CN100482657C - (-)-△9-反-四氢大麻酚的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种从大麻素混合物中分离出(-)-Δ9-反-四氢大麻酚的制造性分离方法。该方法包括至少一个其中流动相流过固定相的色谱步骤。该固定相含有一种衍生多糖，流动相含有二氧化碳。

Description

(-)-△9-反-四氢大麻酚的纯化方法
本发明涉及纯化(-)-Δ9-反-四氢大麻酚的方法。此化合物是用色谱方法从大麻素混合物中被分离出来。
(-)-Δ9-反-四氢大麻酚是大麻烟的活性成分。它在治疗上作为吸入或口服药物使用，用于刺激艾滋病和癌症化疗患者的食欲。四氢大麻酚(THCs)可以从大麻烟(植物大麻的叶和花尖的混合物)中分离。或者是，THCs可以如WO 02/096899中所述地用合成方法得到。为了配制到药品之中，需要对映异构纯的THCs，但是不管是用分离法或是用合成法制备的THCs，其纯化都是一个难题。本发明人寻求提供一种得到对映异构纯的(-)-Δ9-反-四氢大麻酚((-)-Δ9-THC)的方法。
色谱技术已被用来将(-)-Δ9-THC与其它大麻素化合物分离。采用超临界流体色谱法实现了药物样品中大麻产物的鉴别。下述文献描述了这些方法
B
Figure C200480038257D0003192551QIETU
ckstrm et al(Science & Justice，1997，37(2)，91-97)，Cole(“Analysis of Cannabisby Supercritical Fluid Chromatography with Ulraviolet Detection”，pages 145-148in“Supercritical Fluid Methods and Protocols”ed.by Williams and Clifford)，Veress(Journal of Chromatography A，668(1994)，285-291)and Later et al(Journal ofChromatographic Science，1986，24，249-253)。在这些方法中，分析很少量的样品(一般为μg数量)，而且在检测步骤例如用火焰离子化检测或用化学电离质谱法)中(-)-Δ9-THC经常被破坏。这些色谱方法实现了(-)-Δ9-THC与其它大麻素化合物的分离，但完全不适合制备足够量的对映异构纯的(-)-Δ9-THC以便掺入到药物产品中。
US 6,403,126研究了从大麻烟中制备(-)-Δ9-THC的问题。该专利公开了使用超临界流体，例如二氧化碳，作为萃取剂，但不作为色谱方法中的洗脱剂。US 6,403,126没有证实能够用超临界流体色谱法制备(-)-Δ9-THC，仅有的实施例是使用乙腈和水或者甲醇和水作为流动相。
Levin等(Journal of Chromatography A，654(1993)，53-64)发展了一种用于分离大麻素化合物的对映体混合物的分析方法。该色谱方法使用一个以载在大孔硅胶上的淀粉三(3，5-二甲基氨基甲酸酯)为基础的Daicel Chiralpak 
Figure C200480038257D0004192840QIETU
 AD柱。流动相是含乙醇或丙醇的正己烷。这种对映选择性分析方法确定了样品的旋光纯度，但没有提供可用数量的分离的对映体。
虽然已使用色谱法分析大麻素化合物样品，但尚未证实能有效地制备性分离对映异构纯的(-)-Δ9-THC.本发明人设计了一种色谱方法，它能用来制备大量对映异构纯的(-)-Δ9-THC，用以掺入到药物产品中。
因此，本发明提供了一种将(-)-Δ9-反-四氢大麻酚自大麻素混合物中分离的制备性分离方法，该方法包括至少一个其中流动相流过固定相的色谱步骤，其特征在于，该固定相包含一种衍生的多糖，流动相包含二氧化碳
本发明人发现，将衍生的多糖固定相和含二氧化碳的流动相相结合的一种色谱方法提供了(-)-Δ9-THC的有效的制备性分离。“制备性分离”意味着一种方法，它能在合理的时限，即，一天之内，提供至少0.1g纯化的产物，优选至少1g纯化的产物.
