CN109942543A - 一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法。所述合成方法，以N‑Cbz‑beta‑丙氨酸为原料，经过酰化、傅克酰基化、还原胺化、水解、缩合、脱保护、水解7步反应制得盐酸莫西沙星光降解杂质。本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，共7步反应，总收率大于25％，对采用外标法来严格控制盐酸莫西沙星杂质含量做出贡献；合成方法操作简单，反应温和，产物纯度较高，适用于药品质量研究。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐，是由德国拜耳公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，于1999年首次在德国上市。本品作为广谱8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，临床主要用于治疗慢性阻塞性肺病、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎以及皮肤和软组织感染等，其结构式如下：
在临床上光照降解杂质可能是引发喹诺酮类药物光敏反应的原因之一，国外诸多文献也报道了盐酸莫西沙星在不同条件、不同状态下的可能降解途径及降解产物，其中,中国药科大学郑枫团队发表在美国药学科学家协会(American Association ofPharmaceutical Scientists)的文章报道了一个盐酸莫西沙星水溶液在可见光照条件下产生的杂质，结构式如下方化合物1所示：
目前，对于该盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，仅有郑枫团队进行了专利报道(申请公布号：CN109280047)，但其合成路线为10步，合成路线长，总收率较低，约为4.7％。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，反应路线短，收率较高，为提高盐酸莫西沙星原料药的质量提供保证。
为了更好的对盐酸莫西沙星原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明针对光降解杂质设计了新的化学合成路线，得到一种路线较短、收率较高的制备方法，为提高盐酸莫西沙星原料药的质量提供保证。
本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质，以N-Cbz-beta-丙氨酸为原料，经过酰化、傅克酰基化、还原胺化、水解、缩合、脱保护、水解7步反应制得。
本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-Cbz-beta-丙氨酸与酰化剂于溶剂中，经酰化反应，制得化合物2；
(2)化合物2与1-(苯磺酰基)-吡咯于溶剂中，在催化剂作用下，经傅克酰基化反应，制得化合物3；
(3)化合物3与对甲苯磺酰肼于溶剂中，经胺化反应，再与氰基硼氢化钠于溶剂中经还原反应，制得化合物4；
(4)化合物4与强碱于溶剂中，经水解反应，制得化合物5；
(5)化合物5与加替沙星环合酯于溶剂中，在缚酸剂催化下，经缩合反应，制得化合物6；
(6)化合物6与三甲基碘硅烷、三乙胺于溶剂中，经脱保护反应，制得化合物7；
(7)化合物7与氢氧化钠于溶剂中，经水解反应后，再调节pH，制得化合物1，即盐酸莫西沙星光降解杂质；
其中，上述化合物1-7的结构式如下所示：
其中：
步骤(1)中，所述酰化剂为草酰氯或氯化亚砜，优选草酰氯，所述溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或无溶剂中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。
所述无溶剂即也可以不采用溶剂。
步骤(2)中，所述溶剂为氯仿、二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷；所述催化剂为三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁或四氯化钛中的一种或几种以任意比例的混合物，优选三氯化铝。
步骤(3)中，所述化合物3与对甲苯磺酰肼于溶剂中，其溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙醇。
步骤(3)中，所述再与氰基硼氢化钠于溶剂中经还原反应，其溶剂为冰乙酸。
步骤(4)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或几种以任意比例的混合物，优选氢氧化钠。
步骤(5)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙腈；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯中的一种或几种以任意比例的混合物，优选碳酸钾。
步骤(5)中，所述缩合反应温度为50-100℃，优选60-80℃，更优选70℃。
步骤(6)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙腈。
步骤(7)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
步骤(7)中，所述调节pH采用盐酸进行调节，调节pH至6-8。
本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其优选的合成路线如下所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，共7步反应，总收率大于25％，对采用外标法来严格控制盐酸莫西沙星杂质含量做出贡献。
2、本发明合成方法操作简单，反应温和，产物纯度较高，适用于药品质量研究。
附图说明
图1是本发明盐酸莫西沙星光降解杂质的核磁图谱；
图2是本发明盐酸莫西沙星光降解杂质的质谱；
图3是本发明盐酸莫西沙星光降解杂质的HPLC纯度图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
化合物2的合成
