-amino, arilamíno, aril-(alquil d-CßJ-amino, heteroarilamino, heteroaril-(alquil d-Cß)-amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, (alquil C?-C6)-aminosulfon¡lo, arilaminosul-fonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-(alquil d-C6)-aminosulfonilo, heteroaril-(alquil CrCßJ-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (al-quil Ci-Cß)-sulfonilo, añl-(alquil d-CßJ-sulfonilo, arilo opcionalmenmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-(alquil d-C6)-carbon¡lo, heteroaril-(alquil CrCßJ-carbonílo, heteroarilcar-bonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi CrC6)-carbonilo, formilo, (haloalquil C?-C6)-carbonilo y (alquil d-Cß)-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftilo, quínolilo, isoquinolílo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurílo; para la fórmula I': en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo CrC3, (fenil opcional- mente sustituido)-(alquilo C C3), alquilsulfonilo, fenilsulfonílo, bencilsulfonilo, acilo y carboxi-(alquilo d-C6); en donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo C?-C3, fenil-(alquilo d-C3), perfluoroalquilo d-C3, cloro, (alquil CrC6)tio, alcoxi d-C6, nitro, ciano y ciano-(alquilo d-C3); o en donde CRcRb forma un anillo cíclopropilo; en donde R se selecciona de carboxílo, aminocarbonilo, (alquil C?-C6)-sulfonilaminocarbonilo y (alcoxi CrCßJ-carbonilo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquinilo C2-C6 y alquenilo d-Cß; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo d-C3, cloro, (alquil CrC6)-tio, alcoxi CrC6, nitro, cíano y ciano-(alquílo CrC3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinílo C2-C6), aril-(alquilo CrC3), aril-(alquinilo C2-C6), aril-(alquenilo C2-C6), alcoxi CrC6, metilendioxi, (alquil C CßJ-tio, (alquil d-CßJ-sulfinilo, -O(CF2)2O-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxi d-C6)-(alquilo d-Cß), aril-(alquiloxi CrC6), heteroaril-(alquíloxi C?-C6), aril-(alcoxi Ci-C6)-(alquilo C C6), haloalquilo C?-C6, haloalcoxi d-C6, (haloal-quil d-C6)-t¡o, (haloalquil C?-C6)-sulfinilo, (haloalquil d-C6)-sulfonilo, (haloalquíl d-C3)-(hidroxialquilo C?-C3), hidroxialquílo C Cß, hidroxíimino-(alquilo d-C6), (alquil CrC6)-amino, arílamino, aril-(alquil C?-C6)-am¡no, heteroarilamino, heteroaril-(alquil CrC6)-amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, (alquil d-C6)-aminosulfonilo, arilamínosulfonilo, heteroarilamínosulfonilo, aríl-(alquil d-C6)-aminosulfonilo, heteroañl-(alquil C?-C6)-aminosulfonilo, heterociclílsulfonilo, (alquil CrC6)-sulfonilo, aril-(alquil CrC6)-sulfonilo, arílo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcíonalmente sustituido, aril-(alquil d-C6)-carbonilo, heteroaril-(alquil CrC6)-carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi d-C6)-carbonilo, formilo, (haloalquil d-CßJ-carbonilo y (alquil CrC6)-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quínolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la fórmula I: en donde X se selecciona de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquisulfonila-minocarbonilo y alcoxícarbonilo; en donde R se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquílo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hídrido, halógeno, alquilo, aralquílo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amíno, aminosulfonilo, alquílaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarílaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilamino-sulfonilo, heterociclosulfonílo, alquilsulfonilo, arilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; para la fórmula II: en donde X se selecciona de O, S y NH; en donde R6 es H o alquilo; y en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquenilo, alcoxí, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alquilheteroarilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquinilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilamino, arilalquínilo, arílcarbonilo, ariloxi, ciano, dialquilamino, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilcarbonilo, hidroxi e hidroxialquilo; en donde cada arilo, cuando aparece, está independientemente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquilamino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método además una etapa de control del eluato producido en la etapa de elución para al menos uno de los enantiómeros.

Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, un ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinoleín-3-carboxí-lico sustituido, un ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílíco sustituido, o un ácido 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílíco sustituido, y la fase móvil es: un único disolvente polar; una disolución que comprende un disolvente polar y un disolvente ácido, en donde el disolvente polar constituye al menos 99% en volumen/volumen de la disolución, y el disolvente ácido constituye menos de 1 % en volumen/volumen de la disolución; o una disolución que comprende un disolvente polar, un disolvente ácido y un disolvente no polar, en donde el disolvente polar constituye menos o igual de 50% en volumen/volumen de la mezcla, el disolvente ácido constituye menos de 1 % en volumen/volumen de la disolución, y el disolvente no polar es más de 50% en volumen/volumen de la disolución. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantíómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde el método comprende una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva o una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva.

Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método además una etapa de someter al menos a uno de los enantiómeros separados producidos en la etapa de elución a una cristalización fraccionada enantioselectiva. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende un compuesto de fórmula II, en donde X es O y R6 es H. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende: ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende: ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco; ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dímetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxilico; ácido (R)- y (S)-6,8-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Otro aspecto de esta invención es un método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método: (a) someter una mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectíva para producir cristales y un licor madre; y (b) aislar al menos uno de los enantiómeros de los cristales o el licor madre; en donde el ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I, o II r en la que: para la fórmula I", R1, R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió anteriormente para la fórmula I"; para la fórmula I', R1, R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió anteriormente para la fórmula I'; para la fórmula I, R1 R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió anteriormente para la fórmula I para la fórmula II, X, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para la fórmula II. Otro aspecto de esta invención es el anterior método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, mediante cristalización fraccionada enantioselectiva, en donde los cristales comprenden una sal de (S)-(-)-a-metilbencilamína, (-)-cinconidina, (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1 -propanol, (+)-brucina, (1 R, 2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (R)-(+)-4-difenilmetil-2-oxozolidinona, (1 R, 2S)-(+)-cis-[2-(bencilamina)cíclohexil]metanol, (+)-quinina, (+)-cinconina, L-fenilalanínol, (R)- (-)-2-amino-1 -butanol, (R)-(-)-fenilglicinol, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-difeniletilendiamina, (1 S, 2R)-(+)-norefedrina, (1 R, 2S)-(-)-N-metilefedñna, (1 R, 2S)-(-)-efedrina, (+)-quinidina, (1 R, 2S)-(+)-1-amino-2-indanol, (1 R, 2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina, (+)-estricnina, (+)-deshidroabietilamina, (+)-anfetamina, (+)-desoxífedrina, intermedio de (+)-cloranfenicol, (+)-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-a-metílbencilamina, (+)-cincon¡-dina, (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol, (-)-brucina, (1S, 2R)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (S)-(-)-4-difenilmetil-2-oxozolidinona, (1 S, 2R)-(-)-cis-[2-(bencila-mina)cíclohexil]metanol, (-)-quinina, (-)-cinconina, D-fenilalaninol, (S)-(+)-2-amino-1 -butanol, (S)-(+)-fenilglicinol, (1S, 2S)-(-)-1 ,2-difenilet¡lendiamina, (1 R, 2S)-(-)-norefedrina, (1S, 2R)-(+)-N-metilefedrina, (1S, 2R)-(+)-efedrina, (-)-quinidína, (1S, 2R)-(-)-1-amino-2-índanol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandíol, (S)-(-)-N-bencil-a-metílbencilam¡na, (-)-estricnina, (-)-deshidroabietilamina, (-)-anfetamina, (-)-desoxifedñna, intermedio de (-)-clo-ranfenicol, o (-)-1-(1-naftil)etilamina de al menos un enantiómero. Otro aspecto de esta invención es el anterior método, para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, mediante cristalización fraccionada enantioselectiva, en donde los cristales comprenden: sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamína del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (+)-cinconína del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencílamina del ácido (S)-8-etil-6-trifluoro-metoxi-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro8-metíl-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metílbencilam¡na del ácido (R)-6,8-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metílbencilamína del ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co. Otro aspecto de esta invención es el anterior método, para separar los enantiómeros de un ácido 2-tñfluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, mediante cristalización fraccionada enantioselectiva, en donde los cristales comprenden: sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de L-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co; o sal de D-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un cromatograma de HPLC de una separación enantioselectiva discontinua de una mezcla del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. La figura 2 es un perfil interno para una cromatografía de SMB enantioselectiva para la separación del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, que representa gráficamente la posición equivalente del lecho móvil verdadero ("TMB") para una vía de 8 columnas en el eje de abscisas, y la absorbancia integrada en el eje de ordenadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de esta invención es un método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método: (c) introducir una mezcla de los enantiómeros en una fase estacionaria quiral; y (d) eluir al menos uno de los enantiómeros con una fase móvil; en donde el ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I o II, en donde el compuesto de fórmulas I", I', I o II es como se definió anteriormente. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para separar una mezcla de enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método someter la mezcla a una cristalización fraccionada enantioselectíva, una cromatografía líquida de alta resolución enantioselectiva ("HPLC"), una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva ("SSRC"), o una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva ("MCC"). Otros aspectos de la presente invención se describen anterior y posteriomente. Un derivado de un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido, un éster y ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-qu¡nolein-3-carboxílico sustituido, un éster y ácido 2-tpfluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido, y un éster y ácido 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílico sustituido, y su sal farmacéuticamente aceptable. Un "derivado de ácido" de un ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolein-3-carboxílico sustituido, un ácido 2-trífluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido, y un ácido 3-trifluorometil-3,4-díhidro-naftalen-2-carboxílico sustituido.

Un "derivado de éster" de un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, un éster 2-trifluorometíl-1 ,2-d¡hidro-quinolein-3-carbox¡lico sustituido, un éster 2-thfluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido, y un éster 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílico sustituido. Un derivado de sal farmacéuticamente aceptable de un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, una sal farmacéuticamente aceptable de un éster y ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dih¡dro-quinolein-3-carboxíl¡co sustituido, una sal farmacéuticamente aceptable de un éster y ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílíco sustituido, y una sal farmacéuticamente aceptable de un éster y ácido 3-trifluorometíl-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílíco sustituido. Para los fines de la presente, un éster o ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable (es decir, un compuesto de fórmulas I", I', I o II, en donde X es O), un éster o ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolein-3-carboxílico sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable (es decir, un compuesto de fórmulas I", I' o I, en donde X es NRa, o un compuesto de fórmula II, en donde es NH), y un éster o ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílíco sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable (es decir, un compuesto de fórmulas I", I', I o II, en donde X es S), tendrá el esquema de numeración del anillo que se ilustra a continuación: , en donde X es O, S, NH o NRa. Para los fines de la presente, un éster o ácido 3-trifluorometíl-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílico sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable (es decir, un compuesto de fórmulas I", I' o I, en donde X es CRcRb), tendrá el esquema de numeración del anillo que se ilustra a continuación: , en donde X es CRcRb. Un ácido 2H-cromen-3-carboxílico también se conoce como un ácido 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico. Para un compuesto de fórmulas I", I' y I, se definen los siguientes términos: El término "hídrido" indica un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o dos radicales hídrido pueden unirse al átomo de carbono para formar un radical metíleno (-CH2-). Cuando se utiliza el término "alquilo", por sí solo o dentro de otros términos como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo", incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más los radicales alquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenílo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenílo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinílo" indica radicales lineal o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior más preferidos tiene de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen propargílo, butinilo y similares.

El término "alquenilo" y la expresión "alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen orientación "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "halógeno" significa halógenos como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halógeno, como se definió anteriormente. Se incluyen específicamente los radicales monohaloal-quilo, díhaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por poner un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo- y políhaloalquilo pueden tener dos o más del mismo átomo de halógeno, o una combinación de diferentes radicales halógeno. Un "haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquílo incluyen fluorometílo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, díclorometilo, triclorometílo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, dífluoroclorometilo, díclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dícloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trífluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, y uno cualquiera puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxi. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxíalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono, y uno o más radicales hídroxilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxpropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren aún más los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "cianoalquílo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, y uno cualquiera puede estar sustituido con un radical ciano. Los radicales cianoalquilo más preferidos son los radicales "cianoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono, y un radical ciano. Se prefieren aún más los radicales cianoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen cianometilo. El término "alcoxi" incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen, cada uno, porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxí. Se prefieren aún más los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar también sustituidos con uno o más átomos de halógeno, como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Se prefieren aún más los radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", por sí solo o en combinación en otros términos (por ejemplo, aril-(alquilo CrC3)), significa un sistema aromático carbociclíco que contiene uno o dos anillos, en donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante, o pueden estar condensados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftílo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes como alquilo inferior, hidroxí, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamíno inferior. El término "heterociclílo" incluye radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterocíclícos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinílo]; un grupo heteromonocíclíco de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotíazol. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pirídilo, pirimídilo, pirazinílo, piridazínilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1.2.3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo]; un grupo heterociclíco condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoíndolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]pirídazin¡lo]; un grupo heteromonocíclíco insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tíenilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolílo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4- tiadíazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo]; un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] y similares. El término también incluye radicales en donde los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arílo. Los ejemplos de estos radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. El grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino y alquílamino inferior. Los radicales heterocíclícos preferidos incluyen radicales de cinco a diez miembros condensados o no condensados. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen benzofurilo, 2,3-dihídrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienílo, tiazolílo, oxazolilo, furílo y pirazinilo. Los radicales heteroarilo aún más preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolílo, oxazolílo, imídazolilo, pirazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. El término "sulfonilo", si se utiliza por sí solo o unido a otros términos, como alquilsulfonilo, indica, respectivamente, radicales divalentes - S02-. "Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales alquilsulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo. "Haloalquilsulfonilo" incluye radicales haloalquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde haloalquilo es como se definió anteriormente. Los radicales haloalquilsulfonílo más preferidos son los radicales "haloalquilsulfo-nilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales haloalquilsulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales haloalquílsulfonilo inferior incluyen trifluorometilsulfonilo. El término "arilalquilsulfonilo" incluye radicales arilo como se definió anteriormente, unidos a un radical alquilsulfonilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen bencilsulfonilo y feniletilsulfonilo. El término "heterociclosulfonilo" incluye radicales heterociclo como se definió anteriormente, unidos a un radical sulfonilo. Los radicales heterociclosulfonilo más preferidos contienen radicales heterociclo de 5-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de estos radicales incluyen tetrahídropirrolilsulfonílo, morfolinilsulfonilo y azepinilsulfoni-lo. Los términos "sulfamilo," "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo," por sí solos o utilizados con términos como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilamínosul-fonilo", "N.N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilamínosulfonilo", indican un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamída (-SO2NH2).

El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo", en donde los radicales sulfamilo están sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "alquilaminosulfonílo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil-N-etilamínosulfonilo. Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfoni-lo" indican radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los radicales N-alquil-N-arilamínosulfonilo más preferidos son los radicales "N-alquil inferior-N-arilsulfonilo" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales N-alquil inferíor-N-arilsulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales N-alquil inferior-N-arilaminosulfonilo incluyen N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo. Los ejemplos de estos radicales N-arilaminosulfonilo incluyen N-fenilaminosulfonilo. El término "arilalquilaminosulfonilo" incluye radicales aralquílo como se definió anteriormente, unidos a un radical amínosulfonilo. Se prefieren aún más los radicales arilalquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.

El término "heterociclilaminosulfonilo" incluye radicales heterociclilo como se definió anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. Los términos "carboxí" o "carboxilo", si se usan por sí solos o con otros términos, como "carboxialquilo", indican -CO2H. El término "carboxíalquilo" incluye radicales que tienen un radical carboxi como se definió anteriormente, unidos a un radical alquilo. El término "carbonilo", utilizado por si solo o con otros términos, como "alquilcarbonílo", indica -(C=O)-. El término "acílo" indica un radical proporcionado por el resto después de la eliminación del hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de estos radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propíonilo, butirilo, isobutirílo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoílo y trifluoroacetilo. El término "aroílo" incluye radicales arilo con un radical carbonilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo y similares, y el arilo en el aroílo puede estar adicionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Los radicales alquilcarbonilo más preferidos son los radicales "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales alquilcarbonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo.

El término "haloalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical haloalquilo. Los radicales haloalquilcarbonilo más preferidos son los radicales "haloalquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales haloalquilcarbonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen trifluorometilcarbonilo. El término "arilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilo. Los radicales arilcarbonilo más preferidos incluyen fenilcarbonilo. El término "heteroarilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilo. Se prefieren más los radicales heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros. El término "arilalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilalquilo. Los radicales más preferidos son fenil-(alquíl-C?-C3-)carbonilo, incluyendo bencilcarbonilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilalquilo. Se prefieren más los radicales heteroarílalquilcarbonilo inferior que tienen radicales heteroarilo de 5-6 miembros unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, un "alcoxicarbonilo inferior" incluye radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales de éster "alcoxicarbonilo inferior" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonílo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Se prefieren aún más los radicales alcoxicarbonilo inferior que tienen porciones alcoxi de uno a tres átomos de carbono. El término "aminocarbonílo", cuando se usa por sí solo o con otros términos, como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonílo", "N-arílaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbo-nilo", "N-alquíl-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hídroxiaminocarbonilal-quilo, indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2. Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbo-nilo" indican radicales aminocarbonilo que están sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren más los radicales "alquílaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior, como se describió anteriormente, unidos a un radical amínocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbo-nilo" indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. El término "N-cicloalquilaminocarbonilo" indica radicales aminocarbonilo que están sustituidos con al menos un radical cicloalquilo. Se prefieren más los radicales "cicloalquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo inferior de tres a siete átomos de carbono, unidos a un radical aminocarbonílo. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquil" incluye radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. Se prefieren aún más los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "heterociclilalquílo" incluye radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son los radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Se prefieren aún más los radicales heteroarilalquílo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales aralquilo inferior unidos con fenílo a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquílo puede estar sustituido también con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.

El término "arilalquenilo" incluye radicales alquenilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferibles son los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquenílo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen feniletenilo. El añlo en el arilalquenilo puede estar sustituido también con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "arilalquinilo" incluye radicales alquinilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquinilo preferibles son los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen feniletinilo. El arilo en el arilalquínilo puede estar sustituido también con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxí. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "alquiltio" incluye radicales que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más los radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio (CH3-S-). El término "haloalquiltio" incluye radicales que contiene un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más los radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.

El término "alquilsulfínilo" incluye radicales que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo divalente -S(=O)-. Se prefieren aún más los radicales alquilsulfinilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "arílsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical arílo unido a un átomo divalente -S(=O)-. Se prefieren aún más los radicales fenilsulfinilo opcionalmente sustituidos. El término "haloalquilsulfinilo" incluye radicales que contiene un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo divalente -S(=O)-. Se prefieren aún más los radicales haloalquilsulfinílo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los términos "N-alquilamino" y "N,N-díalquilamino" indican grupos amino que están sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son los radicales "alquílamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Se prefieren aún más los radicales alquilamíno inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un "alquílamino" adecuado puede ser mono- o dialquilamíno, como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilam¡no, N,N-dietilamino o similares. El término "arilamino" indica grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales arilo, como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos también en la porción del anillo ahlo del radical.

El término "hetetoarilamino" índica grupos amíno que están sustituidos con uno o dos radicales heteroarílo, como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos también en la porción del anillo heteroarilo del radical. El témino "aralquilamíno" indica grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren más los radicales fenil-(alquil C?-C3)-amino, como N-bencílamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos también en la porción del anillo arilo del radical. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquílamino" indican grupos amino que están sustituidos con un radical aralquílo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, en un grupo amino. El término "ariltio" incluye radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se describió anteriormente, unidos a un átomo de azufre dívalente. Se prefieren más los radicales fenilo-(alquil d-C3)-tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "aralquilsulfonilo" incluye radicales aralquilo como se describió anteriormente, unidos a un radical sulfonilo divalente. Se prefieren más los radicales fenilo-(alquíl C?-C3)-sulfonilo.