优选本发明中的流动相是二氧化碳和一种或多种调节剂的混合物.该调节剂可以是任何液体溶剂，例如醇、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷.调节剂应该与固定相匹配，例如，乙酸乙酯和二氯甲烷不能与Chiralpak AD柱一起使用，因为它们会破坏柱子调节剂宜为C1-C5醇，最好是乙醇.已发现二氧化碳和乙醇流动相特别优越.当按照WO02/096899中概述的合成路线制备(-)-Δ9-THC时，一种杂质是“DPA-iso”(其化学结构见图1)。当流动相为二氧化碳/乙醇时，DPA-iso在(-)-Δ9-THC之前被洗出。由于顶替色谱的作用，在主组分之前流出的少量杂质通常是集中的，因此可以除掉所有的DPA-iso.使用替代的庚烷/乙醇流动相对，DPA-iso在(-)-Δ9-THC之后流出。拆分开尾随主组分流出的次要组分要困难得多，因此二氧化碳/乙醇流动相构成了比庚烷/乙醇明显改进的方法。
二氧化碳容易除去，因此(-)-Δ9-THC产物可以以含有调节剂作为溶剂的溶液形式提供。所以最好是选择一种(-)-Δ9-THC在其中稳定的调节剂.
二氧化碳与调节剂的重量(g)与体积(cm3)比在100:1至50:50的范围内，优选为95:5至75:25，最优选是85:15至75:25。二氧化碳与调节剂之比在色谱过程中可以改变。
固定相包含一种衍生的多糖，是一种固体手性固定相.衍生的多糖适合固定在诸如硅胶、锆、氧化铝、陶瓷或其它硅石等载体上，优选固定在硅胶上。衍生的多糖包括淀粉、纤维素、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖和异二果聚糖类多糖。优选淀粉类多糖。一种特别优选的固定相是载在大孔硅胶上的淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，它由Daicel Chemical Co.制造，作为
Figure C200480038257D0005192930QIETU
AD销售。另一类优选的固定相是
Figure C200480038257D0005192930QIETU
IA，它与
Figure C200480038257D0005192930QIETU
AD相似，但是有一种固定的手性选择剂，因此可以使用范围更广的溶剂。
固定相优选是一种包封的衍生多糖；多糖基团没有与载体结合。一般认为包封的固定相可以防止(-)-Δ9-THC分解成(-)-Δ8-THC。
在本发明的一项优选的实施方案中，该方法包括另一个色谱步骤，其中一个流动相流过一个固定相，该固定相是非手性固定相并由硅胶及衍生硅胶中适当选择，硅胶是用氨基丙基硅氧烷、二醇取代的丙基硅氧烷或2-乙基吡啶硅氧烷基团衍生转化的。固定在硅胶载体上的2-乙基吡啶硅氧烷(见下图)是一种优选的非手性固定相，因为(-)-Δ9-THC不会像用某些非手性静止相所观察到的降解成(-)-Δ8-THC。
Figure C200480038257D00051
这个进一步的色谱步骤保证了从大麻素混合物中除去杂质(-)-Δ9-abn-THC(化学结构见图1)。
在该进一步的色谱步骤中，流动相宜含有二氧化碳，优选二氧化碳与一种或多种调节剂的混合物。调节剂可以是任何有机溶剂，但宜为C1-C5醇，最优选乙醇。二氧化碳与调节剂的重量(g)对体积(cm3)比宜在100:1至50:50的范围内，优选为100:1至75:25，最优选为95:5至90:10.二氧化碳与调节剂之比在色谱过程中可以变化。
第一个色谱步骤宜使用非手性的固定相，优选固定在二氧化硅载体上的2-乙基吡啶硅氧烷，第二个色谱步骤宜使用衍生的多糖固定相，最优选承载在大孔硅胶上的淀粉(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。优选在2-乙工吡啶硅氧烷相之后使用淀粉类固定相，因为已发现淀粉相会被粗制的大麻素原料中可能存在的溶剂杂质破坏，而2-乙基吡啶硅氧烷更为坚固。然而，将两个步骤颠倒，即，在淀粉相之后使用2-乙基吡啶硅氧烷相，也可以得到纯的(-)-Δ9-THC。
合适的色谱仪器是专业人员所熟悉的。优选使用适合超临界流体色谱法的仪器，例如Novasep Supersep 10 SFC或Novasep Supersep 100SFC。将含有大麻素混合物的粗原料定期注入仪器中，其中流动相流过固定在柱内的固定相。在柱子出口检测之后，将原料经纯化的级分引入不同的收集器中。从纯化的级分中除去二氧化碳，优选再循环使用。柱子出口处的检测可以通过在合适的波长下测量UV吸收来进行。
柱子直径宜为0.5-50cm，柱长宜为5-50cm.固定相的颗粒大小一般为5-50μm。
此方法适宜在5-45℃的温度和高压(例如80巴至300巴)下进行。典型的流速取决于柱的直径，可以从例如10g/min至4kg/min变化.