将N-Cbz-beta-丙氨酸(100g，450mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入草酰氯(100mL)，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂及剩余草酰氯，所得剩余物溶于二氯甲烷(200mL)中，得化合物2的二氯甲烷溶液备用。
实施例2
化合物3的合成
称取三氯化铝(120g，900mmol)加入2000mL反应瓶中，加入二氯甲烷(1000mL)，搅拌降温至2.5±0.5℃，在此温度下滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，搅拌0.5小时；称取1-(苯磺酰基)-吡咯(60g，290mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，滴加入反应体系，滴加完毕后，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入3000mL纯化水中，萃取分离，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥1小时后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物160g，即为化合物3，收率86％。
实施例3
化合物4的合成
称取化合物3(160g，388mmol)加入2000mL反应瓶中，加入无水乙醇(400mL)，搅拌，加入对甲苯磺酰肼(80g，428mmol)，升温至62.5±0.5℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，减压蒸除乙醇；加入冰乙酸(800mL)，搅拌加入氰基硼氢化钠(60g，956mmol)，升温至42.5±0.5℃，搅拌1小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，停止反应，减压蒸除乙酸，加入800mL饱和碳酸氢钠、800mL乙酸乙酯萃取分离，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物128g，即化合物4，收率83％。
实施例4
化合物5的合成
称取化合物4(128g，321mmol)加入2000mL反应瓶中，加入甲醇(500mL)、纯化水(500mL)，搅拌加入氢氧化钠(64g，1600mmol)，升温至62.5±0.5℃，搅拌1小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，减压蒸除甲醇；加入400mL纯化水、400mL二氯甲烷萃取分离，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物72g，即化合物5，收率87％。
实施例5
化合物6的合成
称取化合物5(72g，279mmol)加入1000mL反应瓶中，加入乙腈(500mL)，搅拌，加入加替沙星环合酯(90g，279mmol)、碳酸钾(90g，648mmol)，升温至72.5±0.5℃，搅拌24小时，TLC检测基本反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，过滤除去碳酸钾，减压蒸除乙腈，浓缩后柱层析分离，得120g白色固体，即化合物6，收率77％。
实施例6
化合物7的合成
称取化合物6(120g，214mmol)加入2000mL反应瓶中，加入乙腈(1000mL)，搅拌，冰浴加入三甲基碘硅烷(120g，600mmol)、三乙胺(60g，600mmol)，室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10：1，V/V)，倒入3000mL纯化水中，析得白色固体，过滤分离，热风循环烘箱(45℃)干燥至恒重，得60g化合物7，收率65％。
实施例7
化合物1的合成
称取化合物7(60g，140mmol)加入1000mL反应瓶中，加入甲醇(200mL)、纯化水(100mL)，搅拌加入氢氧化钠(30g，750mmol)，升温至42.5±0.5℃，搅拌3小时，TLC检测反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10：1，V/V)，用1N盐酸调节pH至7，降温至2.5±0.5℃搅拌1小时，有淡黄色固体析出，过滤分离，热风循环烘箱(45℃)干燥至恒重，得48.5g化合物1，收率87％，7步总收率27.0％。
实施例8
化合物2的合成
将N-Cbz-beta-丙氨酸(10.0g，45mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入氯化亚砜(20mL)，升温回流搅拌4小时，减压蒸除溶剂及剩余氯化亚砜，所得剩余物溶于氯仿(20mL)中，得化合物2的氯仿溶液备用。
实施例9
化合物3的合成
称取无水氯化锌(12.3g，90mmol)加入500mL反应瓶中，加入氯仿(100mL)，搅拌降温至2.5±0.5℃，在此温度下滴加化合物2的氯仿溶液，滴加完毕后搅拌0.5小时；称取1-(苯磺酰基)-吡咯(6.0g，29mmol)溶于氯仿(30mL)中，滴加入反应体系，滴加完毕后，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入300mL纯化水中，萃取分离，保留氯仿相，无水硫酸钠干燥1小时后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物15.2g，即为化合物3，收率82％。
实施例10
化合物4的合成
称取化合物3(15.2g，36.9mmol)加入500mL反应瓶中，加入甲醇(200mL)，搅拌，加入对甲苯磺酰肼(7.6g，40.7mmol)，升温至62.5±0.5℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，减压蒸除甲醇；加入冰乙酸(100mL)，搅拌加入氰基硼氢化钠(5.7g，90.8mmol)，升温至42.5±0.5℃，搅拌1小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，停止反应，减压蒸除乙酸，加入100mL饱和碳酸氢钠、100mL乙酸乙酯萃取分离，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物11.3g，即化合物4，收率77％。
实施例11
化合物5的合成
称取化合物4(11.3g，28.4mmol)加入500mL反应瓶中，加入乙醇(100mL)、纯化水(100mL)，搅拌加入氢氧化钾(7.0g，125mmol)，室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，减压蒸除乙醇；加入100mL纯化水、100mL二氯甲烷萃取分离，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物6.5g，即化合物5，收率88％。
实施例12
化合物6的合成
称取化合物5(6.5g，25.1mmol)加入500mL反应瓶中，加入DMF(150mL)，搅拌，加入加替沙星环合酯(9.0g，27.8mmol)、三乙胺(4.0g，39.6mmol)，升温至62.5±0.5℃，搅拌24小时，TLC检测基本反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，减压蒸除DMF及未反应的三乙胺，浓缩后柱层析分离，得11.0g白色固体，即化合物6，收率78％。
实施例13
化合物7的合成
称取化合物6(11.0g，19.6mmol)加入500mL反应瓶中，加入四氢呋喃(100mL)，搅拌，冰浴加入三甲基碘硅烷(8.0g，40.0mmol)、三乙胺(4.0g，39.6mmol)，室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10：1，V/V)，倒入300mL纯化水中，析得白色固体，过滤分离，热风循环烘箱(45℃)干燥至恒重，得7.2g化合物7，收率86％。
实施例14
化合物1的合成
称取化合物7(7.2g，16.9mmol)加入250mL反应瓶中，加入乙醇(50mL)、纯化水(20mL)，搅拌加入氢氧化钾(3.0g，50mmol)，升温至42.5±0.5℃，搅拌3小时，TLC检测反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝10：1，V/V)，用1N盐酸调节pH至6，降温至2.5±0.5℃搅拌1小时，有淡黄色固体析出，过滤分离，热风循环烘箱(45℃)干燥至恒重，得4.8g化合物1，收率70％，7步反应总收率26.1％，液相纯度98.2％。
将上述实施例制得的盐酸莫西沙星光降解杂质(化合物1)的结构进行质谱和核磁数据分析，结果为MS-ES(m/z):400.2[M+H]+1；H1-NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:1.16-1.18(m,4H,2CH2),1.86(m,2H,CH2),2.57(t,2H,CH2),2.82(m,2H,CH2),3.34(s,3H,CH3),4.23(m,1H,CH),6.29(dd,1H,CH),6.91(d,1H,CH),7.02(d,1H,CH),8.00(d,1H,Ph),8.80(s,1H,CH)。
Claims (10)
1.一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)N-Cbz-beta-丙氨酸与酰化剂于溶剂中，经酰化反应，制得化合物2；
(2)化合物2与1-(苯磺酰基)-吡咯于溶剂中，在催化剂作用下，经傅克酰基化反应，制得化合物3；
(3)化合物3与对甲苯磺酰肼于溶剂中，经胺化反应，再与氰基硼氢化钠于溶剂中经还原反应，制得化合物4；
(4)化合物4与强碱于溶剂中，经水解反应，制得化合物5；
(5)化合物5与加替沙星环合酯于溶剂中，在缚酸剂催化下，经缩合反应，制得化合物6；
(6)化合物6与三甲基碘硅烷、三乙胺于溶剂中，经脱保护反应，制得化合物7；
(7)化合物7与氢氧化钠于溶剂中，经水解反应后，再调节pH，制得化合物1，即盐酸莫西沙星光降解杂质；
其中，上述化合物1-7的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酰化剂为草酰氯或氯化亚砜，所述溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或无溶剂中的一种或几种以任意比例的混合液。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为氯仿、二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种以任意比例的混合液；所述催化剂为三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁或四氯化钛中的一种或几种以任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述化合物3与对甲苯磺酰肼于溶剂中，其溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或几种以任意比例的混合液。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述再与氰基硼氢化钠于溶剂中经还原反应，其溶剂为冰乙酸。
6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或几种以任意比例的混合物。
7.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯中的一种或几种以任意比例的混合物。
8.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述缩合反应温度为50-100℃。
9.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(6)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
10.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，其特征在于：步骤(7)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液。
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