JP5566565B2 - （−）−δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 - Google Patents
（−）−δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5566565B2 JP5566565B2 JP2006546314A JP2006546314A JP5566565B2 JP 5566565 B2 JP5566565 B2 JP 5566565B2 JP 2006546314 A JP2006546314 A JP 2006546314A JP 2006546314 A JP2006546314 A JP 2006546314A JP 5566565 B2 JP5566565 B2 JP 5566565B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stationary phase
- trans
- tetrahydrocannabinol
- mixture
- carbon dioxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 21
- -1 2-ethylpyridine siloxane Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N rumenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N 0.000 claims 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの精製方法に関する。この化合物を、クロマトグラフィー技術を使用してカンナビノイドの混合物から分離する。
（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールは、マリファナの活性成分である。この物質は、ＡＩＤＳおよび癌化学療法患者の間で食欲刺激用に吸入または経口薬として治療的に使用される。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、マリファナ（植物Cannabis Sativaの葉および頭花の混合物）から単離することができる。あるいは、ＴＨＣは、例えば国際特許第ＷＯ０２／０９６８９９号明細書に記載されているように、合成経路によって得ることができる。薬物製品への処方には、鏡像異性体的に純粋なＴＨＣが必要であるが、ＴＨＣの精製は、単離により、または合成により製造されるものでも、簡単なことではない。本発明者らは、鏡像異性体的に純粋な（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール（（−）−Δ９−ＴＨＣ）を製造する方法を提供しようとするものである。
（−）−Δ９−ＴＨＣを他のカンナビノイド化合物から分離するために、クロマトグラフィー技術が使用されている。薬物試料中のタイマ物質を同定することは、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して達成されている。そのような方法は、Baeckstroem et al (Science & Justice, 1997, 37(2), 91-97)、Cole (「Analysis of Cannabis by Supercritical Fluid Chromatography with Ultraviolet Detection」, 145-148頁、「Supercritical Fluid Methods and Protocols」、WilliamsおよびClifford編集）、Veress (Journal of Chromatography A, 668 (1994), 285-291)およびLater et al. (Journal of Chromatographic Science, 1986, 24, 249-253)により記載されている。これらの方法では、非常に小さな試料（典型的にはμｇ量）を分析しており、（−）−Δ９−ＴＨＣが検出工程の際に（例えば火炎イオン化検出により、または化学的イオン化質量分光法により）破壊されることが多い。これらのクロマトグラフィー法は、（−）−Δ９−ＴＨＣを他のカンナビノイド化合物から分離することはできるが、薬学的製品に配合するための、鏡像異性体的に純粋な（−）−Δ９−ＴＨＣを十分な量で製造するには全く不適当である。
Levin et al (Journal of Chromatography A, 654 (1993), 53-64)は、カンナビノイド化合物の鏡像異性体混合物を分離する分析手順を開発している。このクロマトグラフィー方法は、マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルカルバメート）を基材とするDaicel Chiralpak（商品名）ADを使用する。この移動相は、エタノールまたはプロパノールを含むｎ−ヘキサンである。この鏡像異性体選択的分析は、試料の光学的純度を決定するが、有用な量の分離された鏡像異性体を与えていない。
クロマトグラフィー手順は、カンナビノイド化合物の試料を分析するのに使用されているが、鏡像異性体的に純粋な（−）−Δ９−ＴＨＣの効果的な調製用分離は立証されていない。本発明者らは、薬学的製品に配合する量の鏡像異性体的に純粋な（−）−Δ９−ＴＨＣの製造に使用できるクロマトグラフィー製法を考案した。
従って、本発明は、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールをカンナビノイドの混合物から分離するための、移動相が固定相中を通過する少なくとも一つのクロマトグラフィー工程を含んでなる調製用分離製法であって、固定相が誘導体化された多糖を含んでなり、移動相が二酸化炭素を含んでなる方法を提供する。
本発明者らは、誘導体化された多糖の固定相を二酸化炭素含有移動相と組み合わせたクロマトグラフィー製法により、（−）−Δ９−ＴＨＣの効果的な調製用分離が達成されることを見出した。「調製用分離製法」とは、少なくとも０．１ｇの精製された製品、好ましくは少なくとも１ｇの精製された製品を、妥当な時間枠内、すなわち１日未満で提供できる製法を意味する。