在本发明的又一方面，提供了一种制备含(-)-Δ9-THC的药物产品的方法，其中该方法包括用本发明的制备性分离方法从大麻素混合物中分离(-)-Δ9-THC的第一步骤，和将(-)-Δ9-THC与药物载体结合成药物产品的另一步骤.合适的药物载体是专业人员所了解的。
以下实施例是示例说明，但不是对本发明的限制.
原料
(-)-Δ9-反-四氢大麻酚按WO 02/096899中所述制备。粗反应产物中含有多种大麻素杂质，它与(-)-Δ9-反-THC一起示于图1中。将粗反应产物溶在乙醇中形成粗原料
实施例 1
使用2-乙基吡啶硅氧烷柱和Chiralpak AD柱的两步纯化法
色谱仪器
两个色谱步骤均使用一台Novasep Supersep 10 SFC.两个固定相使用：Princeton Chromatography Inc.制造的粒径为10μm的2-乙基吡啶硅氧烷固定相，和Daicel Chemical Co.制造的粒径为20μm的Chiralpak AD固定相(承载在大孔硅胶上的淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯).色谱步骤在25℃和100巴的压力下进行.
步骤1：使用2-乙基吡啶硅氧烷柱色谱分离
粗制原料经0.2μm滤器(Whatman PTFE w/GMF)过滤，注射在含2-乙基吡啶硅氧烷固定相的色谱柱(长25cm，内径2.1cm)上，柱的流速为40g/分，使用含92％二氧化碳和8％乙醇的流动相。在柱上注入0.85ml粗制原料5秒钟。在48小时内注入128次之后，回收乙醇溶液，(-)-Δ9-反-THC浓度为约25g/L。在30℃减压旋转蒸发除去乙醇后，回收到约22.5g半纯化的(-)-Δ9-反-THC，纯度大于95％。
步骤2：使用Chiralpak AD柱色谱分离
将半纯化的(-)-Δ9-反-THC重新溶在无水乙醇中至浓度为约300g/L，得到注射在Chiralpak AD柱(柱长25cm，内径2.1cm)上的进料，柱流速为40g/min，流动相含80％二氧化碳和20％乙醇。在60次柱注入0.85ml(5秒)半纯化的进料后，回收乙醇溶液(约2.2升)，存放在冷冻室内以备后来蒸发溶剂。估计回收到约15g纯化过的(-)-Δ9-反-THC(纯度>99.5％).
实施例 2
使用Chiralpak AD柱和2-乙基吡啶硅氧烷柱的两步纯化法
色谱仪器
仪器与实施例1中使用的相同。
步骤l：使用Chiralpak AD柱的色谱分离
粗制原料经0.2μm滤器(Whatman PTFE w/GMF)过滤，注入在含Chiralpak AD固定相的色谱柱(长25cm，内径2.1cm)上，柱流速为40g/min，使用含80％二氧化碳和20％乙醇的流动相.在35次注入0.85ml后，收集6g半纯化的(-)-Δ9-反-THC(纯度97.4％)。主要的残留杂质发现为(-)-Δ9-abn-THC(2.5％AUC).