El término "ariloxi" incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de estos radicales incluyen fenoxi. El térmimo "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxí más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos al radical alcoxi inferior, como se describió anteriormente. Para un compuesto de fórmula II, grupos R6 a R10, se definen los siguientes términos: "Alquilo", "alquenilo" y "alquinílo", a menos que se indique lo contrario, son hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de uno a veinte carbonos para el alquilo, o de dos a veiente carbonos para el alquenilo y alquinilo en la presente invención y, por tanto, significan, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y etenilo, propenílo, butenilo, pentenílo o hexenilo, y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, respectivamente, y sus isómeros. "Arilo" significa un carbociclo totalmente insaturado monoanillo o de múltiples anillos que incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo o antracenilo sustituidos o no sustituidos. "Heterociclo" significa un carbociclo saturado o ¡nsaturado monoanillo o de múltiples anillos, en donde uno o más átomos de carbono pueden estar sustituidos por N, S, P u O. Esto incluye, por ejemplo, las siguientes estructuras: en donde Z, Z Z2 o Z3 es C, S, P, O o N, con la condición de que uno de Z, Z1, Z2 o Z3 es distinto de carbono, pero no es O o S cuando está unido a otro átomo Z por un doble enlace, o cuando está unido a otro átomo de O o S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z Z2 o Z3 sólo si Z, Z1, Z2 o Z3 es C. El término "heteroarilo" significa un heterociclo totalmente insaturado. En el "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o en otra parte dentro del anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterociclo y heteroarílo se proporcionaron anteriormente en la definición de los términos utilizados para las fórmulas I", I y I. El término "hidroxi" significa un grupo que tiene la estructura -OH. El término "halógeno" o "halo" significa un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido con uno o más halógenos. El término "cicloalquilo" significa un carbociclo monoanillo o de múltiples anillos, en donde cada anillo contiene de tres a diez átomos de carbono, y en donde cualquier anillo puede contener uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos incluyen radicales como ciclopropílo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciclohexílo, cicloalquenilo y cicioheptilo. El término "cícloalquilo" incluye, además, sistemas spiro en donde el anillo cicloalquílo tiene un átomo de carbono del anillo en común con el anillo heterocíclico de siete miembros de la benzotiepina. El término "oxo" significa un oxígeno con doble enlace. El término "cicloalquílideno" significa un carbociclo monoanillo o de múltiples anillos, en donde un carbón dentro de la estructura del anillo está unido mediante un doble enlace a un átomo que no está dentro de las estructuras de anillos. El término "nitro" significa un grupo que tiene la fórmula -NO2. El término "sulfo" significa un grupo sulfo, -SO3H, o sus sales. El término "tio" significa un grupo que tiene la fórmula -SH. El término "sulfoalquilo" significa un grupo alquilo al cual está unido un grupo sulfonato, en donde el alquilo está unido a la molécula de interés. El término "amínosulfonilo" significa un grupo que tiene la fórmula -SO2NH2. El término "alquiltio" significa un resto que contiene un radical alquilo que está unido a un átomo de azufre, como un radical metiltio. El resto alquiltio está unido a la molécula de interés en el átomo de azufre del alquiltio. El término "ariloxi" significa un resto que contiene un radical arilo que está unido a un átomo de oxígeno, como un radical fenoxi. El resto ariloxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del ariloxi. El término "alqueníloxi" significa un resto que contiene un radical alquenilo que está unido a un átomo de oxígeno, como un radical 3-propeniloxi. El resto alqueniloxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del alqueniloxi. El término "arilalquilo" significa un radical alquilo sustituido con arilo, como bencilo. El término "alquilarilalquilo" significa un radical arilalquilo que está sustituido en el grupo arilo con uno o más grupos alquilo. El término "amino" significa un grupo que tiene la estructura -NH2. Opcionalmente, el grupo amino puede estar sustituido, por ejemplo, con uno, dos o tres grupos como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y similares. El término " año" significa un grupo que tiene la estructura -CN. El término "heterociclilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heterociclo. El término "heteroarilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heteroarilo. El término "alquilheteroarilalquilo" significa un radical heteroarilalquilo que está sustituido con uno o más grupos alquilo.

El término "alcoxi" significa un resto que contiene un radical alquilo que está unido a un átomo de oxígeno, como un radical metoxi. El resto alcoxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del alcoxi. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "carboxi" significa el grupo carboxi, -CO2H, o sus sales. El término "carbonilo" significa un átomo de carbono unido mediante un doble enlace a un átomo de oxígeno. El término "carboxialquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. Los radicales carboxialquilo preferibles son los radicales "carboxialquilo inferior" que tienen uno o más grupos carboxi unidos a un radical alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término "carboxiheterociclo" significa un radical heterociclo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. El término "carboxiheteroarilo" significa un radical heteroarilo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. El término "carboalcoxialquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo. Los radicales carboalcoxíalquilo preferibles son los radicales "carboalcoxialquilo inferior" que tienen uno o más grupos alcoxicarbonilo unidos a un radical alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.

El término "carboxialquilamíno" significa un radical amino que está mono- o disustituido con carboxialquilo. Preferiblemente, el sustituyente carboxialquilo es un radical "carboxialquilo inferior", en donde el grupo carboxi está unido a un radical alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Cuando se utilizan en términos que contienen una combinación de términos, por ejemplo "alquilarilo" o "arilalquilo," los términos individuales (por ejemplo, alquilo, arilo) listados anteriormente tienen el significado indicado arriba. Los compuestos de fórmulas I", I, I y II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores selectivos de COX-2, lo cual significa que son inhibidores selectivos de la COX-2 frente a la COX-1. Preferiblemente, los compuestos de fórmulas I", I', I y II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se ensayan con COX-2, tienen unos valores de IC5o menores que aproximadamente 0.5 µM, y también tienen unas razones de selectividad de la inhibición de COX-2 frente a la inhibición de COX1 de al menos 50, y más preferiblemente, de al menos 100. La actividad inhibidora de COX-2 y COX-1 se determina según el método biológico "b. Ensayo para la actividad de COX-1 y COX-2" de la patente de EEUU n° 6.077.850, columna 169, comenzando en la línea 15. La razón de selectividad es la IC 0 determinada con COX-1 , dividida entre la razón de IC50 determinada con COX-2, en donde cada IC50 es la concentración de un compuesto de fórmulas I", I', I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, en unidades mícromolares, que se necesita para inhibir en 50% la enzima que se está ensayando. Los compuestos de fórmulas I, I', I y II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse para un uso farmacéutico y administrarse a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar enfermedades como la artritis y el dolor, como se describe en las patentes de EEUU n° 6.034.256; 6.077.850; 6.218.427; o 6.271.253, o las solicitudes de patentes de EEUU n° 10/801.446 ó 10/801.429. Muchos esteres y ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos que tienen un átomo de nitrógeno básico son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a sales de adición de bases y sales de adición de ácidos, respectivamente. Otro aspecto de esta invención es un método para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado, comprendiendo el método: (a) introducir una mezcla de los enantiómeros en una fase estacionaria quíral en fase inversa; y (b) eluir al menos uno de los enantiómeros con una fase móvil; en donde el ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I, o II en la que: para la fórmula I", R1, R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió anteriormente para la fórmula I"; para la fórmula I', R1, R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió para la fórmula I'; para la fórmula I, R1, R, R", R2, A, A1, A2, A3, A4 y X son como se definió para la fórmula I; para la fórmula II, X, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para la fórmula II. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo además el método una etapa de someter al menos a uno de los enantiómeros en el eluato producido en la etapa de elución a una interconversión con su antípoda mediante irradiación con luz ultravioleta ("UV") o visible, para producir una mezcla de al menos un enantiómero y su antípoda en el eluato. Otro aspecto de esta invención es el anterior método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co sustituido o su derivado, comprendiendo además el método una etapa de someter la mezcla de al menos un enantiómero y su antípoda en el eluato a una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva o a una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método además una etapa de control del eluato producido en la etapa de elución para al menos uno de los enantíóme- ros. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustitui-do o su derivado, en donde la fase móvil es: una disolución acuosa neutra tamponada y un disolvente polar; una disolución acuosa acida tamponada y un disolvente polar; o una disolución acuosa básica tamponada y un disolvente polar, en donde el disolvente polar comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en volumen/volumen de la fase móvil. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxíl¡co sustituido o su derivado, en donde los enantiómeros son: una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro- 7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-8-etíl-6-trifluorometoxi-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡co.

Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantíómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde los enantiómeros son: una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-8-cloro- 6-metoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-d-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-(1 , 1 -dímetil-2-hidrox¡etil)-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-bencil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico; o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílíco sustituí-do o su derivado, comprendiendo además el método una etapa de someter al menos a uno de los enantiómeros en el eluato producido en la etapa de elución a una irradiación utilizando una luz ultravioleta de alta intensidad, para producir una mezcla de al menos un enantiómero y su antípoda en el eluato. La mezcla de reacción puede comprender además un aditivo estimulador de la fotoconversión, sensible a UV. La frase "irradiar utilizando una fuente de luz ultravioleta de alta intensidad" significa dirigir una fuente de luz ultravioleta eléctrica ("UV") al objeto que se está irradiando, en donde la intensidad de la fuente de luz UV es al menos aproximadamente 0.1 vatios por centímetro cuadrado ("W/cm2), preferiblemente al menos aproximadamente 0.2 W/cm2, o tiene la intensidad suficiente para producir una mezcla fotorracémíca de enantiómeros que tiene un exceso enantiomérico que es menor que 90% del e.e. del enantiómero de partida dentro de un periodo de 24 horas, o tiene la intensidad suficiente para producir una semivida del enantiómero que se está ¡rridiando de 24 horas o menos. Como ilustración, una fuente de luz UV de 450 W que brilla a través de un cilindro de vidrio (por ejemplo, cuarzo) que tiene una longitud de 25 cm y un diámetro de 8 cm tendría una intensidad de 450-W (25 cm X 8 cm X D) = 0.72-W/cm2. La velocidad de fotorracemízación es proporcional a la intensidad de luz UV de cada fuente de luz UV de alta intensidad que se está utilizando, y al número de fuentes de luz UV que se están utilizando, e inversamente proporcional a la distancia entre la fuente de luz UV y el enantíómero. La fuente de luz UV de alta intensidad incluye una lámpara de proyección de haz de UV, un fotorreactor de UV, o un flujo fotorreactor de UV a través de una célula. Puede utilizarse un total de 1 , 2, 4, 6, 12, 20, 50, 100, 200 o más fuentes de luz UV de alta intensidad. Cuando se utiliza un flujo fotorreactor de UV a través de una célula en el método de la invención, el porcentaje de disminución del e.e. es inversamente proporcional al caudal de la mezcla que se hace pasar a través de la célula. Puede utilizarse un total de 1 , 2, 4, 6, 12, o más de células de flujo fotorreactor. La fuentes de luz UV de alta intensidad se encuentran disponibles en fuentes comerciales, y para los fines de practicar el método de fotorracemización de la presente invención no importa qué tipo o marca concreta de fuente de luz UV se utilice. La luz UV es un espectro de luz que tiene una longitud de onda de aproximadamente 210 nm a aproximadamente 450 nm. Pueden estar presentes materiales absorbentes de UV, como un auxiliar quiral absorbente de UV o un disolvente absorbente de UV, durante la etapa fotoconversora del método, con la condición de que no absorban la(s) longitud(es) de onda de la luz UV concreta(s) que se está(n) utilizando para la irradiación en el grado descrito anteriormente. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuti-camente aceptable del ácido 2-tñfluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método además una etapa de someter la mezcla de al menos un enantiómero y su antípoda en el eluato a una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método además una etapa posterior de someter al menos a uno de los enantiómeros separados a una cristalización fraccionada enantioselectiva. Las expresiones "sales farmacéuticamente-aceptables" y "sales farmacéuticamente aceptables" son sinónimos. Ambas expresiones incluyen sales que se utilizan habitualmente para formar sales de metales alcalinos, y para formar sales de adción de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmulas I", I', I y II pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de esos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos, cuyos ejemplos son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílíco, mesílico, salicíclico, salicíclico, 4-hidroxíben-zoíco, fenilacético, mandélico, embóníco (pamoico), metansulfónico, etansulfó- nico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y galacturóníco. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmulas I", I, I y II incluye sales metálicas, como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas cíclicas, como cafeína, argínina, dietilamina, N-etilpiperidina, histídina, glucamina, isopropílamina, usina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina y trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de fórmulas I", I, I y II. La frase "mezcla de los enantiómeros" incluye mezclas racémicas y no racémicas. La mezcla de los enantiómeros se introduce, de forma típica, en la fase estacionaria quiral como una disolución. Preferiblemente, la disolución incluye una fase móvil o un componente o componentes de ésta. La frase "enantiómeros separados" incluye todas las mezclas no racémicas de enantiómeros que se obtienen a partir de la separación de una mezcla racémíca de los enantiómeros, y todas las mezclas no racémícas de los enantiómeros, en las que la pureza enantiomérica de al menos uno de los enantiómeros aumenta en 1 %, 2%, 4% o 5%, comparada con la pureza enantiomérica del enantiómero antes de la separación. La fase móvil puede comprender un único disolvente o una mezcla soluble de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más disolventes. La fase móvil puede comprender también al menos un aditivo.

Un aditivo adecuado para la cromatografía del éster o ácido en una fase estacionaría quiral es, de forma tipica, una amina como trímetilamina, trietilamina y similares, o una sal orgánica como acetato de sodio o potasio, o una sal inorgánica como acetato de amonio o cloruro de amonio. Un aditivo adecuado para la cromatografía de la sal del éster o ácido en una fase estacionaria quiral de fase inversa es, de forma típica, una sal inorgánica como las descritas en la presente. La frase "fluido supercrítico" significa un dióxido de carbono licuado. El eluato puede o no contener un ácido 2-tñfluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado dísuelto. El eluato puede recogerse para el análisis de cualquier material disuelto en él, o para el aislamiento y recuperación de cualquier material disuelto en él, por medios convencionales, como mediante la evaporación de la fase móvil, opcíonalmen-te con la cristalización del material. Como alternativa, el eluato puede recíclarse directamente mediante su reintroducción en la fase estacionaria a través de una corriente de reciclaje, o indirectamente mediante su introducción en una unidad ¡nterconversora, seguido de la introducción de la mezcla resultante de al menos un enantiómero y su antipoda en la fase estacionaria a través de una corriente de reciclaje. También como alternativa, el eluato puede introducirse en otra fase estacionaria (quiral o aquiral), que puede ser la misma o diferente de la fase estacionaria previa, y se conecta en forma de flujo a la fase estacionaria anterior. En la MCC enantioselectiva, el eluato incluye una corriente de rafinato, en donde la fase móvil contiene disuelta una mayoría de un enantiómero del éster, ácido o su sal, y una corriente de extracto, en donde la fase móvil contiene disuelta una mayoría del otro enanti?mero del éster, ácido o su sal. Las corrientes de eluato pueden o no contener uno o ambos enantíómeros disueltos. El eluato puede controlarse para detectar la presencia o ausencia de al menos un enantiómero del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado mediante cualquier medio convencional como, por ejemplo, haciendo pasar el eluato, o una porción de éste, a través de un detector. El detector puede o no ser compatible con la cromatografía líquida, y puede ser capaz o no de determinar la quiralídad. Los ejemplos ilustrativos de detectores compatibles con la cromatografía líquida incluyen detectores de ultravioleta, detectores de matriz de fotodiodos que pueden barrer longitudes de onda de luz ultravioleta de una longitud de onda de aproximadamente 210 nm a una longitud de onda de aproximadamente 320 nm (por ejemplo, 210 nm, 240 nm, 254 nm, 280 nm o 290 nm) para detectar componentes activos a UV, dispositivos que controlan la rotación de la luz polarizada plana como IBZ CHIRALYSER disponible en JM Science, Inc., Grand Island, Nueva York, detectores del índice de refracción, y detectores de dispersión de luz evaporativa. Como alternativa, el eluato puede controlarse cronometrando las fracciones (por ejemplo, cuando se conoce el tiempo de retención del enantiómero); mediante la toma de muestras cronometradas o no cronometradas y analizando las muestras mediante, por ejemplo, inspección visual, iluminación de luz UV junto con inspección visual, HPLC enantioselectiva o no enantioselectíva, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, derivatización y análisis del derivado resultante, y similares; mediante la evaporación de fracciones y el análisis del residuo resultante para detectar la presencia de un enantiómero, como mediante inspección visual, iluminación de luz UV junto con inspección visual, punto de fusión, HPLC enantioselectiva o no enantioselectiva, espectrometría de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, y similares; o mediante la adición de un agente derivatizante a las fracciones del eluato o al residuo procedente de éste, y el análisis del derivado resultante, como se describió anteriormente. Cualquier método de control que puede utilizarse para determinar la presencia de un enantiómero de los esteres, ácidos o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluso sí el método de control no puede determinar las características ópticas (es decir, la pureza óptica o e.e. de un enantíómero) del enantiómero, o si el enantiómero está presente con su antípoda o no, es útil para controlar el eluato. El control puede realizarse de forma simultánea con una etapa de introducción o elución de la invención, después de una etapa de introducción o elución de la elución, o de forma simultánea con una etapa introducción o elución de la invención y después de una etapa de introducción o elución de la invención. Por ejemplo, en una cromatografía de SMB enantioselectiva, el control puede no realizarse hasta después de que se hayan completado las etapas de introducción y elución, y después de que se haya aislado al menos uno de los enantiómeros en el eluato. El control es cualquier proceso o actividad mediante el cual un experto en la técnica sabrá si cualquier porción del eluato puede contener, contiene o contuvo al menos uno de los enantiómeros. La frase "% en volumen/volumen" es igual al (volumen del componente líquido en cuestión dividido entre el volumen de la mezcla que contiene el componente) por 100. La frase "% en peso/peso" es igual al (peso del componente en cuestión dividido entre el peso de la mezcla que contiene el componente) por 100. La frase "cristalización fraccionada enantioselectiva" incluye cualquier cristalización que enriquece en al menos 1%, 2%, 4% o 5% la pureza enantiomérica de al menos un enantiómero de una mezcla de enantiómeros, en donde el enantiómero está opcionalmente en la fase cristalina o el licor madre procedente de ésta. Las cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas incluyen cristalizaciones sin un auxiliar quiral y cocrístalizaciones con un auxiliar quiral. Las cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas incluyen una cristalización del enantiómero mayoritario o minoritario a partir de una mezcla no racémíca de los enantiómeros que constituyen el componente mayoritario y el componente minoritario, en donde los cristales están enriquecidos con el enantiómero que constituye el componente mayoritario, y el licor madre procedente de éstos está enriquecido con el enantiómero que constituye el componente minoritario. Las cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas incluyen una cristalización de una mezcla racémica de los enantiómeros, a partir de una mezcla no racémica de los enantiómeros, en donde el enantiómero que constituye el componente minoritario se encuentra enriquecido en la fase cristalina, y el enantiómero que constituye el componente mayoritario está enriquecido en el licor madre procedente de ésta. Las cristalizaciones fraccionadas enantíoselectivas también incluyen una cocristalización de un enantíómero con un auxiliar quiral de una mezcla (racémica o no racémica) de enantíómero, en donde los cristales están enriquecidos con uno de los enantiómeros, y el licor madre procedente de éstos está enriquecido con el otro enantiómero. La frase "auxiliar quiral" significa una amina orgánica quiral que es capaz de formar una sal cristalina con un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado de ácido, o un ácido orgánico quiral que es capaz de formar una sal cristalina con un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido básico o su derivado de éster. Un auxiliar de amina orgánica quiral que es útil en un método de la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en: L-terc-leucinol, (+)-cinconina, quinina, (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (DHQ)2 PHAL, L-prolina, L- fenilglicina metil éster, (R)-N-bencil-1-(1-naftíl)et¡lamina, tetramisol HCl, (1 S,2S)-(+)-tiomicamina, R-(+)-4-difenilmetil-2-oxazolidinona, R-(+)-N,N-dime-til-1 -feniletilamina, L-valinol, (1 R,2R)-(-)-1 ,2-díaminociclohexano, (1 R,2S)-2-amino-1 ,2-dífeniletanol, (+)-bis[(R)-1-feniletílamina, L-prolínol, (S)-(-)-a-metil-bencilamina, (1 S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1 ,3-propand¡ol, (1 R,2S)-(-)-efedrina, L-fenilalanina etil éster, L-fenilalaninol, (R)-(-)-3-metil-2-butilamina, (1R.2R)-(+)-1 ,2-difeniletelendiamina, (1 S,2R)-(+)-norefedrina, (R)-(+)-N-bencil-a-metil-bencilamina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1 ,2-difenil-2-butanol, R-(+)-1 -(l-naftil)etilamina, R-(+)-1-(4-bromofenil)etílamina, (-)-cinconidina, D-glucami-na, (S)-(-)-1-bencíl-2-pirrolidinmetanol, (1 R,2S)-(-)-N-metilefedrina, quinídina, (R)-(-)-2-fenilglicinol, R-(-)-1-(4-nitrofenil)etilamina, R-(-)-2-amino-1 -butanol, (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina, N-metil-D-glucamina, cloruro de (8S,9R)-(-)-N-bencilcinconinio, 1-desoxi-1-(metílamino)-D-galactítol, (1 R,2S)-(+)-cis-[-2-(ben-cilamina)cíclohexilmetanol, (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, L-fenilalanina metil éster, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina, y (S)-1-metoxi-2-propila-mina. Un auxiliar de amina orgánica quiral que es útil en un método de la presente invención también puede seleccionarse del grupo que consiste en: (R)-(-)-1-amíno-2-propanol, (-)-cis-mirtanilamina, (R)-1-(4-metilfenil)etilamina, (S)-aminotetralina, (R)-(-)-sec-butilamina, (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamina, (R)- 3,3-dimetil-2-butílamina, (R)-(-)-2-amínoheptano, L-(+)-isoleucinol, L-leucinol, (R)-(-)-amínoindano, H-metioninol, (S)-(-)-N,alfa-dimetilbencílamina, (S)-(-)-1-fenilpropilamina, S-(-)-3-terc-butilamino-1 ,2-propandiol, (R)-1-metil-3-fenílpro-pilamina, (R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol, (R)-1-(3-metoxífenil)etilamina, (R)-(+)-1-(4-metoxífenil)etilamina, (R)-(+)-3-metilglutarato de metilo, (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina, L-tirosinamida, S-bencil-L-cisteinol, (S)-1-fenil-2-(p-tolil)etilami-na, [R-(R*,R*)1-(+)-bis-alfa-metilbencilamina, (R)-(-)"N bencil-2-fenilg licinol , L-tirosinol, (R)-(+)-(3,4-dímetoxi)bencil-1-feníletilam¡na, y 1-desoxi-1-(octilamino)-D-glucitol. Un auxiliar de amina orgánica quiral que es útil en un método de la presente invención también puede seleccionarse del grupo que consiste en: (S)-(-)-a-metilbencilamina, (-)-cínconidína, (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, (1 R, 2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (R)-(+)-4-difenilmetíl-2-oxozolid¡nona, (1 R, 2S)-(+)-cis-[2-(bencilamina)ciclohexil]metanol, (+)-quínina, (+)-cinconina, L-fenílalaninol, (R)-(-)-2-amino-1 -butanol, (R)-(-)-fenilglícinol, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-difeniletílendiamina, (1S, 2R)-(+)-norefedrina, (1 R, 2S)-(-)-N-metilefedrína, (1 R, 2S)-(-)-efedrina, (+)-quínidína, (1 R, 2S)-(+)-1-amino-2-indanol, (1R, 2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina, (+)-deshidroabietilamina, (+)-anfetamina, (+)-desoxifedrina, intermedio de (+)-clo- ranfenicol, (+)-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-a-metílbencilamina, (+)-cinconídina, (R)-(+)-2-amíno-3-fenil-1-propanol, (1 S, 2R)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (S)-(-)-4-difenílmetil-2-oxozolidinona, (1 S, 2R)-(-)-cis-[2-(bencilamina)ciclohexil]meta- nol, (-)-quinina, (-)-cinconina, D-fenilalaninol, (S)-(+)-2-amino-1 -butanol, (S)- (+)-fenilglicinol, (1S, 2S)-(-)-1 ,2-difeniletilendiamina, (1 R, 2S)-(-)-norefedrina, (1S, 2R)-(+)-N-metilefedrina, (1 S, 2R)-(+)-efedrina, (-)-quinidina, (1S, 2R)-(-)-1-amino-2-indanol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, (-)-deshídroabietilamina, (-)-anfetamina, (-)-desoxifedrina, intermedio de (-)-cloranfenicol, y (-)-(1-naftil)et¡lam¡na. La frase "sustancialmente exento de luz UV o visible" significa la ausencia de luz UV o visible o un grado de exposición a la luz ultravioleta o visible que no induce a la interconversión de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enant¡ómeros en el caso de los derivados de 3,4-díhidro-naftaleno) de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, o que no induce a la interconversión de menos de 5% de los enantiómeros durante el curso de la práctica de un método de la presente invención. La frase "sustancialmente exento de fase móvil" significa la ausencia de fase móvil o de cualquier componente de ésta, o la presencia de menos de 0.5% en peso/peso de cualquier componente de ésta. El término "disolución" significa una mezcla de los enantiómeros que consiste esencialmente de una disolución, lo cual significa que puede haber cantidades traza de material no disuelto (los enantiómeros o impurezas) que no interfieren con una práctica satisfactoria de un método de esta invención, de forma típica porque pueden eliminarse mediante filtración antes de la cromatografía. Una fase móvil útil en el método de la presente invención es una disolución sustancialmente homogénea en las proporciones de los componentes individuales que se están utilizando. Se espera que los componentes individuales de la fase móvil sean miscibles en cualquier razón especificada por el método de la presente invención sin la separación de cualquier fase. Una disolución preferida es aquella en donde la mezcla de disolvente comprende la fase móvil. También se prefieren las disoluciones en las que el disolvente comprende un disolvente o una mezcla de dos disolventes que es un componente de la fase móvil. La frase "disolución de alimentación" significa una disolución de la mezcla de los enantiómeros que se introduce en fresco en la fase estacionaria quiral o la fase estacionaria quiral en fase inversa. La frase "disolución de reciclaje" significa un eluato (por ejemplo, rafinato o extracto) que contiene una mezcla de los enantiómeros que se está reintroduciendo en la fase estacionaria quiral o la fase estacionaria quiral en fase inversa. Los enantiómeros pueden someterse opcionalmente en prímer lugar a una etapa de interconversión antes de reintroducirse en la fase estacionaria quiral o la fase estacionaria quiral en fase inversa. Una disolución de reciclaje incluye una disolución que se hace recircular internamente hacia una vía cromatográfica, y una disolución preparada externamente que permite el reciclaje de los enantiómeros que se han sometido previamente a una cromatografía. En circunstancias en las que una corriente del eluato (por ejemplo, corriente de rafinato o corriente de extracto) contiene un enantiómero menos preferido a una concentración que es menor que la óptima para una separación productiva de los enantiómeros, un aspecto de la presente invención es reciclar la corriente del eluato a través de una etapa de interconversión, y después disolver en la corriente irradiada una cantidad de la mezcla de los enantiómeros (es decir, una mezcla que no se ha introducido aún en una fase estacionaría quiral o fase estacionaria quiral en fase inversa presente) para producir una concentración de la corriente de alimentación que es aproximadamente la óptima para una separación productiva de los enantiómeros. El (2S)-enántiómero de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido o su derivado es el antípoda del correspondiente (2R)-enantiómero del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado. El (2R)-enántíómero de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es el antípoda del correspondiente (2S)-enantiómero del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado. El (3S)-enántiómero de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es el antípoda del correspondiente (3R)-enantiómero del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado. El (3R)-enántiómero de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado es el antípoda del correspondiente (3S)-enantíómero del ácido 2--trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado. El término "interconversíón" significa un proceso, de forma típica un proceso en equilibrio, para invertir la estereoquímica en el átomo de carbono quiral (2R) y (2S) (o (3R) y (3S)) en un ácido 2-trifluorometil-2H- cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado. La ¡nterconversión incluye, por ejemplo, someter el compuesto quiral (por ejemplo, como un sólido o disuelto en un disolvente) a una irradiación con luz, por ejemplo irradiación con luz UV o visible, en donde el átomo de carbono quiral comprende un grupo funcional fotolábil, someter el compuesto quiral a una desprotonacíón catalizada con bases seguida de una reprotonación, en donde el átomo de carbono quiral está unido a un átomo de hidrógeno ácido, y someter el compuesto quíral a una ruptura de enlace catalizada por nucleófilos seguido de volver a formar el enlace roto y retirada del nucleófílo. La interconversión de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enantiómeros) puede o no producir una mezcla racémica del compuesto quiral, dependiendo de las condiciones concretas utilizadas (por ejemplo, método, tiempo de reacción, temperatura, etc.). Las ¡nterconversiones incluyen procesos estáticos y dinámicos. Una interconversión estática de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enantiómeros) es un proceso en equilibrio que, en último término, produce una mezcla racémica si el proceso se lleva a cabo durante un periodo de tiempo suficiente. Un ejemplo ilustrativo de una interconversión estática es una interconversión estimulada por la luz de una mezcla no racémica de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enantíómeros) del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido o su derivado, para producir una mezcla racémica o una nueva mezcla no racémica que tiene un exceso enantiomérico menor. Una interconversión dinámica de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enantíómeros) es un proceso que facilita la formación de un enantiómero frente a su antípoda. De forma típica, una interconversión dinámica es un proceso que tiene al menos dos etapas en equilibrio, o un proceso que tiene al menos una etapa, en donde al menos una de las etapas es una etapa que no está en equilibrio. Los ejemplos ilustrativos de estos dos tipos de interconversiones dinámicas incluyen una interconversión estimulada por la luz de un enantiómero menos preferido del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado en presencia de un auxiliar quiral, y la precipitación o cristalización del enantiómero preferido formado de esta manera como una sal con el auxiliar quiral, en donde el equilibrio favorece a la sal precipitada o cristalizada frente a la disolución de la sal, y una interconversión estimulada por la luz de un enantiómero menos preferido del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado en presencia de un auxiliar quiral, la precipitación o cristalización del enantiómero preferido formado de esta manera como una sal con el auxiliar quiral, y la separación de la sal precipitada o cristalizada de su licor madre, respectivamente. De forma típica, la interconversión de los (2R)- y (2S)-enanti?meros (o (3R)- y (3S)-enantiómeros) del ácido 2-trifluorometil-2H-cro-men-3-carboxilico sustituido o su derivado se realiza a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 200°C. Opcionalmente, la interconversión de los enantiómeros del ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3- carboxílíco sustituido o su derivado se realiza a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, de forma típica de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 125°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, de aproximadamente 35°C a aproximadamente 100°C, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, o de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. Se prefiere la interconversión estimulada por la luz de los (2R)- y (2S)-enantiómeros (o (3R)- y (3S)-enantiómeros) del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado disueltos en una disolución diluida, de forma típica a unas concentraciones menores que 100 gramos del ácido o derivado por litro de disolución ("g/l"). Preferiblemente, la disolución comprende una fase móvil útil en el método de la presente invención, o un componente de ésta. La cromatografía de reciclaje en estado estacionario incluye SSRC, conocido con el nombre comercial de CYCLOJET® (Novasep Societe Par Actions Simpliflee, Pompeya, Francia) y con la marca comercial "SteadyCycle™" (CYBA Technologies, LLC, Mystic, Connecticut, EEUU). Para caracterizar una separación particular, puede determinarse un número de valores conocidos en la técnica. Por ejemplo: El factor de capacidad k" para el pico n ("k'p") = [(volumen de retención del pico n) menos (tiempo muerto)] dividido entre (tiempo muerto). El k' para el pico n se relaciona con el tiempo que el pico n permanece retenido en una columna; cuanto más se retiene el pico n, mayor es el k'.