好ましくは、本発明における移動相は、二酸化炭素および一種以上の変性剤の混合物である。変性剤は、すべての液体溶剤、例えばアルコール、酢酸エチル、アセトニトリルまたは塩化メチレン、でよい。変性剤は、固定相と相容性があるべきである、例えば酢酸エチルおよび塩化メチレンは、Chiralpak ADカラムを破壊するので、このカラムとは併用できない。変性剤は、Ｃ１〜Ｃ５アルコールが好適であり、最も好ましくはエタノールである。二酸化炭素とエタノールの移動相が、特に有利であることが分かっている。国際特許第ＷＯ０２／０９６８９９号明細書に概略が記載されている合成経路により（−）−Δ９−ＴＨＣを製造する場合、不純物の一種は、「ＤＰＡ−イソ」（化学的構造については図１参照）である。移動相が二酸化炭素／エタノールである場合、ＤＰＡ−イソは（−）−Δ９−ＴＨＣの前に溶離する。主要成分の前に溶離する少量不純物は、置換クロマトグラフィーの効果により、通常は集中するので、ＤＰＡ−イソのすべてを除去することが可能であった。別のヘプタン／エタノール移動相を使用すると、ＤＰＡ−イソは（−）−Δ９−ＴＨＣの後に溶離した。主要成分の尾部に溶離する少量成分を分離するのは著しく困難であるので、二酸化炭素／エタノール移動相は、ヘプタン／エタノールと比較して大幅に改良された製法を提供する。
二酸化炭素は容易に除去できるので、（−）−Δ９−ＴＨＣ製品を、変性剤を溶剤とする溶液として得ることができる。従って、（−）−Δ９−ＴＨＣが安定している変性剤を選択するのが望ましい。
二酸化炭素と変性剤の、重量（ｇ）と体積（ｃｍ３）比は、１００：１〜５０：５０が好適であり、好ましくは９５：５〜７５：２５、最も好ましくは８５：１５〜７５：２５である。二酸化炭素と変性剤の比は、クロマトグラフィー製法の途中で変えることができる。
固定相は、誘導体化された多糖を含んでなり、固体のキラル固定相である。誘導体化された多糖は、基材、例えばシリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、セラミックまたは他のシリカ、上に固定するのが好適であり、好ましくはシリカゲル上に固定する。誘導体化された多糖の例には、アミロース系、セルロース系、キトサン、キシラン、カードラン(curdlan)、デキストランおよびイヌラン(inulan)区分の多糖類が挙げられる。アミロース多糖が好ましい。特に好ましい固定相は、マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）であり、これはDaicel Chemical Co.製のChiralpak（商品名）ADとして市販されている。別の好ましい固定相は、Chiralpak（商品名）IAであり、これはChiralpak（商品名）ADと類似しているが、固定されたキラルセレクタを有するので、より広範囲の溶剤を使用できる。
固定相は、カプセル封入された、誘導体化された多糖であり、多糖群は基材に結合していないのが好ましい。カプセル封入された固定相は、（−）−Δ９−ＴＨＣから（−）−Δ８−ＴＨＣへの分解を阻止できると考えられる。
本発明の好ましい実施態様で、本方法は、移動相が固定相中を通過する別のクロマトグラフィー工程を含んでなり、その際、固定相は、アキラル固定相であり、シリカゲルおよび誘導体化されたシリカゲルから選択されるのが好適であり、そのシリカは、アミノプロピルシロキサン、ジオール置換されたプロピルシロキサンまたは２−エチルピリジンシロキサン基で誘導体化されている。シリカ担体上に固定された２−エチルピリジンシロキサン（下に示す）が、ある種のアキラル固定相で観察されるような、（−）−Δ９−ＴＨＣが分解して（−）−Δ８−ＴＨＣを形成することがないので、好ましいアキラル固定相である。
この別のクロマトグラフィー工程により、カンナビノイドの混合物から不純物の（−）−Δ９−ａｂｎ−ＴＨＣ（化学構造に関しては図１参照）が確実に除去される。
この別のクロマトグラフィー工程で、移動相は二酸化炭素を含んでなるのが好適であり、好ましくは二酸化炭素と一種以上の変性剤の混合物である。変性剤は、どのような液体溶剤でもよいが、Ｃ１〜Ｃ５アルコールが好適であり、最も好ましくはエタノールである。二酸化炭素と変性剤の、重量（ｇ）と体積（ｃｍ３）比は、１００：１〜５０：５０が好適であり、好ましくは１００：１〜７５：２５、最も好ましくは９５：５〜９０：１０である。二酸化炭素と変性剤の比は、クロマトグラフィー製法の途中で変えることができる。
第一クロマトグラフィー工程は、アキラル固定相、好ましくはシリカ担体上に固定された２−エチルピリジンシロキサン、を使用し、第二クロマトグラフィー工程は、誘導体化された多糖固定相、最も好ましくはマクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、を使用するのが好適である。アミロース系相は、粗製カンナビノイド原料中に存在する恐れがある溶剤不純物により破壊されることがあるのに対し、２−エチルピリジンシロキサンはより堅牢であることが分かっているので、アミロース系固定相は、２−エチルピリジンシロキサン相の後に使用するのが好ましい。しかし、２つの工程を反転させる、すなわち２−エチルピリジンシロキサン相をアミロース系相の後に使用しても、純粋な（−）−Δ９−ＴＨＣを達成することができる。
好適なクロマトグラフィー装置は当業者には良く知られている。超臨界流体クロマトグラフィーに好適な装置、例えばNovasep Supersep 10 SFCまたはNovasep Supersep 100 SFC、を使用するのが好ましい。カンナビノイドの混合物を含む粗製原料を、移動相が、カラム中に配置された固定相中を流れる装置の中に周期的に注入する。カラム出口で検出した後、原料の精製された画分が様々なトラップに向けられる。二酸化炭素は精製された画分から分離され、好ましくは循環使用される。カラム出口における検出は、適切な波長におけるＵＶ吸収の測定により、行うことができる。
カラム直径は０．５ｃｍ〜５０ｃｍが好適であり、カラム長は５ｃｍ〜５０ｃｍが好適である。固定相の粒子径は、典型的には５〜５０μｍである。
本方法は、温度５〜４５℃、および高圧、例えば８０バール〜３００バールで行うのが好適である。典型的な流量は、カラムの直径によって異なり、例えば１０ｇ〜４ｋｇ／分でよい。