步骤2：使用2-乙基吡啶硅氧烷柱色谱分离
将半纯化的(-)-Δ9-反-THC注入在Chiralpak AD柱(长25cm，内径1cm)上，柱流速为20g/min，使用含92％二氧化碳和8％乙醇的流动相。在以5ml/min注入柱中半纯化的进料3次之后，(-)-Δ9-abn-THC杂质减少到少于0.05％AUC。
对照实施例 1
使用Chiralpak AD柱和己烷/乙醇流动相的一步纯化法
色谱装置与实施例1使用的相同.粗制原料经0.2μm滤器(Whatman PTFE w/GMF)过滤，注入到含Chiralpak AD固定相的色谱柱(长25cm，内径1cm)上，柱流速为4.8ml/min，流动相含95％己烷和5％乙醇。未实现去除DPA-iso杂质的(-)-Δ9-反-THC的制造性纯化。
实施例 3
使用2-乙基吡啶硅氧烷柱和Chiralpak AD柱的两步纯化法的按比例放 大
色谱装置
两个色谱步骤中均使用一台Novasep Supersep 100 SFC。使用两种固定相：由Princeton Chromatography Inc.制造的粒径10μm的2-乙基吡啶硅氧烷固定相，和由Daicel Chemical Co.制造的粒径为20μm的Chiralpak AD固定相(承载在大孔硅胶上的淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
步骤1：使用2-乙基吡啶硅氧烷柱色谱分离
Novasep Supersep 100 SFC装有一只内径100mm的动态轴向压缩(DAC)柱，柱中填充着床长为250mm的结合着2-乙基吡啶的硅胶。使用比例约为96:4(wt/wt)的液体二氧化碳(Airgas，仪器级)和无水乙醇(Warner Graham，USP级)的混合物作为流动相。操作条件是：
柱温：         30℃
柱压：         125巴
液体CO2流速：  1770g/min
乙醇流速：     80g/min
检测：         UV 245nm
通过蒸发将乙醇洗脱液中的产物浓缩，生成琥珀色的溶液。分离出(-)-Δ9-反-THC，纯度>96％。
步骤2：使用Chiralpak AD柱的色谱分离
Novasep Supersep 100SFC配有一只100mm内径的动态轴向压缩(DAC)柱，柱中填充着床长250mm的Chiralpak AD.使用重量比为约86:14的液体二氧化碳(Airgas，仪器级)和无水乙醇(WarnerGraham，USP级)的混合物作为流动相。该SFC的操作条件为：
柱温：        25℃
柱压：        125巴
液体CO2流速： 858g/min
乙醇流速：    142g/min
检测：        UV 245nm
通过蒸发将乙醇洗脱液中的产物浓缩，得到无色的溶液。分离出的(-)-Δ9-反-THC的纯度>99％。

Claims (12)

1.一种制造性分离方法，其中由大麻素混合物中分离出(-)-Δ9-反-四氢大麻酚，该方法包括至少一个其中流动相流过固定相的色谱步骤，其特征在于，该固定相包含衍生的多糖，流动相含有二氧化碳。
2.权利要求1的方法，其中流动相是二氧化碳和一种或多种调节剂的混合物。
3.权利要求2的方法，其中流动相是二氧化碳和乙醇的混合物。
4.权利要求2或权利要求3的方法，其中二氧化碳与液体调节剂的重量(g)与体积(cm3)比为95:5至75:25。
5.权利要求1的方法，其中衍生的多糖被固定在选自硅胶、锆、氧化铝和陶瓷的一种载体上。
6.权利要求1的方法，其中固定相包含淀粉类多糖。
7.权利要求6的方法，其中固定相是承载在大孔硅胶上的淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
8.权利要求1的方法，其中该方法包括另一个色谱步骤，在该步骤中一个流动相流过一个固定相，其中的固定相是一种非手性固定相。
9.权利要求8的方法，其中的非手性固定相是固定在硅胶载体上的2-乙基吡啶硅氧烷。
10.权利要求8或权利要求9的方法，其中第一个色谱步骤使用非手性固定相，第二个色谱步骤使用含衍生多糖的固定相.
11.权利要求8或权利要求9的方法，其中第一个色谱步骤使用含衍生多糖的固定相，第二个色谱步骤使用非手性固定相。
12.一种制备含(-)-Δ9-THC的药物产品的方法，其中该方法包括用前述任一项权利要求的方法从大麻素混合物中分离出(-)-Δ9-THC的第一步骤，和将(-)-Δ9-THC与药物载体结合以形成药物产品的第二步骤。
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