El factor de separación (también conocido como factor de selectividad) = [(factor de capacidad k' para el componente que queda retenido más fuertemente) dividido entre (factor de capacidad k'2 para el componente que queda retenido menos fuertemente)], a es siempre mayor que 1. La frase "fase estacionaria quiral" incluye un soporte sólido y un aducto quiral, como un polisacárido, ácido tartárico, poli[(S)-N-acriloilfenilal amina etil éster, 3,5-dinitrobenzoilfenilglicína, L-prolina, unidos a un aducto quiral derivado de poliacrilamina, vancomicina o D-tñs(1 ,10-fenantrolin)rutenio sodio magnesio y similares, en donde el aducto quiral puede o no estar unido covalentemente al soporte sólido. Las fases estacionarias quirales de polisácaridos incluyen gel de sílice que soporta triacetato de celulosa microcristalina, gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos 3,5-dimetilfenilcarbamato, gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos 4-metilbenzoilo, gel de sílice que soporta un derivado de amílosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos carbamato de 3,5-dimetilfenilo, y gel de silice que soporta un derivado de amilosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos (S)-alfa-fenetilcarbamato. Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisacárido puede comprender un polisacárido fabricado de modo sintético, un polisacáñdo que aparece en la naturaleza, o una versión modificada de un polisacárido que aparece en la naturaleza, o un polisacárido seleccionado de la clase amilósica, celulósica, de quitina, de quitosano (por ejemplo, beta-1 ,4-quitosano), de xilano (por ejemplo, beta-1 ,4-xilano), de curdano, de mañano (por ejemplo, beta-1 ,4-manano), de dextrano, de glucano (por ejemplo, alfa-1 ,3-glucano y beta-1 ,3-glucano) y de inulina de polisacáridos. Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisacárido puede comprender un polisacárido seleccionado de tribenzoato de celulosa, tricinnamato de celulosa, tricinnamato de amilosa, tris[(S)alfa-metilbencílcarbamato] de amilosa, fenilcarbamato de amilosa 3,4-disustituido, (3-cloro-4-metilfenilcarba-mato) de amilosa, (4-cloro-3-metilfenilcarbamato) de amilosa, (3-fluoro-4-metílfenilcarbamato) de amilosa, y fenilcarbamato de amilosa 4-sustituido. Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisacárido que comprende un gel de silice que soporta un derivado de triacetato de celulosa microcristalína es MCTA o CTA-I (Merck). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos benzoílo es CHIRALCEL® OB™ (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos 4-clorofenilamínocar- bonilo es CHIRALCEL4® OF™ (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos carbamato de 3,5-dimetilfenilo es CHIRALCEL4OD™ (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de celulosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos 4-metilbenzoílo es CHIRALCEL4® OJ™ (Chíral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de amilosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos carbamato de 3,5-dimetilfenilo es CHIRALPAK® AD™ (Chíral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de polisácarido que comprende un gel de sílice que soporta un derivado de amilosa en donde cada unidad monomérica de glucosa está sustituida con tres grupos (S)-alfa-fenetilcarbamato es CHIRALPAKAS™ o CHIRALPAK® AS-V™ (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA). Como alternativa, la fase estacionaría quiral de polisacárido procede de Daicel Chemical Industries Ltd., Japón. Estas fases estacionarias se describen en las patentes de EEUU n° 4.912.205 y 5.434.299. Las fases estacionarias quirales de ácido tartárico incluyen gel de sílice que soporta O,O DÍs(3,5-d¡met¡lbenzo¡l)-N,N'-díal¡l-L-tartard¡amida que está polimerizada con un hidrosilano multifuncional para producir un material quiral covalentemente unido, o gel de sílice que soporta O,O'-bis(4-terc-butilbenzoil)-N,N'-díalil-L-tartard¡amida que está polimerizada con un hidrosilano multifuncional para producir un material quiral covalentemente unido. Como alternativa, la fase estacionaria quiral de ácido tartárico que comprende gel de sílice que soporta O,O'-bis 3,5-dimetilbenzoil)-N,N'-dialil-L-tartardiamída que está polimerízada con un hidrosilano multifuncional para producir un material quiral covalentemente unido es KROMASIL® DMB (Eka Nobel AB, Bohus, Suecia). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de ácido tartárico que comprende gel de sílice que soporta O,O'-bis(4-terc-butílbenzoil)-N,N'-d¡alil-L-tartardiamida que está polímerizada con un hidrosilano multifuncíonal para producir un material quiral covalentemente unido es KROMASILTBB (Eka Nobel AB, Bohus, Suecia). Las fases estacionarias quirales de material compuesto de poliacrilamida/sílice derivado de poli(S)-N-acriloilfenilal amina etil éster incluyen CHIRASPHER® (Merck KGAA Limited Partnership, Darmstadt, República Federal Alemana), disponible en E. Merck. Las fases estacionarias quirales derivadas de 3,5-dinitrobenzoil-fenilglicina son fases D-ácidas y D-básicas (tipo Pirkle) que incluyen DNBPG, disponible en Regis Technologies, Inc., Morton Grove, Illinois, EEUU. Las fases estacionarias quirales derivadas de L-prolina unida a poliacrilamida incluyen CHIROSOLVEPRO (Ychem International, Niteen A. Vaídya, ciudadano de EEUU, SOLÉ PROPRITORSHIP CALIFORNIA, 616 Stendhal Lañe, Cupertino, CALIFORNIA, 95014), disponible en JPS Chemie Knoll AG ZA Ltd. Las fases estacionarias quirales derivadas de D-tris(1 ,10-fenantrolin)rutenío sodio magnesio son fases basadas en complejos de metales que incluyen Ceramo-sphere, disponible en Shiseido Company, Ltd., Japón. La fase estacionaria quiral en un método de la presente invención puede comprender un soporte sólido seleccionado de gel de sílice, circonio, magnesia, óxido de titanio, vidrio, caolín, alúmina, un compuesto cerámico y un sílice distinto de gel de sílice. Como alternativa, la fase estacionaria quiral puede comprender un soporte sólido seleccionado de poliestireno, poliacrilamída y poliacrílato. La frase "fase estacionaria quiral en fase inversa" significa una fase inmóvil adecuada para una cromatografía líquida enantioselectiva de fase inversa, que comprende un soporte sólido y un aducto quiral, en donde el aducto quiral puede o no estar covalentemente unido al soporte sólido. Las fases estacionarias quirales en fase inversa útiles en un método de la presente invención incluyen una fase estacionaria quiral de a-ciclodextrina, una fase estacionaria quiral de D-ciclodextrina, una fase estacionaria quiral de D-ciclodextrina, una fase estacionaria quiral de glicopéptido macrocíclico, una fase estacionaria quiral de D-amina, una fase estacionaria quiral de glicopéptido D1 -ácido, una fase estacionaria quiral de celobiohidrolasa, y una fase estacionaria quiral de albúmina de suero humana.

Se prefiere una fase estacionaria quiral de ciclodextrina o una fase estacionaria quiral de glicopéptido macrociclico. , ;. Como alternativa, la fase estacionaria quiral de a-ciclodextrina es CYCLOBOND lll (Advanced Separation Technologies, Inc., Whíppany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de D-ciclodextrina es CYCLOBOND I 2000 o CYCLOBOND I 2000 DM (Advanced Separation Technologies, Inc., Whíppany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaría quíral de D-ciclodextrina es CYCLOBOND II (Advanced Separation Technologies, Inc., Whippany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaría quiral de glícopéptido macrocíclico (por ejemplo, vancomicina) es CHIROBIOTIC® V, CHIROBIOTIC® T, CHIROBIOTIC® TAG, o CHIROBIOTIC® R (todas de Advanced Separation Technologies, Inc., Whippany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de D-amina es ASTEC CLC-D (Advanced Separation Technologies, Inc., Whippany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de glicopéptido -ácido es CHIRAL-AGP® (ChromTech, Ltd., Cheshire, Reino Unido). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de celobíohidrolasa es CHIRAL-CBH (Advanced Separation Technologies, Inc., Whíppany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaria quiral de albúmina de suero humana es CHIRAL-HSC (Advanced Separation Technologies, Inc., Whippany, Nueva Jersey). Como alternativa, la fase estacionaría quiral de ciclodextrina es CYCLOSE® (Chiralsep Corporation, La Frenaye, Francia), disponible en ChiralSep, Nucleodex, disponible en MACHEREY-NAGEL Inc., Easton, Pensilvanía, o CHIRASEP® (E. Merck offene Handelsgesellschaft (o.H.G.), Darmstadt, República Federal Alemana), disponible en YMC, Inc en EEUU e YMC Europe GmbH, República Federal Alemana. La cantidad de aducto quiral sobre el soporte sólido en un método de la presente invención será, de forma típica, de aproximadamente 1% en peso/peso ("p/p") a aproximadamente 99% en p/p, de forma típica de aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 50% en p/p, de forma más típica de aproximadamente 15% en p/p a aproximadamente 30% en p/p. Se prefieren las fases estacionarias que tienen un aducto quiral que es sustancialmente homogéneo. El tamaño de partícula de la fase estacionaria en un método de la presente invención es de aproximadamente 1 micrómetro ("µm") a aproximadamente 300 µm, de forma típica de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 75 µm. Como alternativa, el tamaño de partícula es, en general, de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm, de forma típica de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 300 µm, de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 75 µm, o de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 30 µm. Las partículas de las fases estacionarias útiles en un método de la presente invención pueden no tener poros o ser porosas. Cuando las partículas son porosas, el diámetro medio de los poros varía, de forma típica, de aproximadamente 10 angstroms ("A) a aproximadamente 10.000 A, de forma más típica de aproximadamente 200 A a aproximadamente 2.000 A. El ácido o su derivado en un método de la presente invención puede ser un compuesto de Fórmula I", I', o I. Alternativamente, el ácido o su derivado puede ser un compuesto de Fórmula II. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende un compuesto de fórmula I", I' o I, en donde X es O. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los métodos anteriores o posteriores para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, en donde la mezcla de los enantiómeros comprende un compuesto de fórmula II, en donde X es O. Un método de la presente invención puede comprender además la etapa de aislar, en una forma que está sustancialmente exenta de fase móvil, al menos uno de los enantiómeros separados. Como alternativa, el método puede comprender además la etapa de aislar ai menos uno de los enantiómeros separados, en donde la fase móvil que contiene al menos uno de los enantiómeros separados se mantiene sustancialmente exenta de luz ultravioleta o visible durante el aislamiento.

Un método de la presente invención incluye eluir al menos uno de los enantiómeros separados en al menos 80%, 90%, 95% e.e., 97% e.e., 98% e.e. o 99% e.e. Como alternativa, al menos uno de los enantiómeros separados se aisla en al menos 80%, 90%, 95% e.e., 97% e.e., 98% e.e. o 99% e e. después de una posterior cristalización fraccionada enantioselectiva del enantiómero separado. Un método de la presente invención incluye recuperar al menos uno de los enantiómeros separados de la fase móvil en al menos 90% e.e. y con un rendimiento de al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 125%, 150%, 175% o 190% (número de moles de un enantiómero separado dividido entre el número de moles del enantiómero introducido por primer vez en una fase estacionaria por 100). Pueden obtenerse unos rendimientos de recuperación mayores que 100% si el antipoda del enantiómero se interconvierte para producir una nueva mezcla de enantiómeros, y la nueva mezcla se separa según un método de la presente invención. La etapa de interconversión y reciclaje de la nueva mezcla puede repetirse de 1 a más de 200 veces para maximizar el rendimiento de recuperación del enantíómero separado. Como alternativa, al menos uno de los enantiómeros separados se recupera de la fase móvil en al menos 98% e.e. y con un rendimiento de al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 125%, 150%, 175% o 190% después de una posterior cristalización fraccionada enantioselectiva del enantiómero separado.

Un método de la presente invención puede comprender además una etapa de someter a uno de los enantiómeros o a una mezcla no racémíca de los enantiómeros a una interconversión mediante irradiación con luz UV o visible. El método puede comprender además una etapa de volver a someter la mezcla resultante de enantiómeros a una cromatografía en múltiples columna enantioselectiva. Se prefiere cuando la mezcla interconvertida resultante se vuelve a someter a una cromatografía en múltiples columnas mediante una corriente de reciclaje o corriente de reciclaje/alimentación. La introducción de la mezcla (corriente de alimentación, corriente de reciclaje y similares) en un método de la presente invención es continua, semicontinua o discontinua. Un método de la presente invención puede comprender además una etapa preliminar de someter la mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin un auxiliar quiral. Un método de la presente invención puede comprender además una etapa posterior de someter la mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin un auxiliar quiral. Un método de la presente invención puede comprender además una etapa preliminar de someter la mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin un auxiliar quiral, y una etapa posterior independiente de someter la mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin un auxiliar quiral.