別の態様で、本発明は、（−）−Δ９−ＴＨＣを含んでなる薬学的製品の製造方法であって、本発明の調製用分離製法によってカンナビノイドの混合物から（−）−Δ９−ＴＨＣを分離する第一工程、および（−）−Δ９−ＴＨＣを製剤学的キャリヤーと組合せ、薬学的製品を形成する別の工程を含んでなる、方法を提供する。好適な製剤学的キャリヤーは、当業者には公知である。
下記の例は、本発明を説明するためであって、本発明を制限するものではない。
粗製原料
（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールは、国際特許第ＷＯ０２／０９６８９９号明細書に記載されているようにして調製した。反応粗製物は、図１に（−）−Δ９−ＴＨＣと共に示す様々なカンナビノイド不純物を含んでいた。この反応粗製物をエタノールに溶解させ、粗製原料を得た。
（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールは、国際特許第ＷＯ０２／０９６８９９号明細書に記載されているようにして調製した。反応粗製物は、図１に（−）−Δ９−ＴＨＣと共に示す様々なカンナビノイド不純物を含んでいた。この反応粗製物をエタノールに溶解させ、粗製原料を得た。
例１
２−エチルピリジンシロキサンカラムおよびChiralpak ADカラムを使用する２工程精製
クロマトグラフィー装置
Novasep Supersep 10 SFCを両クロマトグラフィー工程に使用した。２種類の固定相、すなわちPrinceton Chromatography Inc製の、粒子径１０μｍを有する２−エチルピリジンシロキサン固定相、およびDaicel Chemical Co.製の、粒子径２０μｍを有するChiralpak AD固定相（マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））を使用した。クロマトグラフィー工程は、２５℃、圧力１００バールで行った。
２−エチルピリジンシロキサンカラムおよびChiralpak ADカラムを使用する２工程精製
クロマトグラフィー装置
Novasep Supersep 10 SFCを両クロマトグラフィー工程に使用した。２種類の固定相、すなわちPrinceton Chromatography Inc製の、粒子径１０μｍを有する２−エチルピリジンシロキサン固定相、およびDaicel Chemical Co.製の、粒子径２０μｍを有するChiralpak AD固定相（マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））を使用した。クロマトグラフィー工程は、２５℃、圧力１００バールで行った。
工程１ ２−エチルピリジンシロキサンカラムを使用するクロマトグラフィー分離
粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、２−エチルピリジンシロキサン固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上に、９２％二酸化炭素および８％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４０ｇ／分で注入した。カラム上へのカラム注入は、０．８５ｍｌの粗製原料を５秒間注入で行った。４８時間で１２８回のカラム注入後、エタノール系溶液を、（−）−Δ９−ＴＨＣ濃度薬２５ｇ／ｌで回収した。３０℃、真空下の回転蒸発でエタノールを除去した後、半精製（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ約２２．５ｇが回収され、純度は９５％を超えていた。
粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、２−エチルピリジンシロキサン固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上に、９２％二酸化炭素および８％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４０ｇ／分で注入した。カラム上へのカラム注入は、０．８５ｍｌの粗製原料を５秒間注入で行った。４８時間で１２８回のカラム注入後、エタノール系溶液を、（−）−Δ９−ＴＨＣ濃度薬２５ｇ／ｌで回収した。３０℃、真空下の回転蒸発でエタノールを除去した後、半精製（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ約２２．５ｇが回収され、純度は９５％を超えていた。
工程２ Chiralpak ADカラムを使用するクロマトグラフィー分離
半精製（−）−Δ９−ＴＨＣを無水エタノール中に濃度約３００ｇ／ｌに再溶解させ、８０％二酸化炭素および２０％エタノールの移動相を使用してChiralpak ADカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上にカラム流量４０ｇ／分で注入するための原料を調製した。半精製原料を０．８５ｍｌ（５秒間にわたる）ずつ６０回注入した後、エタノール系溶液を回収し（約２．２リットル）、後日の溶剤蒸発用に冷凍装置中に保存した。精製された（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ（純度＞９９．５％）の推定回収量は〜１５グラムであった。
半精製（−）−Δ９−ＴＨＣを無水エタノール中に濃度約３００ｇ／ｌに再溶解させ、８０％二酸化炭素および２０％エタノールの移動相を使用してChiralpak ADカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上にカラム流量４０ｇ／分で注入するための原料を調製した。半精製原料を０．８５ｍｌ（５秒間にわたる）ずつ６０回注入した後、エタノール系溶液を回収し（約２．２リットル）、後日の溶剤蒸発用に冷凍装置中に保存した。精製された（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ（純度＞９９．５％）の推定回収量は〜１５グラムであった。
例２
Chiralpak ADカラムおよび２−エチルピリジンシロキサンカラムを使用する２工程精製
クロマトグラフィー装置
装置は、例１で使用したものと同一であった。
Chiralpak ADカラムおよび２−エチルピリジンシロキサンカラムを使用する２工程精製
クロマトグラフィー装置
装置は、例１で使用したものと同一であった。
工程１ Chiralpak ADカラムを使用するクロマトグラフィー分離
粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、Chiralpak AD固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上に、８０％二酸化炭素および２０％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４０ｇ／分で注入した。０．８５ｍｌずつ３５回カラム注入した後、半精製（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ（純度９７．４％）６ｇが集められた。残留する不純物の大部分は（−）−Δ９−ａｂｎ−ＴＨＣ（２．５％ＡＵＣ）であることが分かった。
粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、Chiralpak AD固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上に、８０％二酸化炭素および２０％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４０ｇ／分で注入した。０．８５ｍｌずつ３５回カラム注入した後、半精製（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣ（純度９７．４％）６ｇが集められた。残留する不純物の大部分は（−）−Δ９−ａｂｎ−ＴＨＣ（２．５％ＡＵＣ）であることが分かった。
工程２ ２−エチルピリジンシロキサンカラムを使用するクロマトグラフィー分離
半精製（−）−Δ９−ＴＨＣを、９２％二酸化炭素および８％エタノールの移動相を使用してChiralpak ADカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上にカラム流量２０ｇ／分で注入した。半精製原料を５ｍｌ／分で３秒間カラム注入した後、（−）−Δ９−ａｂｎ−ＴＨＣ不純物は０．０５％ＡＵＣ未満に低下した。
半精製（−）−Δ９−ＴＨＣを、９２％二酸化炭素および８％エタノールの移動相を使用してChiralpak ADカラム（長さ２５ｃｍ、内径２．１ｃｍ）上にカラム流量２０ｇ／分で注入した。半精製原料を５ｍｌ／分で３秒間カラム注入した後、（−）−Δ９−ａｂｎ−ＴＨＣ不純物は０．０５％ＡＵＣ未満に低下した。
比較例１
Chiralpak ADカラムおよびヘキサン／エタノール移動相を使用する１工程精製
クロマトグラフィー装置は、例１で使用したものと同一であった。粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、Chiralpak AD固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径１ｃｍ）上に、９５％ヘキサンおよび５％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４．８ｍｌ／分で注入した。ＤＰＡ−イソから（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣを調製用精製することはできなかった。
Chiralpak ADカラムおよびヘキサン／エタノール移動相を使用する１工程精製
クロマトグラフィー装置は、例１で使用したものと同一であった。粗製原料を、０．２マイクロメートルフィルター(Whatman PTFE w/GMF)を通して濾過し、Chiralpak AD固定相を含むクロマトグラフィーカラム（長さ２５ｃｍ、内径１ｃｍ）上に、９５％ヘキサンおよび５％エタノールの移動相を使用し、カラム流量４．８ｍｌ／分で注入した。ＤＰＡ−イソから（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣを調製用精製することはできなかった。
例３
２−エチルピリジンシロキサンカラムおよびChiralpak ADカラムを使用する、スケールアップした２工程精製
クロマトグラフィー装置
Novasep Supersep 100 SFCを両クロマトグラフィー工程に使用した。２種類の固定相、すなわちPrinceton Chromatography Inc製の、粒子径１０μｍを有する２−エチルピリジンシロキサン固定相、およびDaicel Chemical Co.製の、粒子径２０μｍを有するChiralpak AD固定相（マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））を使用した。
２−エチルピリジンシロキサンカラムおよびChiralpak ADカラムを使用する、スケールアップした２工程精製
クロマトグラフィー装置
Novasep Supersep 100 SFCを両クロマトグラフィー工程に使用した。２種類の固定相、すなわちPrinceton Chromatography Inc製の、粒子径１０μｍを有する２−エチルピリジンシロキサン固定相、およびDaicel Chemical Co.製の、粒子径２０μｍを有するChiralpak AD固定相（マクロ細孔シリカゲル上に担持されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））を使用した。
工程１ ２−エチルピリジンシロキサンカラムを使用するクロマトグラフィー分離
Novasep Supersep 100 SFCに、２−エチルピリジン結合されたシリカで床長さ２５０ｍｍに充填した、内径１００ｍｍの動的軸方向圧縮（ＤＡＣ）カラムを取り付けた。液体二酸化炭素(Airgas, Instrument Grade)および無水エタノール(Warner Graham, USP Grade)の約９６：４wt/wt混合物を移動相として使用した。操作条件は、
カラム温度３０℃
カラム圧１２５バール
液体ＣＯ２流量１７７０ｇ／分
エタノール流量８０ｇ／分
検出ＵＶ２４５ｎｍ
エタノール溶離剤中の製品を蒸発により濃縮し、琥珀色の溶液を得た。（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣは、純度＞９６％で単離された。
Novasep Supersep 100 SFCに、２−エチルピリジン結合されたシリカで床長さ２５０ｍｍに充填した、内径１００ｍｍの動的軸方向圧縮（ＤＡＣ）カラムを取り付けた。液体二酸化炭素(Airgas, Instrument Grade)および無水エタノール(Warner Graham, USP Grade)の約９６：４wt/wt混合物を移動相として使用した。操作条件は、
カラム温度３０℃
カラム圧１２５バール
液体ＣＯ２流量１７７０ｇ／分
エタノール流量８０ｇ／分
検出ＵＶ２４５ｎｍ
エタノール溶離剤中の製品を蒸発により濃縮し、琥珀色の溶液を得た。（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣは、純度＞９６％で単離された。
工程２ Chiralpak ADカラムを使用するクロマトグラフィー分離
Novasep Supersep 100 SFCに、Chiralpak ADで床長さ２５０ｍｍに充填した、内径１００ｍｍの動的軸方向圧縮（ＤＡＣ）カラムを取り付けた。液体二酸化炭素(Airgas, Instrument Grade)および無水エタノール(Warner Graham, USP Grade)の約８６：１４wt/wt混合物を移動相として使用した。ＳＦＣ操作条件は、
カラム温度２５℃
カラム圧１２５バール
液体ＣＯ２流量８５８ｇ／分
エタノール流量１４２ｇ／分
検出ＵＶ２４５ｎｍ
エタノール溶離剤中の製品を蒸発により濃縮し、無色の溶液を得た。（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣは、純度＞９９％で単離された。
Novasep Supersep 100 SFCに、Chiralpak ADで床長さ２５０ｍｍに充填した、内径１００ｍｍの動的軸方向圧縮（ＤＡＣ）カラムを取り付けた。液体二酸化炭素(Airgas, Instrument Grade)および無水エタノール(Warner Graham, USP Grade)の約８６：１４wt/wt混合物を移動相として使用した。ＳＦＣ操作条件は、
カラム温度２５℃
カラム圧１２５バール
液体ＣＯ２流量８５８ｇ／分
エタノール流量１４２ｇ／分
検出ＵＶ２４５ｎｍ
エタノール溶離剤中の製品を蒸発により濃縮し、無色の溶液を得た。（−）−Δ９−トランス−ＴＨＣは、純度＞９９％で単離された。
Claims (11)
- （−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含むカンナビノイドの混合物から分離する方法であって、
前記方法が、調製用分離方法であり、前記混合物に対して、少なくとも一つのクロマトグラフィー工程を行うことを含んでなり、
前記クロマトグラフィー工程が、二酸化炭素を含んでなる移動相が、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含んでなる固定相中を通過することを含んでなり、
前記カンナビノイドの混合物に含まれる不純物が、下記化学式で表される化合物の少なくとも一種を含んでなるものである、方法。
- 前記移動相が、二酸化炭素および一種以上の変性剤の混合物である、請求項１に記載の方法。
- 前記移動相が、二酸化炭素とエタノールの混合物である、請求項２に記載の方法。
- 二酸化炭素と液体変性剤の比が９５：５〜７５：２５である、請求項２または３に記載の方法。
- 前記アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）が、シリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、セラミックおよび他のシリカから選択された基材上に固定される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固定相が、マクロ細孔シリカゲル上に担持された前記アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 移動相がアキラル固定相中を通過する別のクロマトグラフィー工程を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アキラル固定相が、シリカ担体上に固定された２−エチルピリジンシロキサンである、請求項７に記載の方法。
- 前記アキラル固定相を使用する前記別のクロマトグラフィー工程が、前記アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含んでなる前記固定相を使用する前記クロマトグラフィー工程の前に行われるものである、請求項７または８に記載の方法。
- 前記アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含んでなる前記固定相を使用する前記クロマトグラフィー工程が、前記アキラル固定相を使用する前記別のクロマトグラフィー工程の前に行われるものである、請求項７または８に記載の方法。
- （−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなる薬学的製品の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法により、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなるカンナビノイドの混合物から（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを分離する工程と、及び
前記（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを薬学的キャリヤーと組合せて、前記薬学的製品を形成する工程とを含んでなる、製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0329635.7A GB0329635D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Process for purifying trans-tetrahydrocannabinol |
| GB0329635.7 | 2003-12-23 | ||
| PCT/GB2004/005394 WO2005061480A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-17 | Process for purifying (-)-δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007516271A JP2007516271A (ja) | 2007-06-21 |
| JP2007516271A5 JP2007516271A5 (ja) | 2014-01-23 |
| JP5566565B2 true JP5566565B2 (ja) | 2014-08-06 |
Family
ID=30776243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006546314A Active JP5566565B2 (ja) | 2003-12-23 | 2004-12-17 | （−）−δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7449589B2 (ja) |
| EP (1) | EP1697340B1 (ja) |
| JP (1) | JP5566565B2 (ja) |
| CN (1) | CN100482657C (ja) |
| AT (1) | ATE412644T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004303593B2 (ja) |
| CA (1) | CA2549399C (ja) |
| DE (1) | DE602004017506D1 (ja) |
| DK (1) | DK1697340T3 (ja) |
| ES (1) | ES2313118T3 (ja) |
| GB (1) | GB0329635D0 (ja) |
| IL (1) | IL176197A (ja) |
| WO (1) | WO2005061480A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI436991B (zh) * | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法 |
| TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| US8039509B2 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
| US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
| JP6087147B2 (ja) | 2009-06-22 | 2017-03-01 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | プロスタグランジンの精製方法 |
| WO2012071389A2 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
| BR112017018316A2 (pt) | 2015-02-27 | 2018-04-17 | Ebbu Llc | composições compreendendo combinações de canabinoides purificados, com pelo menos um flavonoide, terpeno ou mineral |
| EP3261629A4 (en) * | 2015-02-27 | 2018-12-05 | Ebbu, LLC | Compositions comprising combinations of purified cannabinoids, with at least one flavonoid, terpene, or mineral |
| EP3455213B1 (en) | 2016-05-13 | 2021-11-24 | Symrise AG | Method for purifying cannabinoid compounds via simulated moving bed chromatography |
| AU2017319320B2 (en) | 2016-08-29 | 2023-08-03 | Canopy Growth Corporation | Water soluble compositions comprising purified cannabinoids |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| CA3072322A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems and methods for separating cannabis-derived compounds using chromatography with liquid or supercritical carbon dioxide |
| US10307392B2 (en) | 2017-10-21 | 2019-06-04 | Alexander Kariman | Compound and method for treatment of diseases and disorders |
| US11202771B2 (en) | 2018-01-31 | 2021-12-21 | Treehouse Biotech, Inc. | Hemp powder |
| US10751380B2 (en) | 2018-03-08 | 2020-08-25 | Alexander Kariman | Compound and method for treating spasms, inflammation and pain |
| US11324718B2 (en) * | 2018-10-09 | 2022-05-10 | Sartorius Chromatography Equipment | Method for purifying cannabinoids |
| CA3119729A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Treehouse Biotech, Inc. | Synthesis of cannabigerol |
| CN111848356A (zh) * | 2019-04-30 | 2020-10-30 | 黑龙江阳光工业大麻研究院 | 一种大麻二酚的制备方法 |
| AU2021445686A1 (en) * | 2021-05-13 | 2023-11-23 | Grow Group Plc | Method for selective recovery of lipophilic compounds |
| CN114814009B (zh) * | 2022-04-07 | 2024-06-07 | 国家烟草质量监督检验中心 | 一种同时适用于新型烟草产品中酚类化合物及尿液中酚类化合物的代谢物的分析方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403126B1 (en) * | 1999-05-26 | 2002-06-11 | Websar Innovations Inc. | Cannabinoid extraction method |
| US20030050334A1 (en) * | 2001-04-30 | 2003-03-13 | Murty Ram B. | Process for extraction of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and other related cannabinoids and preparation of specific strength marijuana cigarettes |
| GB0112752D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Johnson Matthey Plc | Synthesis of cannabinoids |
-
2003
- 2003-12-23 GB GBGB0329635.7A patent/GB0329635D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-17 JP JP2006546314A patent/JP5566565B2/ja active Active
- 2004-12-17 WO PCT/GB2004/005394 patent/WO2005061480A1/en active Application Filing
- 2004-12-17 EP EP04806191A patent/EP1697340B1/en active Active
- 2004-12-17 ES ES04806191T patent/ES2313118T3/es active Active
- 2004-12-17 AU AU2004303593A patent/AU2004303593B2/en not_active Ceased
- 2004-12-17 DK DK04806191T patent/DK1697340T3/da active
- 2004-12-17 CN CNB2004800382570A patent/CN100482657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-17 DE DE602004017506T patent/DE602004017506D1/de active Active
- 2004-12-17 AT AT04806191T patent/ATE412644T1/de active
- 2004-12-17 CA CA2549399A patent/CA2549399C/en active Active
- 2004-12-17 US US10/584,122 patent/US7449589B2/en active Active
-
2006
- 2006-06-08 IL IL176197A patent/IL176197A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1697340T3 (da) | 2009-03-02 |
| US7449589B2 (en) | 2008-11-11 |
| EP1697340A1 (en) | 2006-09-06 |
| GB0329635D0 (en) | 2004-01-28 |
| DE602004017506D1 (de) | 2008-12-11 |
| EP1697340B1 (en) | 2008-10-29 |
| AU2004303593A1 (en) | 2005-07-07 |
| CA2549399A1 (en) | 2005-07-07 |
| ATE412644T1 (de) | 2008-11-15 |
| IL176197A0 (en) | 2006-10-05 |
| CA2549399C (en) | 2012-12-04 |
| AU2004303593B2 (en) | 2010-12-23 |
| JP2007516271A (ja) | 2007-06-21 |
| CN100482657C (zh) | 2009-04-29 |
| WO2005061480A1 (en) | 2005-07-07 |
| CN1898230A (zh) | 2007-01-17 |
| US20070276031A1 (en) | 2007-11-29 |
| ES2313118T3 (es) | 2009-03-01 |
| IL176197A (en) | 2011-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5566565B2 (ja) | （−）−δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 | |
| DK2356987T3 (en) | A method for purifying trans - (-) - Delta9 -tetrahydrocannabinol and trans - (+) - Delta9 -tetrahydrocannabinol | |
| CN101522691B (zh) | O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及o-烷基化雷帕霉素衍生物 | |
| US20060074254A1 (en) | Process for extracting taxanes | |
| JP2007516271A5 (ja) | ||
| JP2022531510A (ja) | 非向精神性カンナビノイドを含有する包接物及びその調製方法 | |
| US20220127213A1 (en) | Method for selective separation, isolation and recovery of cannabidiol and cannabidiol-like meroterpene acids from complex matrices | |
| CN106226426A (zh) | 一种高效液相色谱拆分卡格列净五元环杂质对映体的方法 | |
| US20060020022A1 (en) | Enantioselective separation method | |
| Geiser et al. | Process for purifying (−)-Δ 9-trans-tetrahydrocannabinol | |
| KR101067314B1 (ko) | 3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 제조 방법 | |
| JP2000302797A (ja) | アクテオシドの抽出法 | |
| MXPA06007277A (en) | PROCESS FOR PURIFYING (-)-Delta9 | |
| CN101429186B (zh) | 松属素外消旋体的拆分方法 | |
| Lv et al. | Enantiomeric resolution of new triazole compounds by high‐performance liquid chromatography | |
| JP3634929B2 (ja) | 高速液体クロマトグラフィー用充填剤の製造法 | |
| JP2578421B2 (ja) | 脂溶性化合物の抽出分画法およびその装置 | |
| BRPI0903275B1 (pt) | Processo de extração e purificação de artemisinina a partir de massa sólida de artemisia annua utilizando dióxido de carbono | |
| FR2926547A1 (fr) | 5-[1-(decahydro-7-hydroxy-1,1,3a,7-tetramethyl-1h- cyclopropa[a]naphtalen-4-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trihydroxy -1,3-benzenedicarboxaldehyde en tant que medicaments. | |
| CN113820402A (zh) | 一种米拉贝隆的杂质对照品的hplc分析方法 | |
| WO2015004686A2 (en) | A process for purification of efavirenz and intermediates thereof using chromatographic methods | |
| JP2005515060A (ja) | 非水溶媒を用いた不純物を含む材料の精製 | |
| CN113004125A (zh) | 一种高纯cbd大麻二酚的纯化制备方法 | |
| JP2009519938A (ja) | （ｒ）−トフィソパムを単離する方法 | |
| JP2000053668A (ja) | タキサン化合物含有成分の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071112 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110218 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110518 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110525 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110620 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110627 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110719 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111028 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130813 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130902 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130905 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20131128 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140428 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140618 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5566565 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |