CN107098866B

CN107098866B - 药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法

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Publication number: CN107098866B
Application number: CN201610218702.6A
Authority: CN
Inventors: 戴向前; 黄悦
Original assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-02-22
Filing date: 2016-04-08
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2036-04-08
Also published as: CN107098866A

Abstract

本发明公开了一种药物lesinurad轴手性对映体的拆分方法，采用光学活性的氨基醇衍生物作为拆分剂在有机溶剂中与lesinurad消旋体反应形成盐，将盐解离，得到光学活性的(R)‑或者(S)‑2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸。本发明的方法可以得到光学纯度ee达到93％以上的S构型轴手性对映体和R构型轴手性对映体。

Description

药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体的一种拆分方法。

背景技术

Ardea Biosciences公司研发了一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。

2012年阿斯利康公司斥巨资12.6亿美元收购Ardea Biosciences公司获得了该药，并开展了lesinurad 200mg或者400mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症的临床试验。2015年第4季度，美国FDA关节炎专家委员会(AAC)以10：4的投票推荐FDA批准lesinurad 200mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。研究人员指出，lesinurad 400mg加别嘌醇对照组中，肾相关的不良事件和肾结石的发病率较高，这也许可以解释阿斯利康公司决定把200mg剂量提交批准的原因，但是200mg对于别嘌醇对照组的附加效应并不显著。通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸。因此高剂量的治疗效果和高剂量导致的肾毒性是一对难以调和的矛盾。

在我们的研究中发现，由于lesinurad分子中含有手性轴中心，存在下述式II和式III所示的两种不同的空间构型，从而使lesinurad分子存在光学异构体，且其中的右旋对映体拥有明显高于左旋对映体和消旋体的活性，因此存在通过仅服用右旋的lesinurad来降低剂量，从而降低肾毒性影响的可能。中国专利申请20150918016.5报道了R对映异构体与S对映异构体和消旋体的生物活性差异，给lesinurad的临床应用带来了巨大的改进空间。

Lesinurad分子中的手性轴使得lesinurad可以呈互为镜像的两种光学活性对映体的形式单独存在，即式II所示的(R)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和式III所示的(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

目前仅中国申请专利20150918016.5报道了两种轴手性对映体的拆分方法，且仅限于用手性液相色谱进行制备。就目前的工业技术水平而言，该拆分方法成本高昂，不适合工业化生产。而且该化合物空间位阻较小，两种对映体的理化性质差异不大，导致立体拆分难度较高。因此，必须针对其分子结构的特点，开发一种经济适用的方法，通过拆分lesinurad外消旋体来获得R构型和S构型对映异构体。

发明内容

因此，本发明的目的就在于提供一种制备光学活性的lesinurad轴手性对映体的方法。该方法可以将消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸拆分得到光学活性的(R)-和(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.一种制备光学活性2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的方法，包括如下步骤：

1)在有机溶剂中，使光学活性的式IV所示的氨基醇衍生物与外消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸反应形成盐；

2)基于两种轴手性对映体的盐在有机溶剂中的溶解性差异，首先将第一种轴手性对映体的盐从有机溶剂中分离出来，经酸化水解得到第一种轴手性对映体，

其中R选自H、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br和I；

R₁和R₂各自独立地代表H或C₁-C₄烷基；

R₃代表取代或者未取代的苯基、C₁-C₄烷氧基、或C₁-C₄烷基，所述取代的苯基上的取代基选自-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br、I或它们的组合。

2.优选地，上述的方法还包括如下步骤：

3)将另一种轴手性对映体的盐从有机溶剂中分离出来，经酸化水解得到另一种轴手性对映体。

3.优选地，上述步骤3)按如下两种方式之一进行：

3-1)将步骤2)之后的母液浓缩，析出得到另一种轴手性对映体的盐，经酸化水解得到另一种轴手性对映体；或者

3-2)将步骤2)之后的母液浓缩，析出得到另一种轴手性对映体的盐，经酸化水解得到另一种轴手性对映体粗品；然后与一种光学活性的式IV所示的氨基醇衍生物一起溶于有机溶剂中，反应形成盐，分离出该盐，经酸化水解得到另一种轴手性对映体。其中，所述氨基醇衍生物与步骤1)中所述氨基醇衍生物可以是不同构型的同一种化合物、也可以是不同的化合物。

优选地，上述1-3项中所述的反应中使用的有机溶剂选自酯、醇、酮、醚、或它们两种以上的组合；优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、环己酮、乙醚、甲基乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或它们两种以上的组合；更优选为丙酮、或者乙酸乙酯、或它们的组合。

4.优选地，上述步骤2)中所得第一种轴手性对映体的盐、或者上述步骤3)中所得另一种轴手性对映体的盐可以通过在有机溶剂中重结晶以提高光学纯度。

优选地，上述重结晶中使用的有机溶剂选自酯、醇、酮、醚、或它们两种以上的组合，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异戊酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、环己酮、乙醚、甲基乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或它们两种以上的组合。更优选为丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

经过重结晶，可以将轴手性对映体的盐纯化至ee值大于99％。

5.优选地，上述步骤2)中所得第一种轴手性对映体、或者上述步骤3)中所得另一种轴手性对映体可以通过与一种式IV所示的氨基醇衍生物反应生成盐，经过盐分离和酸化水解以便提高光学纯度。

6.上述的氨基醇衍生物在本发明中用作化学拆分剂，其立体构型可以是(1S,2R)，(1R,2S)，(1R,2R)或(1S,2S)构型。

例如，上述的氨基醇衍生物可以是(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1R,2S)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、或(1S,2R)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇。更优选1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、或(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。

7.上述的氨基醇衍生物与lesinurad消旋体的摩尔比通常是0.5～1.5：1，优选为1：1。

8.上述步骤2)和步骤3)中的轴手性对映体的盐的分离是通过对反应溶液进行降温以便析出盐而完成的，析出温度为0～35℃。

9.上述步骤2)和步骤3)中所述的酸化水解所用的酸可以是有机酸和无机酸，包括但不限于氢溴酸、醋酸、盐酸、硫酸、磷酸等，优选氢溴酸。

分离出的盐可在水中、或者有机溶剂/水混合液中，用酸水解后、必要时进行中和后，用有机溶剂萃取，可制备得到光学活性的(R)-或者(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。所述的有机溶剂是任何可以溶解lesinurad和上述盐的有机溶剂，比如选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯等。

10.上述1-3中所述的反应中使用的有机溶剂与上述4项中所述的重结晶中使用的有机溶剂可以相同、或者不相同，优选两者不相同。

本发明的方法使用光学活性的氨基醇衍生物作为化学拆分剂，对消旋的lesinurad进行了化学拆分，可以分别得到S构型轴手性对映体和R构型轴手性对映体，而且两种构型对映体的光学纯度ee可以分别达到93％以上。

附图说明

图1为lesinurad的S构型轴手性对映体的高效液相色谱分离图；

图2为lesinurad的R构型轴手性对映体的高效液相色谱分离图；

图3为lesinurad的S构型轴手性对映体的绝对构型模型；

图4为lesinurad的R构型轴手性对映体的绝对构型模型；

图5为lesinurad的S构型轴手性对映体的球棍模型；

图6为lesinurad的R构型轴手性对映体的球棍模型。

具体实施方式

以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(20-25℃)。

本发明的实施例中，混合溶剂中的比例皆为体积比。

本文中，ee是指对映体过量值(enantiomeric excess)，是评价手性化合物光学纯度的标准。ee值越高，则光学纯度越高。纯的手性化合物的ee值为100％。

众所周知，光学活性化合物中含有至少一个手性碳原子，手性碳原子连接的4个取代基按原子序数依次排列，从大到小基团按顺时针方向排列的称为R型，通常在化合物名前加(R)-或R-来表示；反之，手性碳原子连接的4个取代基按原子序数依次排列，从大到小基团按逆时针方向排列的称为S型，通常在化合物名前加(S)-或S-来表示。外消旋体(racemate)是指R型与S型的等摩尔混合物，通常在化合物名前加(R,S)-或R,S-表示。显而易见，R型与S型互为异构体。

在本发明中，术语“轴手性对映体”、“对映体”、“轴手性对映体异构体”、“轴手性异构体”和“对映体异构体”表示相同的意义。本领域技术人员可以理解，现有技术的lesinurad是一种(R,S)-构型的消旋体。本文中，为简要起见，有时将消旋的lesinurad简称为“lesinurad消旋体”或“外消旋的lesinurad”。

相对应地，术语“R(构)型轴手性对映体”、“R(构)型对映体”、“R(构)型轴手性对映体异构体”、“R(构)型轴手性异构体”、“R(构)型对映体异构体”和“R-lesinurad”等表示相同的意义，都是指式II所示的化合物。

类似地，术语“S(构)型轴手性对映体”、“S(构)型对映体”、“S(构)型轴手性对映体异构体”、“S(构)型轴手性异构体”、“S(构)型对映体异构体”、和“S-lesinurad”等表示相同的意义，都是指式III所示的化合物。

在本文中，针对lesinurad分子结构、尤其是轴手性对映体的结构特点，发明人设计出化学拆分消旋体的方案，并且设计出具有通式IV的氨基醇衍生物作为拆分剂。利用氨基或胺基的碱性与具有酸性羧基基团的lesinurad形成盐，然后基于R构型轴手性对映体的盐与S构型轴手性对映体的盐的物理化学性质上的差异、例如在某些特定有机溶剂中的溶解性的差异，将两种轴手性对映体的盐分离开来，经进一步处理比如酸化水解后，得到游离的轴手性对映体，从而达到化学拆分目的。

本发明的氨基醇衍生物中，位于1-位的苯环上的基团R选自氢、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、甲氧基、乙氧基和卤素。所述的C₁-C₄烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或者叔丁基。更优选R选自氢、硝基、甲氧基；最优选R是氢。

在一些实施方式中，N原子上的R₁和R₂各自独立地代表H或C₁-C₄烷基，所述的C₁-C₄烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或者叔丁基；最优选R₁和R₂都是氢。

在另外一些实施方式中，位于2-位的R₃代表取代或者未取代的苯基、C₁-C₄烷氧基、或C₁-C₄烷基，所述取代的苯基上的取代基选自-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br、I或它们的组合；所述的C₁-C₄烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或者叔丁基；所述的C₁-C₄烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、或者叔丁氧基。更优选R₃是苯基。

在本发明的拆分方法中，步骤2)中所得第一种轴手性对映体的盐、或者步骤3)中所得另一种轴手性对映体的盐的光学纯度有时并不是很高，可视为粗品，这种情况下有必要通过重结晶、或者二次拆分的工序进行提纯。这种提纯工艺同样是利用了R构型轴手性对映体的盐与S构型轴手性对映体的盐在某些有机溶剂中溶解性的差异来实施的。

在一种实施方式中，重结晶采用与步骤1)至3)中所用有机溶剂(即反应中使用的有机溶剂)不相同的有机溶剂来进行重结晶。反应中使用的有机溶剂和重结晶中使用的有机溶剂可以通过实验来确定。

在另一种实施方式中，采用与步骤1)和步骤2)相近似的工序对轴手性对映体的盐粗品进行二次拆分。所不同的是，二次拆分中使用的氨基醇衍生物(简称第二种氨基醇衍生物)可以与步骤1)中所用氨基醇衍生物(简称第一种氨基醇衍生物)不相同，即第二种氨基醇衍生物与第一种氨基醇衍生物可以是构型(立体结构)不同的同一种化合物、也可以是不同的化合物。

作为另一种选择，第二种氨基醇衍生物与第一种氨基醇衍生物是构型(立体结构)相同的同一种化合物。

在一种实施方式中，步骤1)中所用氨基醇衍生物与lesinurad消旋体的摩尔比通常是0.5～1.5：1，优选为1：1。具体的比例取决于氨基醇衍生物的经济成本、对于lesinurad的R构型轴手性对映体和S构型轴手性对映体的结合倾向性。

在一种实施方式中，步骤2)和步骤3)中的轴手性对映体的盐的分离是通过对反应溶液进行降温以便析出盐而完成的。为了保障盐的光学纯度，需要严格控制析出温度，尽量不使两种轴手性对映体的盐同时析出。通常情况下，盐的析出温度为0～35℃，具体温度取决于反应中使用的有机溶剂的种类和氨基醇衍生物的种类。

本发明提供的化学拆分方法经济适用，操作简单，可以得到具有高光学纯度的lesinurad的R构型轴手性对映体和S构型轴手性对映体，适用于工业化生产。

实施例

一、试剂

试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂和酸化试剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。

二、检测方法

旋光仪型号：Rudolph Autopol V

核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz

液相色谱仪型号：Agilant1260

色谱柱：CHIRALPAK AS-RH(5μm，4.6×150mm)

柱温：30℃

流速：1mL/min

流动相A：0.02mol/L KH₂PO₄(用H₃PO₄调pH＝3.0):乙腈＝85:15

流动相B：乙腈

洗脱梯度：

洗脱梯度：226nm

进样量：5μL

配样溶剂：乙腈/水＝50/50

实施例1

制备消旋的lesinurad

参照WO2014008295A1，合成lesinurad。步骤如下：

于250mL反应瓶中加入4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物A，5g，0.018mol)、碳酸钾(3.74g，0.027mol，1.5eq)、DMF(50mL)。搅拌下滴加溴乙酸乙酯(3.3g，0.022mol，1.2eq)。滴毕，室温搅拌反应1.5h。取样检测原料反应完全后，搅拌下往反应液中滴入冰水100mL，有白色固体析出。搅拌30min，抽滤，水洗。滤饼烘干后，用乙酸乙酯重结晶，得到4g白色固体，即为中间体B。

¹HNMR(CDCl₃)：δ8.54(dd,J＝8Hz,1H),8.31(S,1H),7.66(m,1H),7.57(m,1H),7.40(dd,J＝8Hz,1H),7.34(m,2H),4.08(m,2H),3.72(s,3H),2.42(m,1H),1.16(m,2H),0.85(m,2H)

ESI(M+H)：340

于250mL反应瓶中加入上步产物B(4g，0.0118mol)、四氢呋喃(30mL)、四甲基哌啶(TEMPO，0.2g，0.1eq)，油浴30～32℃加热搅拌，溶解至澄清。分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，3.2g，0.018mol，1.5eq)，控温不超过35℃。加毕，保温30～32℃反应3h。取样检测原料反应完全后，停止加热，冰浴冷却。待内温达0～5℃，分批加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸浓缩，干燥，所得中间体C粗品可直接用于下一步反应。

分析样品可通过柱层析(200-300目硅胶，洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到白色固体C。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.55(dd,J＝8Hz,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),7.37(m,2H),7.24(dd,J＝8Hz,1H),4.05(m,2H),3.73(s,3H),2.43(m,1H),1.18(m,2H),0.88(m,2H)

ESI(M+H)：419

将化合物C(4.8g，0.0115mol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入0.5N氢氧化钠水溶液(28mL，1.2eq)，搅拌反应2h。取样检测化合物C反应完全后，旋蒸浓缩反应液，残留物用水重结晶，得到2.7g白色固体，即为中间体D。

最后，中间体D用1N盐酸条件下调节酸性，得到式I所示的lesinurad。

ESI(M+H)＝404

实施例2

(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇

将10g消旋lesinurad(1.0eq)、5g手性氨基醇衍生物(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(1.0eq)、丙酮65mL混合，在油浴中加热至60℃，溶解至澄清。在60℃下反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至7-8℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(EA)洗涤，得到4.05g白色固体粉末A(R构型lesinurad的盐)，ee＝98.6％。滤液旋蒸浓缩，干燥，得10.9g白色固体C，ee＝24.4％(S构型lesinurad的盐粗品)。

将4.05g上述步骤中白色固体粉末A加入到230mL乙酸乙酯/丙酮＝10/1的混合溶剂中，设定油浴70℃，加热溶解至澄清，1h后停止加热，在油浴中缓慢冷却至7-8℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到3.57g白色固体粉末B(R构型lesinurad的盐)，ee＝99.9％。

将3.57g固体粉末B溶于20mL CH₂Cl₂，加入30mL水混合，搅拌下滴入HBr(浓度48wt％)，调节pH＝2-3，分离出有机相，有机相用20mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，干燥，得2.0g白色固体(R)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，ee＝99.9％。参见图2，在高效液相色谱(HPLC)图中，保留时间t＝22.2min，总收率40％。ESI(M+H)＝404。

实施例3

(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇

参照实施例2，将5g消旋lesinurad(1.0eq)、3.9g手性氨基醇衍生物(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(1.5eq)、250mL乙酸乙酯/丙酮＝10/1混合，在油浴中加热至80℃，溶解至澄清。在80℃下反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至28℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到2.2g白色固体粉末(R构型lesinurad的盐)，ee＝96.5％。

实施例4

(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇

将10g消旋lesinurad(1.0eq)、5g手性氨基醇衍生物(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(1.0eq)、丙酮65mL混合，在油浴中加热至70℃，溶解至澄清。在70℃下回流反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至7-8℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到4.00g白色固体粉末A(S构型lesinurad的盐)，ee＝98.2％。

将4.00g上述步骤中白色固体粉末A加入到23mL丙酮的混合溶剂中，设定油浴70℃，加热溶解至澄清，1h后停止加热，在油浴中缓慢冷却至7-8℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到3.5g白色固体粉末B，ee＝99.9％。

将3.5g固体粉末B溶于20mL CH₂Cl₂，加入30mL水混合，搅拌下滴入HBr(浓度48wt％)，调节pH＝2-3，分离出有机相，有机相用20mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，干燥，得1.96g白色固体(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，ee＝99.9％。参见图1，在高效液相色谱(HPLC)图中，保留时间t＝31.22min，总收率39％。ESI(M+H)＝404。

实施例5

(1R,2S)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇

将5g消旋lesinurad(1.5eq)、3.9g手性氨基醇衍生物(1R,2S)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(1.5eq)、乙酸乙酯80mL混合，在油浴中加热至70℃，溶解至澄清。在70℃下回流反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至16℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到2.0g白色固体粉末(S构型lesinurad的盐)，ee＝93.8％。

实施例6

(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇

将10g消旋lesinurad(1.0eq)、6.1g手性氨基醇衍生物(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇(1.0eq)、丙酮75mL混合，在油浴中加热至70℃，溶解至澄清。在70℃下回流反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至10℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到4.3g固体粉末(S构型lesinurad的盐)，ee＝95.5％。

实施例7

(1S,2R)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇

将10g消旋lesinurad(1.0eq)、5.7g手性氨基醇衍生物(1S,2R)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇(1.0eq)、丙酮70mL混合，在油浴中加热至70℃，溶解至澄清。在70℃下回流反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至15℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到4.1g固体粉末(R构型lesinurad的盐)，ee＝96％。

实施例8

(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇

将实施例2中所得10.9g白色固体C(ee＝24.4％，S构型lesinurad的盐粗品)溶于50mL CH₂Cl₂，加入50mL水混合，搅拌下滴入HBr(浓度48wt％)，调节pH＝2-3，分离出有机相，有机相用20mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，干燥，得6.5g白色固体(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，ee＝24.4％。ESI(M+H)＝404。

将上述步骤中白色固体6.5g(1.0eq)、3.4g手性氨基醇衍生物(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(1.0eq)、45mL丙酮混合，在油浴中加热至70℃，溶解至澄清。在70℃下反应1h，停止加热，在油浴中缓慢冷却至28℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到2.9g白色固体粉末(S构型lesinurad的盐)，ee＝98.8％。

Claims

1)在有机溶剂中，使(1S,2R)或(1R,2S)构型的式IV所示的氨基醇衍生物与外消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸反应形成盐；

R₁和R₂各自独立地代表H或C₁-C₄烷基；

R₃代表取代或者未取代的苯基、C₁-C₄烷氧基、或C₁-C₄烷基，所述取代的苯基上的取代基选自-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br、I或它们的组合，

所述有机溶剂是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：

3)将另一种轴手性对映体的盐从有机溶剂中分离出来，经酸化水解得到另一种轴手性对映体，

其中所述有机溶剂是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)按如下两种方式之一进行：

3-2)将步骤2)之后的母液浓缩，析出得到另一种轴手性对映体的盐，经酸化水解得到另一种轴手性对映体粗品；然后与一种(1R,2S)或(1S,2R)构型的式IV所示的氨基醇衍生物一起溶于有机溶剂中，反应形成盐，分离出该盐，经酸化水解得到另一种轴手性对映体，

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所得第一种轴手性对映体的盐、或者上述步骤3)中所得另一种轴手性对映体的盐通过在有机溶剂中重结晶以提高光学纯度，

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤3)中所得另一种轴手性对映体通过与步骤1)中所述氨基醇衍生物构型不相同的同一种氨基醇衍生物反应生成盐，经过盐分离和酸化水解以便提高光学纯度。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤3)中的轴手性对映体的盐的分离是通过对反应溶液进行降温以便析出盐而完成的，析出温度为0～35℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基醇衍生物是(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1R,2S)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、或者(1S,2R)-1-对甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氨基醇衍生物与外消旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的摩尔比是0.5～1.5：1。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤3)中所述的酸化水解所用的酸选自氢溴酸、醋酸、盐酸、硫酸、磷酸。

10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，权利要求1-3中所述的反应中使用的有机溶剂和权利要求4中所述的重结晶中使用的有机溶剂不相同。