Los auxiliares quirales incluyen, pero no se limitan a (S)-(-)-D-metilbencilamina, (-)-cinconidina, y (S)-(-)-2-amíno-3-fenil-1 -propanol. En un método de la presente invención, la mezcla de los enantiómeros puede introducirse en la fase estacionaria como una disolución de la mezcla disuelta en la fase móvil, o como una disolución de la mezcla disuelta en un disolvente o mezcla de disolventes que sea compatible con el método de la presente invención, en donde el disolvente o mezcla de disolventes no es la fase móvil. La disolución incluye una disolución de alimentación y una disolución de reciclaje. En un método de la presente invención, en donde los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente polar, en donde el disolvente polar contiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1 átomo de oxígeno, y se selecciona de alcoholes d-C8 acíclicos lineales o ramificados, como metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol y similares, alcoholes C3-Cs cíclicos, como ciclopropanol, ciclobutanol y similares, éteres C -C8, como éter etílico, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, tetrahídropirano y similares, alcanonas C3-Cß lineales o ramificadas, como acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, 3,3-dimetil-2-pentanona y similares, y cicloalcanonas C3-Cs, como ciclopropanona, ciclobutanona, clclopentanona, cíclohexanona, 3-metilciclopentanona y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente polar, en donde el disolvente polar contiene de 1 a 8 átomos de carbono y 2 átomos de oxígeno, y se selecciona de un fluido supercrítico, como dióxido de carbono, esteres C3-C8, como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de propílo, butirato de metilo y similares, lactonas C3-C8, como beta-butirolactona, gamma-butirolactona, gamma-valerolactona, delta-valerolactona y similares, y bis-éteres C3-C8, como 2-metoxi etil éter y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente polar, en donde el disolvente polar contiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno, y se selecciona de nítrilos C2-C8, como acetonítrilo, propionitrilo, butironitrilo y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente polar, en donde el disolvente polar contiene de 1 a 8 átomos de carbono, 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de nitrógeno, y se selecciona de amidas carboxílicas C2-C8, como amidas C2-C8 como acetamida, N-metilacetamida, N,N-dimetilformamida, butiramida y similares, y lactamas C -C8, como beta-lactama, 2-pirrolídinona, 1-metil-2-pirrolidinona, delta-valerolactama y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente polar, en donde el disolvente polar contiene de 1 a 8 átomos de carbono y 2 ó 3 átomo de cloro, y se selecciona de dícloro-(hidrocarburos C?-C8), como díclorometano, y tricloro-(hidrocarburos d-C8), como 1 ,1 ,1-tñcloroetano y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente ácido, en donde el disolvente ácido se selecciona de un ácido carboxílico C C8 acíclico no sustituido que es lineal o ramificado, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares, y ácido carboxílicos C3-C8 cíclicos, como ácido ciclopropilcarboxílico, ácido 3-metilcíclobutilcarboxílico y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente ácido, en donde el disolvente ácido se selecciona de un ácido carboxílico CrC8 acíclico que es lineal o ramificado y está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, como ácido trifluoroacético y similares, un ácido carboxílico C?-C8 acíclico que es lineal o ramificado y está sustituido con 1 a 3 átomos de cloro, como ácido cloroacético, ácido tricloroacético y similares, y un ácido carboxílíco CrC8 acíclico que es lineal o ramificado y está sustituido con 1 átomo de bromo, como ácido bromoacético y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente ácido, en donde el disolvente ácido se selecciona de un ácido sulfónico CrC8 acíclico no sustituido y que es lineal o ramificado, como ácido metansulfónico, ácido 2,2,2-tñmetilmetansulfónico y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente ácido, en donde el disolvente ácido se selecciona de un ácido sulfónico d-C8 acíclico y que es lineal o ramificado y está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, como ácido fluorometansulfóníco, ácido difluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, 3,3,3-trifluoropro-pansulfónico y similares. Como alternativa, cuando los enantíómeros son de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente no polar que es un hidrocarburo C5-C10 acíclico de cadena lineal o ramificada y comprende n-pentano, isopentano, n-hexano, n-heptano, 2,2,5-trimetilhexano y similares. Como alternativa, cuando los enantiómeros son de un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido, la fase móvil puede comprender un disolvente no polar que es un hidrocarburo C5-C10 cíclico, y comprende ciclopentano, ciciohexano, metilciclopentano, ciclohepta-no y similares. La presente invención incluye métodos en donde la composición de la fase móvil no cambia durante el transcurso de la elución. Como alternativa, la elución es un gradiente de elución con una disolución que comprende un disolvente polar, un disolvente ácido y un disolvente no polar, de forma que la composición de la fase móvil cambia mediante el aumento gradual de la proporción del disolvente polar con relación al disolvente no polar y al disolvente ácido. Como alternativa, la elución es un gradiente de elución con una disolución que comprende un disolvente polar y una disolución acuosa, de forma que la elución es un gradiente de elución con una fase móvil que aumente de forma gradual en la proporción del disolvente polar con relación a la disolución acuosa. En un método de la presente invención, en donde los enantiómeros son de un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado de éster, la fase móvil puede seleccionarse de: un único disolvente polar y una disolución que comprende un disolvente polar y un disolvente no polar, en donde el disolvente polar es menor o igual que 50% en volumen/volumen de la mezcla miscible, y el disolvente no polar es mayor que 50% en volumen/volumen de la disolución. El disolvente polar y el disolvente no polar son como se definió anteriormente. Como alternativa, la fase móvil puede ser un fluido supercrítico. En un método de la presente invención, en donde los enantiómeros son de una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxíl¡co sustituido o su derivado, la fase móvil puede comprender una disolución acuosa neutra tamponada, que comprende agua y una sal como perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio y similares. Una disolución acuosa acida tamponada comprende agua, una sal como perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio y similares, y un ácido seleccionado de ácido fórmico, ácido acético, ácido trífluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares. Una disolución acuosa básica tamponada comprende agua, una sal como perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio y similares, y una base seleccionada de acetato de sodio, acetato de potasio, hídróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. El disolvente polar se selecciona de una alcanona C3-C6 como acetona, un nitrilo C2-C6 como acetonitrilo, y un alcohol d-C6 como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol y similares. El disolvente polar puede comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% en volumen/volumen de la fase móvil. El método de la presente invención incluye cromatografías enantioselectivas realizadas en un modo orgánico polar, utilizando una fase móvil que comprende un disolvente polar como etanol, metanol o acetonitrilo, y opcionalmente un disolvente ácido, como ácido trífluoroacético o ácido acético. El método de la presente invención incluye una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva que emplea dos columnas, y una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva que utiliza una única columna.

En una HPLC enantioselectiva o SSRC enantioselectiva típica, las columnas que contienen una fase estacionaria quiral tienen una dimensiones típicas de aproximadamente un diámetro interno ("d.L") de 4.6 milímetros ("mm") y una longitud de 250 mm. En una HPLC preparativa discontinua enantioselectiva, las columnas que contienen una fase estacionaria quiral tienen unas dimensiones típicas de aproximadamente 5 cm d.i. a aproximadamente 100 cm de longitud, de forma más típica de aproximadamente 7 cm d.i. a aproximadamente 75 cm de longitud, de aproximadamente 9 cm d.i. a aproximadamente 60 cm de longitud. En una HPLC enantioselectiva o SSRC enantioselectiva de la presente invención, se prefiere un método que produce una recuperación del equilibrio de masas de al menos 80% de al menos un enantíómero purificado (por ejemplo, al menos 40% de equilibrio de masas comenzando a partir de una mezcla racémica), en donde el material recuperado no contiene más de 2.5% del enantiómero opuesto. En una modalidad de laboratorio típica, el método de la presente invención produce una recuperación del equilibrio de masas de al menos 90% de al menos un enantiómero purificado que está esencialmente exento de su enantíómero opuesto. En una separación HPLC enantioselectíva típica, una mezcla de los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituido o su derivado se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes compatible a una concentración de aproximadamente 1 g/l antes de su introducción en la vía cromatográfica. De forma típica, esta disolución se introduce en la vía cromatográfica mediante una inyección a través de un puerto de inyección, en donde la fase estacionaria y la fase móvil en la columna se han equilibrado, de forma típica, antes de la inyección. El equilibrio se realiza, de forma típica, haciendo pasar la fase móvil a través de la columna que contiene la fase estacionaria durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas antes de la inyección. Los enantiómeros entonces se eluyen con la fase móvil a una velocidad que produce un caudal del eluato de aproximadamente 1 mililitro por minuto ("ml/min."). Las separaciones se realizan, de forma típica, a temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C). La frase "cromatografía en múltiples columnas" significa un método de cromatografía que utiliza más de una columna conectada en serie. De forma típica, la MCC es más productiva (medida como el peso de la mezcla de enantiómeros que se van a separar por unidad de peso de la fase estacionaria) cuando se hace funcionar en un modo continuo. Una MCC realizada en un modo semicontinuo o discontinuo también se incluye en el método de la presente invención. De forma típica pueden utilizarse de 3 a 200 columnas en una MCC enantioselectíva. Las columnas están conectadas en serie en una vía de MCC enantioselectiva, de modo que la salida de cada columna está conectada con la entrada de la siguiente columna en la serie, y la salida de la última columna en la serie está conectada con la entrada de la primera columna. Pueden realizarse otras conexiones en esta via para permitir las corrientes de alimentación, rafinato, extracto y reciclaje. La optimización de los parámetros para una MCC enantioselectiva puede realizarse de modo experimental, o empleando una herramienta de simulación, como la metodología basada en la formación de modelos y simulación de una cromatografía no lineal descrita por Charton F. y Nicoud, R. M., J. Chrom., 1995;702:97-112. Otros aspectos de la cromatografía de múltiples columnas incluyen una cromatografía de múltiples columnas asincónica, en donde el cambio de las líneas de entrada y salida no se hace de modo simultáneo, una cromatografía de SMB, en donde el cambio de las líneas de entrada y salida se hace de modo sustancialmente simultáneo, y una cromatografía de fluido supercrítico a escala preparativa ("PS-SFC"), que puede realizarse utilizando un modo de cambio sustancialmente simultáneo o asincrónico. El método de la presente invención incluye una MCC asincrónica enantioselectiva, una cromatografía de SMB, y PS-SFC. La MCC asincrónica incluye, pero no se limita a una MCC VARICOL® (Novasep Societe Par Actions Simplifee, Pómpeya, Francia). La cromatografía en múltiples columnas asincrónica enantioselectiva puede realizarse utilizando una serie de 3 a 200 columnas de cromatografía, de modo típico 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, de 3 a 100, 34 a 64, 3 a 52, 3 a 44, 3 a 40, 3 a 36, 3 a 32, 3 a 28, 3 a 24, 3 a 20, 4 a 30, 4 a 24, 4 a 20, 4 a 16, 5 a 32, 5 a 24, 5 a 20, 5 a 16, 5 a 32, 6 a 32, 6 a 24, 6 a 20, 7 a 18, o 7 a 16.

En una MCC asincrónica, la distribución de las columnas entre las zonas, por tanto, varia a lo largo del tiempo. Una MCC asincrónica es, de modo típico, un proceso periódico porque vuelve al mismo estado al final de un periodo. En un aspecto, el periodo está compuesto por dos intervalos de tiempo iguales (es decir, los tiempos de cambio son los mismos). Sin embargo, se pueden considerar otras situaciones, obviamente, incluyendo situaciones en donde los tiempos de cambio son diferentes. El número de configuraciones de columnas en la MCC asincrónica es infinito, porque no es necesario tener un número entero de columnas por zona. En un ejemplo de una MCC asincrónica que tiene un periodo que consiste en dos intervalos de tiempo iguales, una entrada de preparación de la fase móvil, una entrada de alimentación, una salida del extracto y una salida del rafinato, en el tiempo = 0, una configuración inicial de las columnas se caracteriza por no existir columnas en la primera zona, dos columnas en la segunda zona, una columna en la tercera zona, y una columna en la cuarta zona. En este momento, no hay una columna que separe la entrada de preparación de la fase móvil de la salida del extracto. Esta distribución de las columnas se mantiene la misma durante el primer intervalo de tiempo. Al final del primer intervalo de tiempo, las líneas del extracto y del rafinato se cambian de modo simultáneo, mientras que las líneas de preparación de la fase móvil y de alimentación no se cambian. Esto significa que una columna ahora se asigna a la primera zona (entre las líneas del extracto del eluyente), una columna se encuentra en la segunda zona, dos columnas en la tercera zona, y no existe columna en la cuarta zona. En este momento, no hay una columna que separe la salida del rafínato y la entrada de preparación de la fase móvil. Esta distribución de las columnas se mantiene constante hasta el final del segundo intervalo de tiempo, en cuyo momento las líneas del eluyente y de alimentación se cambian por una columna y se restablece el estado original (el mismo que en t=0). El patrón de distribución de las columnas se repite durante los siguientes periodos a medida que tiene lugar la cromatografía. La distribución de las columnas a través de las zonas a lo largo de un periodo se caracteriza por el número medio de columnas por zona. En el ejemplo anterior, la primera y cuarta zona contienen una media de 0.5 columnas cada una a lo largo del periodo. De modo similar, la segunda y tercera zona contienen una media de 1.5 columnas cada una a lo largo de un periodo. La superposición temporal de algunas líneas (salida del extracto y entrada de preparación de la fase móvil, y salida del rafinato y entrada de preparación de la fase móvil en el ejemplo anterior) conduce a consecuencias obvias para el diseño técnico de una vía de MCC asincrónica. Entre cada columna, las dos líneas de salida (extracto y rafinato) deben conectarse antes de las líneas de entrada de remolque (preparación de la fase móvil y alimentación) siguiendo la dirección de la corriente de reciclaje. Utilizando este diseño, la corriente de alimentación de MCC asincrónica no contamina las corrientes del extracto o rafínato cuando el número de columnas es temporalmente cero en la segunda y tercera zona, respectivamente. De modo similar, la corriente de preparación de la fase móvil no diluye, de modo inaceptable, la corriente del extracto o rafinato cuando el número de columnas es cero en la primera y cuarta zona. En una cromatografía de lecho móvil simulado, el proceso incluye un flujo a contracorriente de la fase móvil y la fase estacionaria sin el movimiento real de la fase estacionaria (es decir, un lecho móvil simulado). El movimiento a contracorriente de la fase sólida con respecto a la fase líquida se simula mediante el cambio periódico y sustancialmente simultáneo de todas las líneas de entrada (corrientes de alimentación y reciclaje) y salida (corrientes del extracto y rafinato) en la dirección del flujo del líquido. En un aspecto de la cromatografía de SMB, las operaciones de adsorción y desorción se están produciendo de forma continua, lo cual permite la producción continua de las corrientes del extracto y rafinato, y el uso continuo de las corrientes de alimentación y desorción, y opcionalmente una corriente de reciclaje. Existen diversos aspectos de la cromatografía de SMB enantioselectiva, incluyendo la SMB de alta resolución enantioselectiva ("HP-SMB"). Una vía cromatográfica de SMB enantioselectiva típica tiene cuatro zonas con al menos una columna por zona, de modo más típico al menos dos columnas por zona. En un ejemplo ilustrativo de una cromatografía de SMB, inicíalmente si la fase móvil se introduce en la columna 4, el eluyente en la columna 1 , el rafinato se retira de la columna 8, y el extracto se retira de la columna 2, entonces cuando expira el siguiente tiempo de cambio, la fase móvil se introduce en la columna 5, el eluyente en la columna 2, el rafinato se retira de la columna 1 , y el extracto se retira de la columna 3, y cuando expira otro siguiente tiempo de cambio, las introducciones en las columnas y las posiciones de retirada avanzarán de nuevo en una columna, y así sucesivamente. El método de la presente .invención incluye una cromatografía de lecho móvil simulado enantíoselectiva. La cromatografía de lecho móvil simulado enantioselectiva puede realizarse utilizando una serie de 4 a 200 columnas de cromatografía, de modo típico 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, de 4 a 100, 4 a 64, 4 a 52, 4 a 44, 4 a 40, 4 a 36, 4 a 32, 4 a 28, 4 a 24, 4 a 20, 8 a 30, 8 a 24, 8 a 20, 8 a 16, 12 a 32, 12 a 24, 12 a 20, 12 a 16, 16 a 32, 16 a 32, 16 a 24, 12 a 20, 12 a 18, o 12 a 16. En una cromatografía de SMB enantioselectiva típica que utilice 8 columnas en una vía cíclica 1-2-3-4-5-6-7-8-1- etc., por ejemplo, la fase móvil puede introducirse en la vía antes de la columna 1 , el extracto puede retirarse de la vía en la columna 2 (es decir, antes de la columna 3), la alimentación que contiene una mezcla de los enantiómeros en un disolvente compatible, de forma típica la fase móvil para la cromatografía de SMB, puede introducirse en la vía antes de la columna 5, y el rafinato puede retirarse de la vía en la columna 6 (es decir, antes de la columna 7). Opcionalmente, el extracto o rafinato puede ciclarse mediante una unidad de ¡nterconversión, si se desea, y reintroducirse en la vía cromatográfica mezclándose en la corriente de alimentación racémica. Si la mezcla interconvertida de enantióme-meros se recicla y se introduce en la corriente de alimentación racémica puede reducirse el caudal de alimentación racémica fresco. Como alternativa, en la mezcla interconvertida se puede disolver más mezcla fresca de enantiómeros para aumentar la concentración de enantiómeros hasta una concentración más óptima para una separación productiva, que entonces se introduce en la vía cromatográfica como una corriente de reciclaje/alimentación. Una columna tipica para la MCC enantioselectíva tiene unas dimensiones mayores, como aproximadamente 2.6 centímetros ("cm") de diámetro interno, y aproximadamente 10.7 cm de longitud, o aproximadamente 4.8 cm de diámetro interno y 11 cm de longitud. En un marco de fabricación, una columna para la MCC enantioselectiva puede tener dimensiones aún mayores, como aproximadamente 1 metro d.i. y aproximada-mente 12 cm de longitud. Las columnas en un método de MCC enantioselectiva de la presente invención pueden conectarse con capilares de polímero como capilares de polieteretercetona ("PEEK") o Tefzel, capilares de acero inoxidable y similares. Se prefieren los capilares de acero inoxidable. En una MCC enantioselectiva en donde el enantiómero que se retiene menos fuertemente es el preferido, de modo típico existen al menos dos opciones para la interconversión de un enantiómero menos preferido: Opción 1 : el enantiómero que se retiene menos fuertemente es el preferido y se recupera principalmente de la corriente del rafinato, y la corriente del extracto contiene principalmente el enantiómero que se retiene más fuertemente, que se interconvierte y se recicla. Opción 2: el enantiómero que se retiene menos fuertemente es el preferido y se recupera parcialmente del rafinato, y el extracto contiene cantidades significativas de ambos enantíómeros, que se interconvierten y se reciclan. En cualquier acontecimiento, la corriente del rafinato o la corriente del extracto pueden reciclarse a través de una unidad de interconversión para interconvertir el enantiómero menos preferido. En un método de MCC enantioselectiva típica, una mezcla de enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado se introduce en la vía cromatográfíca disuelto en un disolvente o mezcla de disolventes compatible, a una concentración de aproximadamente 5 g/l a aproximadamente 100 g/l, de forma típica de aproximadamente 10 g/l a aproximadamente 80 g/l y similares. Las disoluciones de alimentación de la mezcla de enantiómeros se introducen, de forma típica, en la vía de la MCC enantioselectiva a través de un puerto de alimentación con un caudal típico de aproximadamente 5 ml/min a aproximadamente 100 ml/min, de forma más típica de aproximadamente 10 ml/min a aproximadamente 75 ml/min y similaresLas disoluciones de alimentación de la mezcla de enantiómeros se introducen, de forma típica, en la vía de la MCC enantioselectiva a través de un puerto de alimentación con un caudal típico de aproximadamente 5 ml/mín a aproximadamente 100 ml/min, de forma más típica de aproximadamente 10 ml/min a aproximadamente 75 ml/mín y similares. La fase móvil se introduce, de forma típica, a través de un puerto con un caudal típico de aproximadamente 15 ml/min a aproximadamente 300 ml/min, de forma más típica de aproximadamente 20 ml/min a aproximadamente 150 ml/min y similares. Otros puertos permiten la retirada de las corrientes del rafinato y del extracto. Los caudales del extracto son, de forma típica, de aproximadamente 20 ml/min a aproximadamente 300 ml/min, de forma más tipica de aproximadamente 20 ml/mín a aproximadamente 150 ml/min y similares, mientras que los caudales del rafínato son, de forma típica, de aproximadamente 10 ml/min a aproximadamente 100 ml/min, de forma típica de aproximadamente 12 ml/min a aproximadamente 80 ml/min y similares. Otro puerto permite el reciclaje del eluato a través de la via cromatográfica, si se desea. Los caudales de reciclaje son, de forma típica, de aproximadamente 20 ml/min a aproximadamente 500 ml/min, de forma típica de aproximadamente 30 ml/min a aproximadamente 450 ml/min, de aproximadamente 50 ml/min a aproximadamente 350 ml/min. Los caudales indicados anteriormente son sólo ilustrativos. Los caudales reales dependen de un número de factores, incluyendo la separación, las dimensiones de las columnas que se están utilizando, como las áreas de sección transversal, la fase estacionaria concreta que se está empleando, el tamaño de partícula de la fase estacionaria, la viscosidad de la fase móvil y similares. Por consiguiente, los caudales pueden ser mayores o menores que los valores indicados anteriormente hasta un factor de 2 ó 0.5, respectivamente. El equilibrio para la MCC enantioselectíva se realiza, de forma típica, haciendo pasar la fase móvil a través de las columnas que contienen la fase estacionaría durante aproximadamente 30 minutes a aproximadamente 3 horas antes de la inyección. Las separaciones utilizando una MCC se realizan, de forma típica, a unas temperaturas de aproximadamente 5°C a aproximadamente 50°C, de forma típica de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C. Los tiempos de cambio en una MCC enantioselectiva son, de forma típica, de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 10 minutos, de forma más típica de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 40 segundos a aproximadamente 3 minutos, de 45 segundos a aproximadamente 2 minutos y similares. El tiempo de cambio es el tiempo entre el cambio de flujo entre las entradas y salidas de las columnas. El cambio de los flujos simula un lecho móvil de cromatografía. Un aspecto preferido de la presente invención es una MCC enantioselectiva que produce una recuperación del equilibrio de masas total de al menos 90% de al menos un enantiómero purificado (por ejemplo, al menos 45% de equilibrio de masas comenzando a partir de la mezcla racémica), en donde el material recuperado está enriquecido hasta un grado en el que el enantiómero purificado está presente en al menos aproximadamente 95% de exceso enantíomérico, 97% e.e., 98% e.e. o 99% e.e. Como alternativa, una MCC enantioselectiva produce una recuperación del equilibrio de masas total de al menos 95% de al menos un enantiómero purificado (por ejemplo, al menos 47.5% de equilibrio de masas comenzando a partir de la mezcla racémica), en donde el material recuperado está enriquecido hasta un grado en el que el enantiómero purificado está presente en al menos aproximadamente 95% e.e., 97% e.e., 98% e.e. o 99% e.e., y el material recuperado en 95% e.e. o 97% e.e. opcionalmente puede purificarse aún más hasta al menos aproximadamente 98% de exceso enantiomérico mediante 1 a 3 cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas posteriores con o sin un auxiliar quiral. Los ejemplos ilustrativos de cocristalizaciones fraccionadas con un auxiliar quiral se encuentran en las patentes de EEUU n° 6.077.850 y 6.034.256, como se indicó como referencia anteriormente. Los equipos de creomatog rafia líquida se encuentran disponibles en el mercado en, por ejemplo, Advanced Separations Technologies, Inc., The Novasep Group (por ejemplo, unidad Licosep Lab), Agilent Technologies Inc. (antes parte de Hewlett-Packard), Palo Alto, California, Shimadzu, Columbia, Maryland, y Jasco, Easton, Maryland (por ejemplo, un instrumento de cromatografía líquida Jasco 880-PU con un inyector RHEODYNE 7125 de Rheodyne Inc., y un desgasificador ERC-3611 de Erma CR, Inc. Una separación satisfactoria de los enantiómeros según un método de la presente invención puede o no significar una separación de la línea de base. Las separaciones que contienen al menos 10% de fracciones que contienen al menos una razón 9:1 de los enantiómeros son satisfactorias para practicar el método de la presente invención. El método de la presente invención puede realizarse en un modo de funcionamiento continuo, semicontinuo o discontinuo. Las cromatografías discontinuas incluyen los modos de funcionamiento en donde una disolución de alimentación que contiene la mezcla de los enantiómeros o una disolución de reciclaje que contiene una mezcla parcialmente separada de los enantiómeros se introduce de forma periódica, pero no continuamente, en la vía cromatográfica. Las cromatografías continuas verdaderas incluyen los modo de funcionamiento en donde la disolución de alimentación o disolución de reciclaje se introduce esencialmente de forma continua en la vía cromatográfica, desde el principio del proceso de separación hasta el final del proceso de separación. Las cromatografías semícontinuas incluyen los modos de funcionamiento que se realizan periódicamente en un modo continuo, y periódicamente en un modo discontinuo. Los valores proporcionados anteriormente haciendo referencia, por ejemplo, a los tamaños de partículas, tamaños de poros, dimensiones de la columna, caudales y similares, se ofrecen sólo con fines ilustrativos, y no deben considerarse limitantes del método de la presente invención en ningún respecto. Para practicar el método de la presente invención, no resulta crítico utilizar un tamaño de poro, tamaño de partícula, cuadal, concentración de la mezcla de enantiómeros, dimensiones de la columna, número de columnas en serie, etc. concretos, con la condición de que se obtenga una separación satisfactoria de los enantiómeros. Un auxiliar quiral adecuado para separar una mezcla de enantiómeros de un ácido 2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado ácido puede identificarse mediante selección. Un procedimiento de selección ilustrativo es cargar viales de 20 ml con 50 mg del ácido o su derivado de ácido, 1.0 ó 0.5 equivalentes molares de un auxiliar quiral básico, y 2 ml de un disolvente adecuado como etanol, metil terc-butil éter, heptano o ¡sopar C, y cerrar y agitar los viales en un agitador durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añade más disolvente si existe un sólido remanente después del periodo de agitación. Si es necesario, el volumen de la mezcla entonces se reduce mediante evaporación (por ejemplo, al vacío ¡n situ o mediante una corriente de nitrógeno gaseoso) hasta que se forman los sólidos. Si no se forman sólidos después de reducir el volumen de la mezcla en aproximadamente 50%, los viales se enfrían en una nevera. Todas las mezclas con sólidos se filtran, y los sólidos y los licores madre se caracterizan mediante una HPLC enantioselectiva según un método de la presente invención. El enantiómero preferido enriquecido puede encontrarse en los sólidos o en el licor madre, dependiendo del método de separación concreto que se está llevando a cabo. Por ejemplo, las muestras para la caracterización se diluyen con EtOH al 10%/heptano hasta una concentración final de aproximadamente 0.5 mg/ml y se analizan con una columna CHIRALPAK® AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.) con detección a 254 nm. La fase móvil es, por ejemplo, heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0,1 , proporciones en volumen) introducida con un caudal de 1.0 ml/minuto, y el volumen de inyección es de 10 microlítros. Teniendo en mente la presente invención, un experto en la técnica puede determinar los parámetros y condiciones adecuados para separar una mezcla enantiómera concreta de derivados de cromeno sin experimentación indebida. El método de la presente invención incluye HPLC analítica, cromatografía en escala preparativa, y cromatografía en escala industrial. El método de la presente invención actúa tanto si la mezcla de enantiómeros de los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco sustituí-dos, o sus derivados, están libres de impurezas como si no, están exentos de agua u otros solvatos como si no, son cristalinos o amorfos, son líquidos o sólidos y similares.

EJEMPLOS Los ejemplos representativos del método de la presente invención se describen a continuación. Las purezas quirales (por ejemplo, pureza enantiomérica y exceso enantiomérico) de los enantiómeros de los ácidos 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico sustituidos y sus derivados descritas a continuación en los ejemplos se determinaron utilizando una HPLC enantioselectiva según un método de la presente invención. Las estereoquími- cas absolutas indicadas a continuación se determinaron medíante comparación de los tiempos de retención de una HPLC enantioselectiva con los de unos patrones de referencia exactos. Para los ejemplos 1a a 19b, los tiempos de retención en minutos ("tR (min.)") para el primer pico de elución ("pico 1") y el segundo pico de elución ("pico 2"), los factores de capacidad para el pico 1 ("k'i") y pico 2 ("k'2"), y los factores de selectividad para el pico 2 más fuertemente retenido frente al pico 1 menos fuertemente retenido ("D") se muestran a continuación en el cuadro 1.

EJEMPLOS 1A A 1L Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 1a: heptano-2-propanol-ácido tñfluoroacético (95:5:0.1 ), 1b: metanol-ácído trifluoroacético (100:0.1), 1c: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 1d: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 1e: heptano-2-propanol-ácido acético (95:5:0.5), 1f: heptano-2-propanol-ácido acético (95:5:0.25), 1g: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 1h: heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.5), y 1 i: heptano-etanol-ácído acético (95:5:0.25), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 2A A 21 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL® OJ, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 2a: heptano-etanol-ácido trifluoroacétíco (95:5:0.1 ), 2b: metanol-ácido trifluoroacético (100:0.1), 2c: heptano-2-propanol-ácido trífluoroacético (95:5:0.1), 2d: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 2e: heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.5), 2f: heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.25), 2g: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacétíco (95:5:0.1), 2h: heptano-2-propanol-ácído acético (95:5:0.5), y 2i: heptano-2-propanol-ácido acético (95:5:0.25), respectivamente, a 1 ml/mín y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 3A A 3C Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaría CHIRALPAK® AD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-8-cloro-6-metox¡-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 3a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 3b: metanol-ácído trifluoroacétíco (100:0.1), y 3c: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLO 4 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetil-2-hidroxietíl)-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡co eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (80:20:0.1) a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 210 nm.

EJEMPLOS 5A Y 5B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL®OD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetil-2-hidroxietil)-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxil¡co en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 5a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (90:10:0.1), y 5b: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (90:10:0.1), respectivamente, a 1 ml/mín y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 210 nm.

EJEMPLOS 6A A 6P Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAKAD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 6a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 ), 6b: heptano-2-propanol-ácido acético (95:5:0.5), 6c: heptano-2-propanol-ácido acético (95:5:0.25), 6d: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 6e: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 6f: metanol-ácido trifluoroacético (100:0.1), 6g: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), 6h: heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.5), 6i: heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.25), 6j: metanol-ácido trifluoroacético (100:0.1), 6k: metanol-ácido acético (100:0.25), 61: metanol-ácido trifluoroacétíco (100:0.1 , modo orgánico polar), 6m: metanol-ácido acético (100:0.5, modo orgánico polar), 6n: metanol-ácido acético (100:0.25, modo orgánico polar), 6o: acetonitrílo (100), y 6p: etanol (100), respectivamente, a 1 ml/mín y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 7A Y 7B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAKAD© AS, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2- trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 7a: metanol (100), y 7b: etanol (100), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 8A Y 8B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL® OJ, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue : 7a: heptano-etanol-ácido trifluoroacétíco (95:5:0.1), y 7b: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLO 9 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-bencil-2- trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-2-propanol-ácido trifluoroacétíco a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 280 nm.

EJEMPLO 10 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1) a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 11A A 11D Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 11a: acetonitrílo-ácido trifluoroacétíco (100:0.1), 11b: acetonitrilo-ácido trífluoroacético (100:0.1), 11e: acetonitrilo-ácido acético (100:0.5), y 11d: acetonitrilo-ácido acético (100:0.25), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 12A Y 12B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 12a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), y 12b: heptano-etanol-ácido trífluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodíodos a una longitud de onda de 280 nm.

EJEMPL0 13 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL® OJ, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-etíl-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1) a 1 ml/min, y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 280 nm.

EJEMPLOS 14A Y 14B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria KROMASIL® DMB, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil- 2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 14a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), y 14b: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 15A Y 15B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-6-etíl-8-metil-2-trífluoromet¡l- 2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 15a: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), y 15b: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético, respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 280 nm.

EJEMPLO 16 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-etanol-ácido trifluoroacétíco (95:5:0.1) a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 280 nm.

EJEMPLOS 17A Y 17B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 17a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), y 17b: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLO 18 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL® OJ, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometox¡-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1) a 1 ml/min, y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLOS 19A Y 19B Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria KROMASIL® DMB, se separaron mezclas racémicas del ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometox¡-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) como sigue: 14a: heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), y 14b: heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1), respectivamente, a 1 ml/min y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 280 nm.

Cuadro 1 : Para cada ejemplo, se muestran los tiempos de retención en minutos ("tR (min)") para el primer pico de elución ("pico 1") y el segundo pico de elución ("pico 2"), los factores de capacidad para el pico 1 ("k'i") y pico 2 ("k'2"), y los factores de selectividad para el pico 2 más fuertemente retenido frente al pico 1 menos fuertemente retenido ("a"). (1) Porcentaje del área 60.4 (pico 1) y 39.6 (pico 2); (2) Porcentaje del área 52.4 (pico 1) y 47.6 (pico 2); (3) Porcentaje del área 48.1 (pico 1), 4.8 (pico 2), y 47.1 (pico 3), a es para el pico 3 al pico 1 ; (4) Porcentaje del área 35.6 (pico 1), 19.5 (pico 2), y 44.9 (pico 3), a es para el pico 3 al pico 1; (5) Porcentaje del área 51.2 (pico 1) y 48.8 (pico 2); (6) Porcentaje del área 51.1 (pico 1) y 48.9 (pico 2); (7) Porcentaje del área 51.2 (pico 1 ) y 48.8 (pico 2); (8) N/a medios no disponibles; EJEMPLO 20 En una separación preparativa discontinua enantioselectiva utilizando una columna con un diámetro interno de 10 cm y una longitud de 50 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se separaron 11 gramos de una mezcla racémíca del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-2-propanol-ácido trifluoroacético (90:10:0.5) a 500 ml/min y se detectó con un detector de UV a una longitud de onda de 254 nm para producir >90% de >98% e.e. de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco. La productivi-dad de esta separación era de 960 g de racemato por kilogramo de fase estacionaria quiral diarios. En la figura 1 se muestra un cromatograma de esta separación.

EJEMPLO 21 En una separación mediante cromatografía discontinua enantioselectíva utilizando una columna con un diámetro interno de 50 mm y una longitud de 250 mm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se introdujo un total de 190 mg de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6,8-dicloro-7-ciclohexilmetoxi-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxíli-co en dos lotes de 95 mg cada uno, disueltos en 3 ml de fase móvil, y se eluy? a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-2-propanol-ácido trífluoroacético (95:5:0.1 ) con un caudal de 100 ml/min y se detectó con un detector de UV a una longitud de onda de 230 nm para producir 93 mg de un enantiómero que eluyó primero a 100% e.e., y 90 mg de un enantiómero que eluyó después a 99.78% e.e.

EJEMPLO 21A En una separación medíante cromatografía discontinua enantioselectiva en un modo de una única columna, similar al descrito en el ejemplo 21 , utilizando una columna con un diámetro interno de 100 mm y una longitud de 500 mm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS (20 mieras), se introdujo un total de 250 g de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico en lotes de aproximamadamente 3 g cada uno, disueltos en 600 ml de fase móvil y con un tiempo de ciclo de 4 minutos, y se eluyó a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de acetonitrílo-ácido trifluoroacético (100:0.1) con un caudal de 500 ml/min y una productividad de la separación de 432 g de racemato por kg de fase estacionaria diarios, y un consumo de fase móvil de 0.66 I por gramo de racemato.

EJEMPLO 21 B En una separación mediante cromatografía discontinua enantioselectiva en un modo de una única columna, similar al descrito en el ejemplo 21 , utilizando una columna con un diámetro interno de 100 mm y una longitud de 500 mm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se introdujo un total de 1200 g de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en lotes de aproximadamente 7 g cada uno, disueltos en 175 ml de fase móvil y con un tiempo de ciclo de 7 minutos y 15 segundos, y se eluyó a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-isopropanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1) con un caudal de 600 ml/min y una productividad de la separación de 590 g de racemato por kg de fase estacionaria diarios, y un consumo de fase móvil de 0.62 I por gramo de racemato.

EJEMPLO 21 C En una separación mediante cromatografía discontinua enantio-selectiva en un modo de una única columna, similar al descrito en el ejemplo 21 , utilizando una columna con un diámetro interno de 100 mm y una longitud de 500 mm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se introdujo un total de 2 kg de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en lotes de aproximadamente 9.4 g cada uno, disueltos en 230 ml de fase móvil y con un tiempo de ciclo de 6 minutos, y se eluyó a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-isopropanol-ácido acético (90:10:0.1) con un caudal de 500 ml/min y una productividad de la separación de 960 g de racemato por kg de fase estacionaría diarios, y un consumo de fase móvil de 0.32 I por gramo de racemato, para producir ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un rendimiento de 93% (basándose en la cantidad inicial calculada del enantiómero (S)).

EJEMPLO 22 En una separación mediante cromatografía de SMB enantioselectiva utilizando ocho (8) columnas en la cuarta zona, en una disposición 2-2-2-2-2, teniendo cada columna un diámetro interno de 4.8 cm y una longitud de 11 cm, rellenas con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se introdujo una mezcla racémíca del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico a una concentración de 70 g/l de fase móvil, y se eluyó a 25°C (las columnas tenían una camisa calefactora y la fase móvil se hizo pasar a través de un intercambiador de calor antes de entrar en las columnas; el fluido intercambiador de calor se termostatizó a 25°C antes de entrar en las camisas calefactoras de las columnas y el intercambiador de calor) con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-2-propanol-ácido acético acid (90:10:100.5) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 22.34 ml/min. Eluyente: 113.66 ml/min. Extracto: 109.00 ml/min. Rafinato: 27.00 ml/min. Reciclaje: 225.0 ml/min. Zona Q1 : 225.0 ml/min. Zona Q2: 116.00 ml/min. Zona Q3: 138.34 ml/min. Zona Q4: 111.34 ml/min. Tiempo de cambio: 1.34 minutos. Presión de funcionamiento: entre aproximadamente 18 y aproximadamente 20 bar; y se detectó mediante la recogida de muestras de la vía y analizando las muestras mediante HPLC enantioselectiva analítica, para producir ácido (R)-6-clorO-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en la corriente del rafinato con una pureza de 99.98%, y ácido (S)-6-cloro-7-terc-butíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en la corriente del extracto con una pureza de 99.89% y 99.2% e.e. En la figura 2 se muestra un perfil interno de esta separación como una representación gráfica de la posición de línea del eluyente de SMB ("Posición equivalente de TMB") en el eje de abscisas frente a la absorbancia integrada en el eje de ordenadas. El perfil interno se obtuvo tomando muestras de la fase móvil a la mitad del tiempo de cambio, y midiendo las concentraciones internas de los enantiómeros fuera de línea. Puesto que las muestras para estas determinaciones de la concentración interna se tomaron entre las columnas, las concentraciones eran equivalentes a las posiciones de las columnas 0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 6.5 y 7.5. Estas posiciones se representan, de modo convencional, como las posiciones equivalentes de TMB 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, respectivamente, en la figura 2.

EJEMPLO 22A En una separación mediante cromatografía de SMB enantioselectiva utilizando ocho (8) columnas en la cuarta zona, en una disposición 2-2-2-2-2, teniendo cada columna un diámetro interno de 4.8 cm y una longitud de 11 cm, rellenas con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras), se introdujo una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico a una concentración de alimentación de 72 g/l de fase móvil, y se eluyó a 25°C con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-2-propanol-ácído acético (90:10:0.5) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 25.34 ml/min. Eluyente: 113.66 ml/mín.

Extracto: 109.0 ml/mín. Rafínato: 30.0 ml/min. Reciclaje: 225.0 ml/min. Tiempo de cambio: 1.34 minutos. Presión de funcionamiento: entre aproximadamente 18 bar; y se detectó mediante la recogida de muestras de la vía y analizando las muestras mediante HPLC enantioselectiva analítica, para producir ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-thfluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en la corriente del rafinato con una pureza de 100%, y ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en la corriente del extracto con una pureza de 99.27% y rendimiento de >99% (basándose en la cantidad inicial calculada del enantiómero (S)). La productividad de esta separación era de 3.04 kg de racemato por kg de fase estacionaria diarios, y el consumo de fase móvil era de 0.078 l/g de racemato.

EJEMPLO 23 En una separación mediante cromatografía de SMB enantioselectiva utilizando una unidad Novasep Licosep Lab con ocho (8) columnas idénticas con una disposición 2-2-2-2-2, estando cada columna rellena con 110 g de fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se introdujo de modo continuo en la unidad SMB una disolución de 328 I de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3- carboxílico en una fase móvil a una concentración de 34.8 g/l, preparada de una manera análoga a la descrita para la preparación de la disolución de alimentación del ejemplo 24), y los enantiómeros eluyeron a 25.0°C con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.1) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 45 ml/min. Eluyente: 127.45 ml/min. Extracto: 116.24 ml/min. Rafinato: 56.21 ml/min. Reciclaje: 301.80 ml/min. Tiempo de cambio: 1.21 minutos. Después de cinco días, la separación produjo aproximadamente 790 I del extracto que contenía el ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, y 290 I del rafinato que contenía el ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Después de la evaporación parcial bajo presión reducida (60 mbar) a 60°C del extracto en un reactor de 100 I protegido de la luz, hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 8 I a aproximadamente 10 I, se produjo un precipitado de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. La suspensión se enfrió hasta 5°C, se filtró y se lavó con licor madre (4.5 I), seguido de heptano (9 I), y se secó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Los sólidos se trasladaron a un matraz de 20 I y se secaron en un evaporador rotatorio a 40-45°C bajo vacío completo para producir ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con una pureza de 99.7% y 98.6% e.e. con un rendimiento de 36.8% (peso del enantiómero recuperado/peso de la mezcla racémica). El tratamiento del rafinato de una manera similar produjo el ácido (R)-6-cloro-7-terc-butíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco en 96.6% e.e. con un rendimiento de 41.2% (peso del enantiómero recuperado/peso de la mezcla racémica). La recuperación total de los enantiómeros separados era de 83.4%. La productividad de esta separación era de 2563 g de racemato por kilogramo de fase estacionaria quiral diarios.

EJEMPLO 24 Después de dos ensayos de optimización, en una separación mediante cromatografía de SMB enantioselectiva utilizando una unidad Novasep Licosep Lab con capilares PEEK y ocho (8) columnas idénticas en una disposición 2-2-2-2-2, estando cada columna rellena con 110 g de fase estacionaría CHIRALCEL® OJ, se introdujo de modo continuo en la unidad de SMB una disolución de 64 I de 318.3 g de una mezcla de 54.3% de ácido (R)-y 45.7% de ácido (S)-6-cloro8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco en una fase móvil a una concentración de 5.0 g/l, preparada purgando un recipiente de vidrio adecuado con nitrógeno gaseoso, disolviendo en un matraz distinto la mezcla en etanol con agitación, trasladando la disolución de etanol al recipiente, añadiendo n-heptano a la disolución en el recipiente, añadiendo una disolución de ácido acético en n-heptano a la disolución de etanol, y agitando la disolución resultantes durante 45 minutos para producir 64 I de una disolución de color amarillo pálido de la mezcla en heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.1), y los enantiómeros eluyeron a 25.0°C con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.1) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 15.0 ml/min. Eluyente: 196.07 ml/min. Extracto: 143.07 ml/min. Rafinato: 68.0 ml/min. Reciclaje: 450.0 ml/min. Tiempo de cambio: 1.07 minutos. La corriente del rafinato contenía ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, y la corriente del extracto contenía ácido (R)-6-cloro-8-metíl-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico. La corriente del rafinato se concentró en un reactor bajo presión reducida (600 mbar a 100 mbar) de 45 a 55°C de temperatura de la camisa calefactora. El reactor estaba protegido de la luz. El concentrado se trasladó a un evaporador rotatorio de 20 I, también protegido de la luz, y se volvió a evaporar hasta la sequedad bajo presión reducida (200 mbar a 18 mbar) en un baño de agua a 40°C para producir el ácido (S)-6-cloro8-metil-2-tñfluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. El tratamiento del extracto de una manera similar produjo el ácido (R)-6-cloro8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. La combinación de las corrientes del rafinato del segundo proceso de optímizacíón y de este procedimiento produjo el ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un rendimiento de 45.8%, una pureza de 99.7% y >99.8% e.e. La combinación de las corrientes del extracto del segundo proceso de optimizacíón y de este procedimiento produjo el ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un rendimiento de 65.4%, una pureza de 99.8% y 95.8% e.e. La productividad de esta separación era de 122.7 g de mezcla por kilogramo de fase estacionaria quiral diarios.

EJEMPLO 25 Después de dos ensayos de optimización, en una separación mediante cromatografía SMB enantioselectiva utilizando una unidad Novasep Lícosep Lab y ocho (8) columnas idénticas con una disposición 2-2-2-2-2, estando cada columna rellena con 110 g de fase estacionaria CHIRALCEL® OJ, se introdujo de modo continuo en la unidad SMB una mezcla de 548 g de ácido (R)- (55.2%) y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico (44.75%) en una fase móvil a una concentración de 5.0 g/l, para producir 110 1 de una disolución de color amarillo pálido, preparada de una manera similar a la preparación de la disolución descrita anteriormente en el ejemplo 24, y los enantiómeros eluyeron a 18.0°C con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido acético (95:5:0.1) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 14.97 ml/min. Eluyente: 169.5 ml/min. Extracto: 109.88 ml/min. Rafinato: 74.59 ml/min. Reciclaje: 455.0 ml/min. Tiempo de cambio: 0.88 minutos. La corriente del extracto contenía ácido (S)-6,8-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, y la corriente del rafinato contenía ácido (R)-6,8-dimetíl-2-trifluorometilH-cromen-3-carboxílico. La combinación de las corrientes del extracto del segundo proceso de optímización y de este procedimiento produjo el ácido (R)-6,8-dímetil-2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con una pureza de 99.0% y 99.0% e.e. La combinación de las corrientes del rafinato del tercer proceso de optimizacíón y dé este procedimiento produjo el ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílíco con una pureza de 99.9% y 87.6% e.e. La productividad de esta separación era de 127.4 g de mezcla por kilogramo de fase estacionaria quiral diarios.

EJEMPLO 26 Después de tres ensayos de optimízación, en una separación mediante cromatografía SMB enantioselectiva utilizando una unidad Novasep Licosep Lab y ocho (8) columnas idénticas con una disposición 2-2-2-2-2, estando cada columna rellena con 110 g de fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se introdujo de modo continuo en la unidad SMB una disolución de alimentación de una mezcla de ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en una fase móvil a una concentración de 26.0 g/l, preparada de una manera similar a la preparación de la disolución descrita anteriormente en el ejemplo 24, en heptano-etanol-ácido trífluoroacético (98:2:0.1), y los enantiómeros eluyeron a una temperatura medida de 22.4°C (ajustada a 25°C) con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (98:2:0.1) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 20 ml/min. Eluyente: 140 ml/min. Extracto: 47 ml/min. Rafinato: 113 ml/min. Reciclaje: 437.5 ml/mín. Tiempo de cambio: 0.76 minutos. La corriente del extracto contenía ácido (S)-8-etil-6-trífluorome- toxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco, y la corriente del rafinato contenía ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. La combinación de las corrientes del extracto del tercer proceso de optimización y de este procedimiento produjo el ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco con un rendimiento de 36.8% y 98.6% e.e. después de una cristalización. La combinación de las corrientes del rafinato del tercer proceso de optimización y de este procedimiento produjo el ácido (R)-8-etíl-6-trifluorometox¡-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico con un rendimiento de 41.2% y 96.6% e.e. después de una cristalización. La productividad de esta separación era de 850.91 g de mezcla por kilogramo de fase estacionaria quiral diarios.

EJEMPLO 27 En una separación medíante cromatografía de SMB enantioseleclectiva utilizando una unidad Novasep Licosep Lab con ocho (8) columnas idénticas en una disposición 2-2-2-2-2, estando cada columna rellena con 110 g de fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se introdujo de modo continuo en la unidad SMB una disolución de 116.1 I que contenía 582 gramos de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico en una fase móvil a una concentración de 4.728 g/l (preparada cargando un matraz de 20 I con ácido (R)- y (S)-6- cloro-5,7-dimet¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, añadiendo acetonitrilo (116 I) en porciones de 10 I a una suspensión de éste, después añadiendo ácido trifluoroacético (116 ml), agitando durante 1 hora, y filtrando la disolución resultante a través de un filtro Polycap HD 75 a un segundo recipiente), y los enantiómeros eluyeron a 26-27°C con una fase móvil (proporciones en volumen) de acetonitrilo-ácido trifluoroacétíco (99.9:0.1 , posiciones 4 y 5) con los siguientes caudales finales y tiempo de cambio: Caudales: Alimentación: 11.7 ml/min. Eluyente: 137 ml/min. Extracto: 96.8 ml/min. Rafinato: 51.9 ml/min. Reciclaje: 440 ml/mín. Tiempo de cambio: 0.49 minutos. Se separó aproximadamente 70% del material para producir el ácido (S)-6-cloro-5,7-d¡metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico dentro de las especificaciones. Las caracterizaciones dentro de las especificaciones del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se determinaron mediante HPLC enantioselectiva como sigue: HPLC Método 1 : columna con fase estacionaria quiral CHIRALPAK® AD; dimensiones de la columna 250 mm X 4.6 mm; 20 m de diámetro del tamaño de partícula de la fase estacionaria; caudal de la fase móvil 1.0 ml/minuto; 10 µl de volumen de inyección; 20°C de temperatura de funcionamiento; detección a 254 nm; fase móvil de acetonitrilo-ácido trifluoroacético 100:0.1 (volumen:volumen); muestra protegida de la luz solar; tiempo de detención del ensayo de 8 minutos; tiempo de retención de 3.63 minutos para el (S)-enantiómero y de 4.27 minutos para el (R)-enantiómero. HPLC Método 2: columna con fase estacionaria quiral CHIRALPAK® AD; dimensiones de la columna 250 mm X 4.6 mm; 10 µm de diámetro del tamaño de partícula de la fase estacionaria; caudal de la fase móvil 1.0 ml/minuto; 10 µl de volumen de inyección; temperatura de funcionamiento ambiental; detección a 254 nm; fase móvil de acetonítrilo-ácido trifluoroacétíco 100:0.1 (volumemvolumen); muestra protegida de la luz solar; tiempo de detención del ensayo de 15 minutos; tiempo de retención de 3.64 minutos para el (S)-enantiómero y de 4.30 minutos para el (R)-enantiómero. El 30% del material que no se encontraba dentro de las especificaciones se evaporó en un evaporador rotatorio para producir 181 g. Este material se utilizó para preparar una segunda disolución de alimentación en acetonitrilo (36 I) y ácido trifluoroacético (36 ml) de una manera similar a la descrita anteriormente, excepto que se utilizaron porciones de 5 I de acetonitrilo. Se estimó que la concentración de la segunda disolución de alimentación era 4.7 g/l. La segunda disolución de alimentación se introdujo de forma continua en una unidad SMB que se montó como antes, y los enantiómeros eluyeron a 22.5°C (como en el ajuste) con una fase móvil (proporciones en volumen) de acetonitrilo-ácido trifluoroacético (99.9:0.1 , posiciones 4 y 5) con los anteriores caudales finales y tiempo de cambio, para producir más material separado en las corrientes del rafinato y del extracto. Las dos corrientes del rafinato que contenían el ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxil¡co se reunieron. Las dos corrientes del extracto que contenían el ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico se reunieron. El rafinato reunido se evaporó en un evaporador rotatorio hasta la sequedad en una camisa calefactora a 45°C para producir 237.4 del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co que era 99.64% enantioméricamente puro (es decir, 99.28% e.e.). Aunque la pureza orgánica era 100%, debido a problemas técnicos se encontró un contenido de aproximadamente 600 partes por millón ("ppm") de hierro, 120 ppm de níquel, y 120 ppm de cromo. La disolución de 206.4 g del material contaminado en 0.8 I de diclorometano y la purificación de la mezcla mediante una cromatografía en 3.55 kg de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente produjo el ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico purificado. Las fracciones que contenían el producto se trasladaron a un evaporador rotatorio a través de un filtro en línea, y se evaporó bajo presión reducida con una temperatura de la camisa calefactora de 45°C para producir 174 g. Este material se trasladó a un recipiente de reacción de 1.0 I, se añadió metilciclohexano (578 ml) a 20°C, y la suspensión resultante se calentó a 110°C hasta el reflujo.

La mezcla se enfrió a lo largo de 62 minutos hasta una temperatura interna de 2°C, la suspensión resultante se agitó a 3°C durante 3.5 horas, y se filtró. La torta del filtro se lavó con metiliciclohexano, se secó brevemente con nitrógeno en el filtro, y se secó en un evaporador rotatorio a presión reducida y con una temperatura de la camisa calefactora de 45°C a lo largo de 18 horas para producir 160 g (recuperación de 78%) del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico como un sólido cristalino amarillento fluido (1 ppm de aluminio, 1 ppm de cromo, 3 ppm de cobre, 3 ppm de hierro, < 1 ppm de molibdeno, 1 ppm de níquel, y < 1 ppm de vanadio). El extracto reunido se evaporó en un evaporador rotatorio hasta la sequedad en una camisa calefactora a 45°C para producir 268 del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetíl-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico que era 97.52% enantioméricamente puro (es decir, 95.04% e.e.). La recuperación total de los enantiómeros separados era de 86.8%. La productividad de esta separación era de 90.56 g de racemato por kilogramo de fase estacionaría quíral diarios.

EJEMPLO 28 En una separación mediante una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva en un modo de una única columna, como se describe en la patente de EEUU n° 6.063.284, utilizando una columna con un diámetro interno de 50 mm y una longitud de 500 mm que estaba rellena de fase estacionaria CHIRALPAKAD (20 mieras), se introdujo un total de 278.06 g de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico, cargando una disolución de 1.4 g del cromeno disuelto en 35 ml de fase móvil durante cada ciclo de un proceso de múltiples ciclos, y los enantíómeros eluyeron a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácído trifluoroacético (95:5:0.1). La fase móvil se bombeó con un caudal de 150 ml/min y un tiempo de ciclo de 10 minutos y 30 segundos. Cada inyección de las disoluciones de cromeno se produjo a los 4 minutos y 39 segundos en cada ciclo. Los enantiómeros separados se detectaron con un detector de UV a una longitud de onda de 375 nm. Un primer enantiómero se recogió entre 33 segundos, y 2 minutos y 48 segundos, y un segundo enantiómero se recogió entre 7 minutos y 3 segundos, y 9 minutos y 40 segundos de cada ciclo, para producir un total de 135.42 g del enantiómero que eluye en primer lugar con 100% e.e., y un total de 134.50 g del enantiómero que eluye en segundo lugar con 100% e.e., en donde se determinó el porcentaje de e.e. mediante una cromatografía enantioselectiva analítica según el método de la presente invención. La productividad de la separación era de 326 g de racemato por kg de fase estacionaria diarios.

EJEMPLO 28A En una separación mediante cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva en un modo de una única columna, similar al descrito en el ejemplo 28, utilizando una columna con un diámetro interno de 50 mm y una longitud de 500 mm rellena con fase estacionaria CHIRALCEL® OJ (20 mieras), se introdujo un total de 290 g de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en lotes de aproximadamente 0.94 g cada uno, disueltos en 35 ml de fase móvil y un tiempo de ciclo de 18 minutos, y se eluyó a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1) con un caudal de 100 ml/min, y una productividad de la separación de 28 g de racemato por kg de fase estacionaria diarios.

EJEMPLO 29 Una separación mediante cromatografía de reciclaje en estado estacionario en un modo de dos columnas, como se ilustra en la figura 2 de la patente de EEUU n° 5.630.943 y descrita para el ejemplo 1 de la patente de EEUU n° 5.630.943, utiliza una primera columna y una segunda columna, cada una con un diámetro interno de 50 mm y una longitud de 500 mm, y rellenas con fase estacionaria CHIRALPAK® AD (20 mieras). Se introduce un total de 278.06 g de una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en cada columna cargando unas disoluciones de 1.4 g del cromeno disueltos en 35 ml de fase móvil durante cada ciclo de un proceso de múltiples ciclos, y los enantiómeros eluyeron a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1). La fase móvil se bombea con un caudal de 150 ml/min desde la bomba 1 y la bomba 2, cuando se utiliza la bomba 2, y un tiempo de ciclo por columna de 10 minutos y 30 segundos. Cada inyección de una disolución de cromeno se produce a los 4 minutos y 39 segundos en cada tiempo de ciclo por columna. Los enantiómeros separados se detectaron con un detector de UV a una longitud de onda de 375 nm. Un primer enantiómero se recogió entre 33 segundos, y 2 minutos y 48 segundos, y un segundo enantiómero se recogió entre 7 minutos y 3 segundos, y 9 minutos y 40 segundos de cada tiempo de ciclo por columna, para producir un total esperado de 135.42 g del enantiómero que eluye en primer lugar con 100% e.e., y un total esperado de 134.50 g del enantiómero que eluye en segundo lugar con 100% e.e., en donde se determinó el porcentaje de e.e. mediante una cromatografía enantíoselectiva analítica según el método de la presente invención.

EJEMPLO 30 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CYCLOBOND 2000, se separó una mezcla racémica de la sal sódica del ácido (R)- y (S)-8-cloro-6-metoxi-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil de bifosfato de sodio 0.05 M (ajustado a pH 9.0 con hidróxido de sodio 0.1 M)-acetonitrilo (50:50 v/v) con un caudal de 1 ml/mín y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 210 nm.

EJEMPLO 31 Utilizando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-2-trifluorometil-1 ,2-dihídroquinolein-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con metanol (al 100%) a 1 ml/min y se detectó el (S)-enantiómero con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm.

EJEMPLO 32 En un modo orgánico polar, mediante una separación de HPLC enantioselectiva que utiliza una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, se separó una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de metanol-ácido trifluoroacético (100:0.1 ) con un caudal de 1 ml/min y un detector de UV a 254 nm, para producir la separación de los enantiómeros con a a= 1.83.

EJEMPLOS 33A Y 33B En una separación de HPLC enantíoselectiva que utiliza una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del éster etílico del ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-d¡met¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco en dos experimentos distintos eluyendo a temperatura ambiente con las siguientes fases móviles (proporciones en volumen): 33a: metanol (100); 33b: etanol (100); con unos caudales de 1 ml/minuto y utilizando un detector de UV a 254 nm para producir la separación de los enantiómeros con las siguientes características: 33a: tR (min) para el pico que eluye en primer lugar de aproximadamente 3.8 minutos, y para el pico que eluye en segundo lugar de aproximadamente 4.4 minutos, a = 1.67; 33b: tR (min.) para el pico que eluye en primer lugar de 3.58 minutos, para el pico que eluye en segundo lugar de 3.96 minutos, factores de capacidad k' de 0.22 y k'2 de 0.36, y a= 1.62.

EJEMPLO 34 En una separación de HPLC enantioselectiva que utiliza una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del éster etílico del ácido (R)- y (S)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de metanol (100) con un caudal de 1 ml/min y utilizando un detector de UV a 254 nm, para producir la separación de los enantiómeros con a a= 1.68.

EJEMPLO 35 En una separación de HPLC enantioselectiva que utiliza una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del éster etílico del ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3- carboxílíco eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de metanol (100) con un caudal de 1 ml/min y utilizando un detector de UV a 254 nm, para producir la separación de los enantiómeros con tR (min) para el pico que eluye en primer lugar de aproximadamente 3.6 minutos, y para el pico que eluye en segundo lugar de aproximadamente 4.0 minutos.

EJEMPLO 36 En una separación de HPLC enantioselectiva que utiliza una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 25 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AS, se separó una mezcla racémica del éster etílico del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporcio-nes en volumen) de metanol (100) con un caudal de 1 ml/min y utilizando un detector de UV a 254 nm, para producir la separación de los enantiómeros con tR (mín) para el pico que eluye en primer lugar de aproximadamente 3.8 minutos, y para el pico que eluye en segundo lugar de aproximadamente 4.4 minutos.

EJEMPLO 37 En una cristalización fraccionada enantioselectiva del ácido (R)-y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco ("R/S-CTBTCCA"), el R/S-CTBTCCA se combina con 1.0 equivalentes molares (frente a R/S-CTBTCCA) de (+)-cinconína, y la mezcla se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno por gramo de R/S-CTBTCCA. Se añaden aproximadamente 30 ml de heptano-metil terc-butil éter (1 :3 volumen:volumen, metil terc-butil éter es "MTBE") por gramo de R/S-CTBTCCA. El volumen total de la mezcla resultante se reduce mediante destilación al vacío hasta aproximadamente 10 ml de mezcla por gramo de R/S-CTBTCCA. Se forma una suspensión blanca. Se añaden aproximadamente 30 ml de heptano-MTBE (1 :3, volumen:volumen) por gramo de R/S-CTBTCCA, y después el volumen de la mezcla se reduce mediante destilación al vacío hasta aproximadamente 12 ml de mezcla por gramo de R/S-CTBTCCA. Se añaden aproximadamente 24 ml de MTBE por gramo de R/S-CTBTCCA para producir una concentración de aproximadamente 1 gramo de R/S-CTBTCCA por 36 ml de heptano-MTBE (1 :3, volumen:volumen). La suspensión resultante se enfría hasta 0-5°C y se filtra. La torta del filtro, que contiene sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se enjuaga con más MTBE. El primer filtrado y el primer enjuagado, que contienen cada uno la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco, se reúnen.

Al primer filtrado y primer enjuagado reunidos se le añaden 6 ml de agua por gramo de R/S-CTBTCCA, seguido de la adición lenta de 4 ml de HCl 1 N por gramo de R/S-CTBTCCA para formar una mezcla de dos fases. La mezcla se agita y las fases se separan. A la fase orgánica amarilla resultante se le añaden 2 ml de HCl 1 N por gramo de R/S-CTBTCCA y 6 ml de agua por gramo de R/S-CTBTCCA, la mezcla resultante se agita y las fases se separan. A la fase orgánica se le añaden 10 ml de agua por gramo de R/S-CTBTCCA, la mezcla resultante se agita y las fases se separan. Se retira una parte alícuota de 0.5 ml de la fase orgánica y se evapora en un evaporador rotatorio hasta la sequedad, y se calcula la masa total del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡co en la fase orgánica. El volumen de la fase orgánica se reduce mediante destilación al vacío hasta un volumen final de aproximadamente 4 ml de mezcla por gramo calculado de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Se forma una suspensión blancuzca durante esta destilación al vacío. Se añaden aproximadamente 0.16 ml de acetato de etilo ("EtOAc") por gramo de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco para producir un sistema disolvente de EtOAc-heptano (4:96, volumen:volumen) (el MTBE se elimina en la última destilación). Esta suspensión se agita durante aproximadamente 1 hora, se enfría hasta 0-5°C, se agita durante otra hora más y se filtra. La torta del filtro se enjuaga con heptano, y se reúnen el segundo filtrado y el segundo enjuagado.

El segundo filtrado y el segundo enjuagado reunidos se concentran hasta un volumen de aproximadamente 2 ml de mezcla por gramo de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co. La mezcla se enfría hasta 0-5°C, se agita durante aproximadamente 1 hora, y se filtra. La torta del filtro se enjuaga con heptano y se seca en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Este proceso proporciona ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico más de 99% enantioméricamente puro (es decir, más de 98% e.e.) con un rendimiento esperado de 30% a partir de R/S-CTBTCCA (calculado dividiendo la cantidad de enantiómero separado entre la cantidad inicial de R/S-CTBTCCA).

EJEMPLO 38 En una cristalización fraccionada enantioselectiva de ácido (R)- y (S)-8-et¡l-6-trifluorometoxí-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico ("R/S- ETTCCA"), el R/S-ETTCCA se combina con 1.0 equivalentes molares de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina ("BAMBA"), y la mezcla se disuelve en 10 ml de MTBE por gramo de R/S-ETTCCA. Se añaden aproximadamente 20 ml de heptano por gramo de R/S-ETTCCA, y el volumen de la mezcla resultante se reduce medíante destilación al vacío hasta aproximadamente 5 ml de mezcla por gramo de R/S-ETTCCA. Se añaden aproximadamente 5 ml de heptano por gramo de R/S-ETTCCA. Se forma una suspensión blanca. La suspensión se agita durante 4 horas a 20°C, se filtra y la torta del filtro resultante se enjuaga con heptano. La torta del filtro cristalina se seca en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Para mejorar la pureza enantiomérica, la torta del filtro se vuelve a suspender en aproximadamente 10 ml de heptano por gramo de torta del filtro a 20°C durante aproximadamente 4 horas. Los sólidos se filtran, y la torta del filtro resultante se enjuaga con heptano y se seca en una estufa al vacío a 50°C con un barrido de nitrógeno gaseoso. Este proceso proporciona la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamína del ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluoro-metil-2H-cromen-3-carboxilico más de 99% enantioméricamente puro (es decir, más de 98% e.e.) con un rendimiento esperado de 37% a partir del racemato (calculado dividiendo la cantidad de enantiómero separado entre la cantidad inicial de R/S-ETTCCA). De una manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen3-carboxíl¡co en el ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, la sal de (S)-(-)-N-bencil-D-metilbencilamina del ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílíco se convierte en el ácido (S)-8-etíl-6-trifluorometox¡-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un alto rendimiento y pureza enantiomérica.

EJEMPLO 39 En una cristalización fraccionada enantíoselectiva de ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico ("R/S-DTCCA"), el R/S-DTCCA se combina con 1.2 equivalentes molares de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamína, y la mezcla se combina con 10 ml de MTBE por gramo de R/S-DTCCA. La mezcla se calienta hasta 50°C para permitir la disolución completa, y la disolución resultante se enfria hasta 20°C. A la disolución se le añaden 10 ml de heptano por gramo de mezcla y opcionalmente cristales de siembra de ácido (S)-6,8-dimet¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carbox¡l¡co, y la suspensión resultante se agita durante aproximadamente 16 horas. La suspensión se filtra, y la torta del filtro cristalina resultante se enjuaga con heptano y se seca en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Para mejorar la pureza enantiomérica, los cristales se suspenden en 10 ml de MTBE por gramo de cristales aislados, y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 40°C para formar una suspensión poco espesa. La mezcla se enfría hasta aproximadamente 20°C, y se añaden 10 ml de heptano por gramo de cristales aislados. La suspensión resultante se agita durante aproximadamente 16 horas, se filtra y la torta del filtro resultante se enjuaga con heptano. La torta del filtro cristalina se seca al vacío en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Este proceso proporciona la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamína del ácido (S)-6,8-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico 97% enantioméricamente puro (es decir, 94% e.e.) con un rendimiento esperado de 38% a partir de R/S-DTCCA (calculado dividiendo la cantidad de enantiómero separado entre la cantidad inicial de R/S-DTCCA). De una manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en el ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dímetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se convierte en el ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un alto rendimiento y pureza enantiomérica.

EJEMPLO 40 Se realiza una cristalización fraccionada enantioselectiva del ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico ("R/S-CMTCCA") de una manera similar a la descrita anteriormente para la resolución de R/S-DTCCA, para proporcionar la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco 99% enantioméricamente puro (es decir, 98% e.e.) con un rendimiento esperado de 34% a partir de R/S-CMTCCA (calculado dividiendo la cantidad de enantiómero separado entre la cantidad inicial de R/S- CMTCCA). De una manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en el ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencila-mina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se convierte en el ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxíli-co con un alto rendimiento y pureza enantiomérica.

EJEMPLO 41 En una cristalización fraccionada enantioselectiva del ácido (R)-y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico ("R/S-CDTCCA"), el R/S-CDTCCA se combina con 1.0 equivalentes molares de (+)-cinconina, y la mezcla se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno-MTBE (1 :1 , volumen:volumen) por gramo de R/S-CDTCCA. Utilizando un barrido de nitrógeno gaseoso, el volumen de la disolución se reduce hasta que se forma un aceite. Se añaden aproximadamente 20 ml de MTBE por gramo de R/S-CDTCCA, y el volumen de la mezcla se reduce para producir un aceite. Se añaden otros 20 ml de MTBE por gramo de R/S-CDTCCA, y el volumen de la mezcla se reduce para producir un aceite. Entonces se añaden aproximadamente 20 ml de heptano y aproximadamente 10 ml de MTBE cada uno por gramo de R/S-CDTCCA para formar una suspensión. La suspensión resultante se agita durante aproximadamente 16 horas, y después se filtra en un embudo de filtración. La torta del filtro cristalina resultante se seca aplicando un vacío al embudo del filtro. La torta del filtro se suspende en aproximadamente 20 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen:volumen), y la mezcla se agita durante aproximadamente 4 horas, se filtra y la torta del filtro resultante se enjuaga con ehanol-MTBE (25:75, volumen:volumen). La torta del filtro cristalina se seca en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Los sólidos se vuelven a suspender en aproximadamente 20 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen:volumen), y la mezcla se agita durante aproximadamente 16 horas. La suspensión se filtra y la torta del filtro resultante se enjuaga con etanol-MTBE (25:75, volumen:volumen). Los sólidos se secan en una estufa al vacío con vacío in situ (de forma típica de aproximadamente 25 a aproximadamente 28 mm de Hg) con un barrido de nitrógeno gaseoso. Este proceso proporciona la sal de (+)-cínconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico 98% enantioméricamente puro (es decir, 96% e.e.) con un rendimiento esperado de 24% a partir de R/S-CDTCCA (calculado dividiendo la cantidad de enantiómero separado entre la cantidad inicial de R/S-CDTCCA). De una manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en el ácido (S)-6-cloro7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco, la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico se convierte en el ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con un alto rendimiento y pureza enantiomérica.

EJEMPLO 42 En un matraz de 500 ml de fondo redondo con un cuello marcado con una línea de volumen de 50 ml se añaden 5.0 g (14.9 mmol) de ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, 4.4 g (14.9 mmol) de (+)-cinconína, y 50 ml de CH2CI2, y la mezcla se agita con una barra de agitación magnética hasta que se forma una disolución. A la disolución se le añaden 150 ml de ¡sopar C-MTBE (25:75, volumen.volumen), y la mezcla resultante se destila lentamente en un evaporador rotatorio hasta alcanzar un volumen de 50 ml. A la mezcla se le añaden 150 ml de octano-MTBE (25:75, volumen:volumen), y se forma una suspensión. La mezcla resultante se destila hasta aproximadamente 60 ml para eliminar todo el CH2CI2 residual. A la mezcla resultante se le añaden 120 ml de MTBE, y la mezcla se agita con una barra de agitación magnética durante 16 horas a temperatura ambiente. Se forma una suspensión espesa, la cual se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante 1 hora. Los sólidos de tipo pastoso resultante se filtraron a 0.0°C, y la primera torta del filtro se lavó con 5 ml de MTBE. El primer lavado se añadió al primer licor madre. La primera torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 55°C con un vacío in situ con un barrido de nitrógeno, para producir 4.834 g de sólidos secos que contenían una razón 94.56:5.44 (área/área) del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero mediante HPLC. (procedimiento de HPLC: diluir una muestra con heptano-etanol (90:10, volumen:volumen) hasta una concentración final de 0.5 mg/ml, e introducir 10 µl en una columna CHIRALPAK® AD (4.6 mm de diámetro interno X 250 mm de longitud), y eluir con una fase móvil que comprende heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 , proporciones en volumen) con un caudal de 1 ml/mínuto durante 9 minutos; Los enantiómeros se detectaron con un detector de UV a 254 nm). El primer lavado y el primer licor madre reunidos se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 ml con un cuello, marcado con una línea de volumen de 50 ml, y la mezcla se concentró hasta un volumen de 50 ml. Al concentrado se le añadieron 30 ml de H20, seguido de la adición lenta de 20 ml de HCl 1 N. La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica amarilla resultante se lavó con una combinación de 10 ml de HCl 1 N y 30 ml de agua. La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica resultante se lavó con 50 ml de agua. Una parte alícuota de 0.5 ml de la fase orgánica se secó en una estufa al vacío a 55°C, y se determinó que la cantidad de ácido 6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico libre en la fase orgánica era de 0.0218 g por 0.5 ml y 3.052 g en 70 ml de fase orgánica. La fase orgánica se destiló en un matraz de fondo redondo de 250 ml de un cuello hasta un volumen final de 12.2 ml. Al concentrado se le añadieron 0.49 ml de acetato de etilo ("EtOAc") para producir una composición estimada de disolvente de ¡sopar C-EtOAc (96:4, volumen:volumen). La mezcla resultante se agitó durante una hora, después se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante otra hora más. La suspensión resultante se filtró a 0°C, y el matraz, seguido de la segunda torta del filtro, se lavó con dos porciones de 1 ml de ¡sopar C. Los lavados y el segundo licor madre se reunieron. La segunda torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 55°C con un vacío in situ con un barrido de nitrógeno gaseoso, para producir 0.8952 g de sólidos que contenían una razón 46.47:53.53 (área/área) del (R)-enantíómero frente al (S)-enantiómero mediante HPLC. El segundo licor madre y los lavados reunidos se concentraron en un vial de 20 ml hasta un volumen de 6 ml mediante evaporación en un evaporador rotario. La mezcla se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró, y la tercera torta del filtro se lavó con 1 ml de isopar C. La tercera torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 55°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno gaseoso para producir 1.464 g (rendimiento de 29.3% a partir del racemato) de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC de la tercera torta del filtro y del tercer licor madre procedente de ésta indica que ambos contenían ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíli-co con una pureza enantiomérica de 100% (es decir, 100% e.e.). Después de estar en reposo durante la noche, más sólidos cristalizaron del tercer licor madre.

Bajo las condiciones de HPLC descritas anteriormente, en el lote original de 5.0 g de ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, el (R)-enantíómero tenía un tiempo de retención de 4.6 minutos, y el (S)-enantiómero tenía un tiempo de retención de 6.5 minutos.

EJEMPLO 42A En una cristalización fraccionada enantioselectiva de selección del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco, se seleccionaron auxiliares quirales básicos en etanol según el método descrito anteriormente, y se observaron cristales de sales con brucina, cis-(1 R,2S)-(+)-2-(bencilamino)ciclohexilmetanol, (R)-(+)-4-difenilmetil-2-oxazolidinona, y (1 R,2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol. En otra cristalización fraccionada enantioselectiva de selección del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, se seleccionaron auxiliares quirales básicos en MTBE, según el método descrito anteriormente, y se observaron cristales de sales con brucina, (1R, 2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (R)-(+)-4-dífenilmetíl-2-oxozolidinona, (R)-(+)-4-difenilmetil-2-oxozolidinona en EtOH, (1 R, 2S)-(+)-cis-[2-(bencilamina)ciclohexil]metanol, quinina, (+)-cinconina, (-)-cinconidina, 0.5 eq. de L-fenilalaninol con siembra, (R)-(-)-2-amino-1 -butanol, (R)-(-)-fenilglicinol (cristales de tipo gel), (1 R,2R)-(+)-1 ,2-difeniletilendiamina, y (S)-(-)-metilbencilamina.

EJEMPLO 42B En una cristalización fraccionada enantioselectiva del ácido (R)-y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se utilizó el procedimiento del ejemplo 42, excepto que se utilizó n-heptano en lugar de ¡sopar C.

EJEMPLO 43 Se preparó una primera fase orgánica que contenia ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico que estaba exenta de (+)-cinconina según el procedimiento descrito en el ejemplo 42, segundo y tercer párrafo, excepto que se utilizó heptano en lugar de ¡sopar C para producir la primera fase orgánica compuesta de MTBE-heptano (75:25, volumen:volumen). Se retira una parte alícuota de 0.5 ml de la primera fase orgánica y se evapora en un evaporador rotatorio hasta la sequedad para determinar la cantidad total de ácido 6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico libre en la primera fase orgánica. Al equilibrio de la primera fase orgánica se le añadió 1.0 equivalente molar de L-fenilalaninol, y la suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con heptano para producir la sal de L-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico con una recuperación de 32%, basada en la cantidad total determinada de ácido 6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico libre en la primera fase orgánica. Una muestra de la torta del filtro se diluyó con heptano-etanol (90:10, volumen:volumen) hasta una concentración de 0.5 mg de ácido 6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico por ml de disolución, y se introdujeron 10 I en una columna CHIRALPAK® AD (4.6 mm de diámetro interno X 250 mm de longitud), y se eluyó con una fase móvil que comprende heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 , proporciones en volumen) con un detector de UV a 254 nm y un caudal de 1 ml/minuto. Un análisis de HPLC de la torta del filtro indicó una razón de 94:6 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero (área/área).

EJEMPLO 44 A un matraz de fondo redondo de 500 ml con 4 cuellos se le añadieron 10 g (34.2 mmol) de ácido (R)- y (S)-6-cloro8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico y 100 ml de MTBE. A la mezcla resultante se le añadieron 7.20 g (34.2 mmol) de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, y la mezcla se calentó hasta 50°C (se formó una suspensión poco espesa). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 100 ml de heptano. El matraz se cubrió para protegerlo de la luz, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 15-25°C. La suspensión resultante se filtró, y el matraz, seguido de la torta del filtro resultante, se lavó con 25 ml de heptano. La torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 50°C con vacío ¡n situ con un barrido de nitrógeno durante 16 horas para producir 6.37 g de la sal de (S)-(-)-N-bencil-D-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico (rendimiento de 37% a partir del racemato). Un análisis de HPLC de la primera torta del filtro indicó una razón de 97.72:2.28 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero (área/área). Un análisis de HPLC del primer licor madre indicó una razón de 79.62:20.38 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero. (procedimiento de HPLC: Se diluye una muestra con EtOH al 10%-heptano hasta una concentración final de 0.5 mg/ml. Columna: CHIRALPAK® AD. La fase móvil era heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 , proporciones en volumen). El programa era de 9 minutos. El detector se ajustó a 254 nm. El caudal era de 1 ml/minuto. El (R)-enantiómero eluyó a aproximadamente 5.2 minutos, y el (S)-enantiómero eluyó a aproximadamente 6.2 minutos.) A un matraz de fondo redondo de 500 ml con 4 cuellos se le añadieron 6.3 g de la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico y 63 ml de MTBE. La mezcla se calentó hasta 40°C para formar una suspensión diluida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 63 ml de heptano. El matraz se cubrió para protegerlo de la luz, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 15-25°C. La suspensión resultante se filtró, y el matraz, seguido de la torta del filtro resultante, se lavó con 25 ml de heptano. La segunda torta del filtro se secó durante 24 horas en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno para producir 5.52 g (recuperación de 87.6%, rendimiento global a partir del racemato de 32.4%) de la sal de (S)-(-)-N-bencíl-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico. Un análisis de HPLC de la segunda torta del filtro indicó una razón de 99.46:0.54 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantíómero (área/área). Un análisis de HPLC del segundo licor madre indicó una razón de 90.54:9.46 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero.

EJEMPLO 45 A un matraz de fondo redondo de 20 ml con 3 cuellos se le añadieron 500 mg (1.616 mmol) de ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico y 10 ml de MTBE-CH2CI2 (50:50, volumen:volumen). A la mezcla se le añadieron 476 mg (1.616 mmol) de (+)-cinconina, y la mezcla se agitó para producir una disolución. El volumen de la mezcla se redujo mediante un barrido de nitrógeno gaseoso en el vial hasta que se formó un aceite. A la mezcla se le añadieron 10 ml de MTBE, y el volumen de la mezcla se redujo hasta que se formó un aceite como antes. A la mezcla se le añadieron 10 ml más de MTBE, y el volumen de la mezcla se redujo hasta que se formó un aceite como antes. A la mezcla se le añadieron 10 ml más de MTBE y 5 ml de heptano, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 15-25°C utilizando un agitador mecánico. La suspensión resultante se filtró a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó de la torta del filtro aplicando un vacío al embudo del filtro para producir 547 mg (rendimiento de 56%) de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC indicó una razón de 85.6:14.4 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero en la primera torta del filtro, y una razón de 97.3:2.7 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero en el primer licor madre. (HPLC: Preparación de la muestra: se añadieron 1-2 mg de la muestra a 1 ml de MTBE y 1 ml de HCl 1 N. La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica se sopló hasta la sequedad bajo un barrido de nitrógeno. Al residuo se le añadieron 2 ml de acetonitrilo-agua (50:50, volume volumen). Se inyectaron aproximadamente 10 µl en una columna CHIROBIOTIC® R de 150 mm de longitud x 4.6 mm de diámetro interno, a 30°C. Fase móvil: tampón (trietilamina al 1%)-acetonitrilo (78:22). Se preparó el tampón de trietilamina al 1% con 495 ml de H20, 5 ml de trietilamina, y se ajustó el pH a 4 con (aproximadamente 9 ml) de ácido acético glacial. El tiempo de ensayo era de 12 minutos. El caudal era de 1 ml/mínuto. La detección de UV se realizó a 230 nm. El (R)-enantiómero eluyó a aproximadamente 3.2 minutos, y el (S)-enantiómero eluyó a aproximadamente 4.1 minutos. A un vial de 20 ml se le añadieron 100 mg de la primera torta del filtro y 2 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen: volumen) para formar una suspensión. La mezcla se agitó durante 4 horas a 15-25°C. La suspensión se filtró a temperatura ambiente, y el vial, seguido de la segunda torta del filtro, se enjuagó con 1 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen: volumen). La segunda torta del filtro se secó al vacío para producir 65.5 mg (65.5% de recuperación para la recrístalizacíón, y rendimiento de 36.7% a partir del racemato) de la sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC indicó una razón de 96.5:3.5 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero en la segunda torta del filtro, y una razón de 41.2:58.8 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero en el segundo licor madre. A un vial de 20 ml se le añadieron 30 mg de la segunda torta del filtro y 0.6 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen: volumen) para formar una suspensión. La mezcla se agitó a 15-25°C durante 16 horas y se filtró a temperatura ambiente. El vial, seguido de la tercera torta del filtro, se enjuagó con 1 ml de etanol-MTBE (25:75, volumen: volumen). La tercera torta del filtro se secó al vacío para producir 19.9 mg (66.3% de recuperación para esta recristalízación, y un rendimiento global de 24.3% a partir del racemato). Un análisis de HPLC de la tercera torta del filtro indicó una razón de 98.4:1.6 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero.

EJEMPLO 46 A un matraz de fondo redondo de 500 ml con 4 cuellos se le añadieron 10.0 g (36.7 mmol) de ácido (R)- y (S)-6,8-dimetíl-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico y 100 ml de MTBE. La mezcla se agitó y se calentó hasta 40°C para formar una disolución. A esta disolución se le añadieron 9.31 g (44.1 mmol) de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, y la mezcla resultante se enfrió hasta 30°C mientras se agitaba para producir una mezcla ligeramente turbia. La mezcla se enfrió aún más hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 100 ml de heptano. El matraz se cubrió para protegerlo de la luz, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 15-25°C. La suspensión resultante se filtró, y el matraz, seguido de la torta del filtro resultante, se lavó con 25 ml de heptano. La torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno durante 16 horas para producir 8.28 g de la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC de la primera torta del filtro indicó una razón de 89.29:10.71 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero (área/área). Un análisis de HPLC del primer licor madre indicó una razón de 85.40:14.60 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero. (procedimiento de HPLC: diluir una muestra con heptano-etanol (90:10, volumen:volumen) hasta una concentración final de of 0.5 mg/ml. Columna: CHIRALPAK® AD. La fase móvil era heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 , proporciones en volumen). El programa era de 9 minutos. El detector se ajustó a 254 nm. El caudal era de 1 ml/minuto. El (R)-enantíómero eluyó a aproximadamente 5.0 minutos, y el (S)-enantiómero eluyó a aproximadamente 6.1 minutos. A un matraz de fondo redondo se le añadieron 7.9 g de la primera torta del filtro y 79 ml de MTBE, y la mezcla se calentó hasta 47.1°C para formar una suspensión poco espesa. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 79 ml de heptano. El matraz se cubrió para protegerlo de la luz, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 15-25°C. La suspensión resultante se filtró, y el matraz, seguido de la torta del filtro resultante, se lavó con 25 ml de heptano. La segunda torta del filtro se secó durante 24 horas en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno para producir 6.79 g (recuperación de 86.0% para la recristalización, y rendimiento global a partir del racemato de 40.1%) de la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencílamina del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC de la segunda torta del filtro indicó una razón de 97.67:2.33 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero. Un análisis de HPLC del segundo licor madre indicó una razón de 78.24:21.76 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero.

EJEMPLO 47 Para eliminar la contaminación física del material de partida se disolvieron 8.7 g del ácido (R)- y (S)-6-tr¡fluorometoxi-8-etil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en 26.1 ml de MTBE. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio poroso de grano mediano de 15 ml, y la torta del filtro se lavó con 2 ml de MTBE. La primera torta del filtro se secó hasta la sequedad con un barrido de nitrógeno, y se secó durante 48 horas en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno para producir 8.46g del ácido (R)- y (S)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡- co. A un matraz de fondo redondo de 250 ml con 3 cuellos con una línea de volumen de reacción de 20 ml se le añadieron 4 g (11.2 mmol) del ácido (R)- y (S)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico descontaminado y 40 ml de MTBE. A esta mezcla se le añadieron 2.34 ml (11.2 mmol) de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, y la mezcla se agitó durante 2 minutos para producir una disolución. A la disolución se le añadieron 80 ml de heptano, y la mezcla se destiló al vacío hasta un volumen en la línea de volumen de reacción de 20 ml. Se formó una suspensión blanca. A la suspensión se le añadieron 20 ml de heptano, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 15— 25°C. La suspensión se filtró en un filtro de vidrio poroso de grano grueso de 15 ml, y el matraz, seguido de la segunda torta del filtro, se lavó con dos lavados de 5 ml de heptano. La segunda torta del filtro se secó en una estufa al vacío a 50°C con vacío in sítu con un barrido de nitrógeno durante 72 horas para producir 2.89 g (rendimiento de 45% a partir del racemato) de la sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencílamina del ácido (S)-6-trifluorometoxi-8-et¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co. Un análisis de HPLC de la segunda torta del filtro indicó una razón de 90.49:9.51 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero (área/área). Un análisis de HPLC del segundo licor madre indicó una razón de 83.94:16.06 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero. (procedimiento de HPLC: diluir una muestra con heptano-etanol (90:10, volumen:volumen) hasta una concentración final de 0.5 mg/ml. Columna: CHIRALPAK® AD. La fase móvil era heptano-etanol-ácido trifluoroacético (95:5:0.1 , proporciones en volumen). El programa era de 9 minutos. El detector se ajustó a 254 nm. El caudal era de 1 ml/minuto. El (R)-enantiómero eluyó a aproximadamente 3.9 minutos, y el (S)-enantiómero eluyó a aproximadamente 4.2 minutos. A un matraz de fondo redondo de 100 ml con 3 cuellos se le añadieron 2.8 g de la segunda torta del filtro y 28 ml de heptano para formar una suspensión. El matraz se cubrió para protegerlo de la luz, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 15-25°C con un agitador suspendido ajustado a 200 rpm. La suspensión se filtró en un filtro de vidrio poroso de grano grueso de 30 ml. El matraz, seguido de la tercera torta del filtro, se lavó con dos lavados de 2 ml de heptano. La tercera torta del filtro se secó durante 24 horas en una estufa al vacío a 50°C con vacío in situ con un barrido de nitrógeno para producir 2.37 g (recuperación de 84.6% para la recristalización, y rendimiento global a partir del racemato de 38.5%) de la sal de (S)-(-)-N-bencíl-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-trifluorometoxí-8-etil-2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico. Un análisis de HPLC de la tercera torta del filtro indicó una razón de 99.15:0.85 del (S)-enantiómero frente al (R)-enantiómero. Un análisis de HPLC del tercer licor madre indicó una razón de 80.15:19.85 del (R)-enantiómero frente al (S)-enantiómero. El exceso enantiomérico para los ejemplos (A) a (H) se determinó mediante una cromatografía líquida de alta presión ("HPLC") enantioselectiva, utilizando el método de HPLC descrito a continuación en el método analítico (A).

Método analítico (A) Se utilizó una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 250 cm rellena con fase estacionaria CHIRALPAK® AD, un volumen de inyección de 10 µl, eluyendo a temperatura ambiente con una fase móvil (proporciones en volumen) de heptano:etanol 95%/5% con ácido trifluoroacético al 0.1 %, a temperatura ambiente, un caudal de 1 ml/minuto ¡socrático, y se detectó con un detector de matriz de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm, y un tiempo de ensayo de 10 minutos.

EJEMPLO (A) Una disolución 1.0 mg/ml del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en etanol se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió con luz procedente de una lámpara de proyección de haz de UV que produce un punto de luz UV con un diámetro de 5 mm (longitud de onda 320-390 nm) con una intensidad de 4 W/cm2. Después de 30 minutos, se analizó una parte alícuota mediante HPLC y se descubrió que era una mezcla racémica del ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico.

EJEMPLO (B) Una disolución de 50 mg/ml del ácido (S)- y (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico (21% e.e. del (S)-enantiómero) en etanol se dividió en dos partes alícuotas. La primera parte alícuota se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió en intervalos de 90 segundos a lo largo de 25 minutos con luz procedente de una lámpara de proyección de haz de UV que produce un punto de luz UV con un diámetro de 5 mm (longitud de onda 320-390 nm) con una intensidad de 4 W/cm2 para producir una disolución con 7.4% e.e. mediante HPLC. La segunda parte alícuota se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió de forma continua a lo largo de 25 minutos con una luz procedente de una lámpara de proyección de haz de UV para producir una disolución con 12% e.e. mediante HPLC.

EJEMPLO (C) Una disolución 40 mg/ml del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en etanol se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió con luz procedente de una lámpara de proyección de haz de UV que produce un punto de luz UV con un diámetro de 5 mm (longitud de onda 320-390 nm) con una intensidad de 4 W/cm2. Se tomaron partes alícuotas en los tiempos = 0, 1 , 2, 4, 8, 12 y 16 minutos, y se analizaron mediante HPLC. El experimento se repitió. Se calculó una constante de velocidad k para cada uno de los dos experimentos (ki y k2) utilizando la siguiente ecuación: 1« (e.e.) - C k = - 2/ en donde t es el tiempo en minutos, C es la concentración de cromeno en moles por litro, y In (e.e.) es el logaritmo natural del porcentaje del exceso enantiomérico. La constante de velocidad k^ era de 0.0764/minuto, y k2 era de 0.0787/minuto. Se calculó una semivida t para cada uno de los dos experimentos t 1 y t 2) utilizando la siguiente ecuación: ln(2) 2k La semivida ti era de 4.54 minutos y t2 era de 4.40 minutos.

Se calculó una semivida específica de aproximadamente 30 minutos por gramo de enantiómero.

EJEMPLO (D) Se repitió el procedimiento del ejemplo (C) excepto que la concentración del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometíl-2H-cromen-3- carboxílico en etanol era de 66.7 mg/ml. Se tomaron partes alícuotas en los tiempos = 0, 1 , 2, 4, 8, 12 y 16 minutos, y se analizaron mediante HPLC. Se determinó el logaritmo natural del e.e. en cada punto del tiempo para cada parte alícuota. La semivida t era de 9.81 minutos. Los datos del logaritmo natural del e.e. se proporcionan a continuación en el cuadro 1 en la fila indicada como "In (e.e.)" CUADRO 1 EJEMPLO (E) Un peso de 16 g de ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico se disolvió en 400 ml de etanol para producir una disolución 40 g/l, y la disolución se colocó en un fotorreactor de 400 ml que contenía una geometría anular con una lámpara de UV de 450 W colocada en el centro del reactor y separada del medio de reacción medíante un tubo de cuarzo. La mezcla se irradió y se tomaron partes alícuotas en aproximadamente los tiempos = 0, 12, 24, 41 , 60, 87, 105, 135, y 162 minutos, y se analizaron mediante HPLC. Se calcularon una constante de velocidad k y una semívida t como antes, y se descubrió que eran k = 0.0109/minuto, y t = 31.8 minutos. Se calculó una semivida específica de aproximadamente 2.0 minutos por gramo.

Se determinó el logaritmo natural del e.e. en cada punto del tiempo para cada parte alícuota. Los datos del logaritmo natural del e.e. se proporcionan a continuación en el cuadro 2 en la fila indicada como "In (e.e.)" CUADRO 2 EJEMPLO (F) Utilizando el procedimiento del ejemplo (E), se realizaron otros experimentos de fotorracemización con 4.00 g, 8.00 g, 10.00 g, 13.00 g, y 20.04 g de ácido (R)-6-cloro7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíli-co en 400 ml de etanol para producir concentraciones de 10.0 mg/l, 20.0 mg/ml, 25.0 mg/ml, 32.5 mg/ml, y 50.1 mg/ml, respectivamente. Se calcularon las semividas (minutos) y la semividas específicas (minutos por gramo) para cada concentración. Los resultados aparecen a continuación en el cuadro 3, junto con los resultados del ejemplo (E) en las columnas indicadas como "t (min)" y "t/m (min/g)." CUADRO 3 EJEMPLO (G) Utilizando el procedimiento del ejemplo (E), se disolvieron 10 g del ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en 400 ml de etanol a una concentración de 25 mg/ml, y la mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se colocó en el fotorreactor y se irradió. A lo largo de aproximadamente 95 minutos se observó una disminución en el In (e.e.) de aproximadamente 4.3 a t = 5 minutos a aproximadamente 1.4 a t = 95 minutos. La semivída t era de 20.7 minutos.

EJEMPLO (H) Utilizando el procedimiento del ejemplo (E), se disolvieron 10 g del ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico en 400 ml de etanol a una concentración de 25 mg/ml, y la mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se colocó en el fotorreactor y se irradió. A lo largo de aproximadamente 105 minutos se observó una disminución en el In (e.e.) de aproximadamente 4.2 a t = 5 minutos a aproximadamente 1.0 a t = 105 minutos. La semivida t era de 21.9 minutos. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado haciendo referencia a ciertas modalidades concretas de ésta, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Se pretende, por tanto, que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que aparecen a continuación, y que estas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable. Todas las referencias citadas anteriormente, incluyendo patentes, publicaciones de solicitudes de patentes y publicaciones científicas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para separar enantiómeros de un ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método (a) introducir una mezcla de los enantiómeros en una fase estacionaria quiral; y (b) eluir al menos uno de los enantíómeros con una fase móvil; en donde el ácido 2-trifluorometíl-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I, o II para la fórmula I": en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo CrC3, (fenil opcionalmente sustituído)-(alquilo C?-C3), acilo y carboxi-(alquilo d-C6); en donde cada uno de R y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo d-C3, fenil-(alquilo d-C3), perfluoroalquilo d-C3, cloro, (alquil Ci-CßJtio, alcoxi d-C6, nitro, cíano y ciano-(alquilo d-C3); o en donde CRbRc forma un anillo cicloalquílo de 3-6 miembros; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, (alquil d-C6)-sulfonilaminocarbonilo y (alcoxi d-C6)-carbon¡lo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquilo d-C6 y alquenilo C2-Cß; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquílo CrC3, cloro, (alquil d-C6)-tio, alcoxi d-Ce, nitro, ciano y cíano-(alquilo CrC3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo d-C6, alquenílo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinilo C2-Cß), aril-(alquilo C1-C3), aril-(alquinílo C2-C6), aril-(alquenilo C2-C6), alcoxi Ci-Ce, metílendioxi, (alquil d-C6)-tío, (alquil C CßJ-sulfinílo, ariloxí, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxí C?-C6)-(alquilo C Ce), aril-(alquilox¡ C?-C6), heteroaril-(alquíloxi d-Cß), aril-(alcoxi d-C6)-(alquilo d-Cß), haloalquilo C C6, haloalcoxi d-Cß, (haloalquíl CrC6)-tio, (haloalquil C C6)-sulfinilo, (haloalquil C?-C6)-sulfonilo, (haloalquil CrC3)-(hidroxialquilo CrC3), hídroxialquilo C Cß, hidroxiimino-(alquilo C?-C6), (alquil C CeJ-amino, arilamino, aril-(alquíl d-C6)-amino, heteroarilamíno, heteroaril-(alquil C?-C6)-amino, nitro, ciano, amino, amínosulfonilo, (alquil d-C6)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-(alquil d-C6)-aminosulfonilo, heteroaril-(alquil d-C6)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonílo, (alquil d-C6)-sulfonilo, aril-(alquil C?-C6)-sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-(alquil d-C6)-carbonilo, heteroaril-(alquil d-C6)-carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi C?-C6)-carbon¡lo, formilo, (haloalquil d-C6)-carbonilo y (alquil d-CßJ-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftílo, quinolílo, isoquínolilo, quínolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la fórmula I': en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo C C3, (fenil opcionalmenmente sustítuido)-(alquilo d-C3), alquilsulfonilo, fenilsulfonílo, bencilsulfonilo, acilo y carboxi-(alquilo d-Cß); en donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo CrC3, fenil-(alquílo d-C3), perfluoroalquilo CrC3, cloro, (alquil Ci-Cßjtio, alcoxi CrC6, nitro, ciano y ciano-(alquilo d-C3); o en donde CRcRb forma un anillo ciclopropilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, (alquil d-C6)-sulfonilam¡nocarbon¡lo y (alcoxi CrC6)-carbonilo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tíenilo, alquinilo C2-C6 y alquenilo C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquílo C?-C3, cloro, (alquil C?-C6)-tio, alcoxi d-C6, nitro, ciano y ciano-(alquilo C-?-C3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinilo C2-C6), aril-(alquilo CrC3), aril-(alquinilo C2-C6), aril-(alquenilo C2-C6), alcoxi C Ce, metilendioxi, (alquil CrC6)-tio, (alquil C?-C6)-sulfinilo, -O(CF2)2O-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxi d-CßMalquilo d-C6), aríl-(alquilox¡ Cr C6), heteroaril-(alquiloxi C Ce), aril-(alcoxi CrC6)-(alqu¡lo d-C6), haloalquilo C C6, haloalcoxi C Cß, (haloalquíl d-CßJ-tio, (haloalquil d-dj-sulfínilo, (haloalquil d-C6)-sulfonilo, (haloalquil C C3)-(hidrox¡alquilo CrC3), hidroxialquilo C1-C6, hidroxíim¡no-(alquilo C Cd), (alquil C?-C6)-amino, arilamino, aril-(alqu¡l CrCßJ-amino, heteroarilamino, heteroaríl-(alquil Ci-Ce)-amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, (alquil d-CßJ-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-(alquil C?-C6)-aminosulfonilo, heteroaril-(alquil C?-C6)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C?-C6)-sulfonilo, aril-(alquil d-CßJ-sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-(alquil d-C6)-carbonilo, heteroaril-(alquil d-Ce)-carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonílo, aminocarbonilo, (alcoxi Ci-Cß)-carbonilo, formilo, (haloalquil C C6)-carbonilo y (alquil d-C6)-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolízinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la fórmula I: en donde X se selecciona de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquisulfonilaminocarbonilo y alcoxícarbonilo; en donde R1 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquílo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hídrido, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxí, ariloxí, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxí, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, amínosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarílaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquílaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonílo, arilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonílo; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; para la fórmula II: en donde X se selecciona de O, S y NH; en donde R6 es H o alquilo; y en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonílalquilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alquilheteroarilo, alquilsulfonilalquílo, alquiltio, alquinilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenílo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilamino, arilalquinilo, arilcarbonilo, ariloxi, ciano, dialquilamino, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilcarbonilo, hidroxi e hidroxialquilo; en donde cada arilo, cuando aparece, está independientemente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquilamino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende una etapa de control del eluato producido en la etapa de elución para al menos uno de los enantiómeros.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de los enantiómeros comprende un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, un ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinole¡n-3-carboxíl¡co sustituido, un ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido, o un ácido 3-trifluorometil-3,4-díhidro-naftalen-2-carboxílico sustituido, y la fase móvil es: un único disolvente polar; una disolución que comprende un disolvente polar y un disolvente ácido, en donde el disolvente polar constituye al menos 99% en volumen/volumen de la disolución, y el disolvente ácido constituye menos de 1% en volumen/volumen de la disolución; o una disolución que comprende un disolvente polar, un disolvente ácido y un disolvente no polar, en donde el disolvente polar constituye menos o igual de 50% en volumen/volumen de la mezcla, el disolvente ácido constituye menos de 1% en volumen/volumen de la disolución, y el disolvente no polar es más de 50% en volumen/volumen de la disolución.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el método comprende una cromatografía de reciclaje en estado estacionario enantioselectiva o una cromatografía en múltiples columnas enantioselectiva.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una etapa de someter al menos a uno de los enantiómeros separados producidos en la etapa de elución a una cristalización fraccionada enantioselectiva.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de los enantiómeros comprende un compuesto de fórmula II, en donde X es O y R6 es H.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de enantíómeros comprende: ácido (R)- y (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (R)- y (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co; ácido (R)- y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o ácido (R)- y (S)-8-etil-6-trifluorometoxí-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de los enantiómeros comprende ácido (R)- y (S)-6-cloro-7-terc-butíl-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico.

9.- Un método para separar los enantiómeros de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o su derivado, comprendiendo el método: (a) someter una mezcla de los enantiómeros a una cristalización fraccionada enantioselectiva para producir cristales y un licor madre; y (b) aislar al menos uno de los enantiómeros de los cristales o el licor madre; en donde el ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido o su derivado es un compuesto de fórmulas I", I', I, o II pa ra la fórmula I": en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo C?-C3, (fenil opcíonalmente sustituido)-(alquilo C C3), acilo y carboxí-(alquilo CrC6); en donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo CrC3, fenil-(alquilo d-C3), perfluoroalquilo C C3, cloro, (alquil CrC6)tio, alcoxi CrC6, nitro, cíano y ciano-(alquilo C C3); o en donde CRbRc forma un anillo cícloalquilo de 3-6 miembros; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, (alquil d-C6)-sulfonilaminocarbonilo y (alcoxi d-C6)-carbonilo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tíenilo, alquilo C Ce y alquenilo C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo C?-C3, cloro, (alquil C?-C6)-tio, alcoxi d-C6, nitro, ciano y ciano-(alquílo d-C3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinilo C2-C6), aril-(alquílo d-C3), aril-(alquínilo d-Cß), aril-(alquenilo d-Cß), alcoxi d-C6, metílendioxi, (alquil d-C6)-tio, (alquil d-C6)-sulf¡nilo, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxi d-CßMalquilo d-Cß), aríl-(alqu¡lox¡ d-C6), heteroaril-(alquíloxi Ci-Ce), aril-(alcoxi d-C6)-(alquilo CrC6), haloalquilo C C6, haloalcoxi d-Cß, (haloalquil CrC6)-tio, (haloalquíl CrC6)-sulfinilo, (haloalquil CrCßJ-sulfonilo, (haloalquil CrC3)-(hidroxialquilo CrC3), hídroxialquilo CI-CT, hidroxiimino-(alquílo d-C6), (alquil C?-C6)-amino, arilamino, aril-(alquíl CrC6)-amino, heteroarílamino, heteroaril-(alquil C-?-C6)-amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, (alquil d-CßJ-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilamínosulfonilo, aríl-(alquil d-C6)-am¡nosulfonilo, heteroaril-(alquil C?-C6)-aminosulfonilo, heterociclílsulfonilo, (alquil d-C?J-sulfonilo, aril-(alquíl CrC6)-sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcíonalmente sustituido, aríl-(alquil d-CßJ-carbonilo, heteroaril-(alquil d-C6)-carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi C?-C6)-carbonilo, formilo, (haloalquil d-C6)-carbonilo y (alquil Ci-CßJ-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la fórmula I': en donde X se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo C C3, (fenil opcionalmente sustituido)-(alquilo CrC3), alquilsulfonílo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxi-(alquílo C?-C6); en donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente de hídrido, alquilo C?-C3, fenil-(alquilo d-C3), perfluoroalquilo CrC3, cloro, (alquil Cr C6)tio, alcoxi d-Cß, nitro, ciano y ciano-(alquilo d-C3); o en donde CRcRb forma un anillo ciclopropilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, (alquil d-C6)-sulfonilam¡nocarbon¡lo y (alcoxi Ci-Cß)-carbonilo; en donde R" se selecciona de hídrido, fenilo, tienílo, alquinilo C2-C6 y alquenilo C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo CrC3, cloro, (alquil C?-C6)-tío, alcoxi d-C6, nitro, ciano y cíano-(alquilo d-C3); en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hídrido, halógeno, alquilo d-C6, alquenílo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-(alquinílo C2-C6), aril-(alquilo C?-C3), aril-(alquinilo C2-C6), aril-(alquenilo d-Cß), alcoxi d-C6, metilendioxi, (alquil CrC6)-tio, (alquil d-CßJ-sulfinilo, -O(CF2)2?-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, (alcoxi C?-C6)-(alquilo d-Cß), aríl-(alquiloxi d-C6), heteroaril-(alquilox¡ CrC6), aril-(alcox¡ CrC6)-(alquilo d-Cß), haloalquilo Ci-Cß, haloalcoxi d-C6, (haloalquil d-CßJ-tio, (haloalquil C?-C6)-sulfinilo, (haloalquil d-C6)-sulfon¡lo, (haloalquil d-C3)-(hidroxialqu¡lo CrC3), hídroxialquílo d-Cß, hidroxiimino-(alquilo C?-C6), (alquil d-C6)-amíno, arilamino, aril-(alquil d-C6)-amino, heteroarílamino, heteroaril-(alquil C?-C6)- amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, (alquil C?-C6)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-(alquil C?-C6)-amínosulfonilo, heteroaríl-(alquil d-CeJ-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C?-C6)-sulfonilo, aril-(alquil d-C6)-sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-(alquil d-CßJ-carbonilo, heteroaríl-(alquil C?-C6)-carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonílo, aminocarbonílo, (alcoxi C?-C6)-carbonilo, formilo, (haloalquil d-CßJ-carbonilo y (alquil d-CßJ-carbonilo; y en donde los átomos del anillo A A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinílo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la fórmula I: en donde X se selecciona de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonílo, alquísulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R1 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquílo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hídrido, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquíloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, amínosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilamínosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonílo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; para la fórmula II: en donde X se selecciona de O, S y NH; en donde R6 es H o alquilo; y en donde R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquenilo, alcoxí, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alquilheteroarilo, alquilsulfonílalquilo, alquiltio, alquinilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilamino, arilalquinilo, arilcarbonilo, ariloxi, ciano, dialquilamino, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilcarbonilo, hidroxi e hidroxialquilo; en donde cada arilo, cuando aparece, está independientemente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquílamino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y nitro.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque los cristales comprenden una sal de (S)-(-)-a-metilbencilamina, (-)-cinconidina, (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1 -propanol, (+)-brucina, (1 R, 2S)-2-amino-1 ,2-difeníletanol, (R)-(+)-4-difenilmetil-2-oxozolídinona, (1R, 2S)-(+)-cís-[2-(bencilam¡na)ciclohexil]-metanol, (+)-quínina, (+)-cinconína, L-fenilalanínol, (R)-(-)-2-amino-1 -butanol, (R)-(-)-fenilglicinol, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-difeniletílendiamina, (1S, 2R)-(+)-norefedrina, (1R, 2S)-(-)-N-metilefedrina, (1 R, 2S)-(-)-efedrina, (+)-quínidina, (1 R, 2S)-(+)-1-amino-2-indanol, (1 R, 2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina, (+)-estrícnina, (+)-deshidroabietilamina, (+)-anfetamina, (+)-desoxífedrina, intermedio de (+)-cloranfenicol, (+)-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-a-metilbencilamína, (+)-cinconidina, (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1 -propanol, (-)- brucina, (1 S, 2R)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (S)-(-)-4-difenilmetil-2-oxozolídinona, (1 S, 2R)-(-)-cis-[2-(bencilamína)ciclohex¡l]metanol, (-)-quinina, (-)-cinconina, D-fenilalaninol, (S)-(+)-2-amino-1 -butanol, (S)-(+)-fenilglicinol, (1 S, 2S)-(-)-1 ,2-difeníletilendiamina, (1 R, 2S)-(-)-norefedrina, (1S, 2R)-(+)-N-metilefedrina, (1S, 2R)-(+)-efedrina, (-)-quinidina, (1 S, 2R)-(-)-1-amino-2-indanol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propandiol, (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencilamina, (-)-estricnina, (-)-deshídroabietilamina, (-)-anfetamina, (-)-desoxifedrina, intermedio de (-)-cloranfenicol, o (-)-1-(1-naftil)etilam¡na de al menos un enantiómero.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque los cristales comprenden: sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metilbencílamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco; sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico; sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metílbencilamína del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (S)-(-)-N-bencil-a-metílbencilamína del ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconína del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetíl-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dimetíl-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-N-bencil-a-metílbencilamina del ácido (R)-8-etil-6-trifluorometox¡-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco;

12 - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque los cristales comprenden: sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trífluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconína del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de L-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílíco; o sal de D-fenilalaninol del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico.