CN101735164A - 缬沙坦中杂质f的研究及控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及缬沙坦中杂质F(VLSI-F)的研究及控制方法，通过对缬沙坦合成起始原料质量的控制，制备出高质量的缬沙坦产品。
Description
技术领域：
本发明涉及缬沙坦中杂质F(VLSI-F)的研究及控制方法，通过对缬沙坦合成起始原料质量的控制，制备出高质量的缬沙坦产品。
背景技术：
缬沙坦(val sartan)，
化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素II的1型(AT1)受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。
关于缬沙坦的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，例如关于缬沙坦合成路线的专利有US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等；关于缬沙坦晶型的专利有US7105557、WO2003089417、WO2004087681、US20060270723等；在缬沙坦的杂质控制方面，本公司专利CN101367772对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质(不包括VLSI-A)不超过0.3％，符合美国药典的要求。但VLSI-E在美国药典等药品标准中并未有专门的论述和规定限度。按照ICH要求原料药单个杂质量超过0.05％需要报告，单个杂质量超过0.1％需要进行够确证，单个杂质量超过0.15％需要有安全性数据支持。专利WO2004094392采用控制缬氨酸或缬氨酸衍生物(缬氨酸的盐、缬氨酸酯和缬氨酸醚等)中异亮氨酸及异亮氨酸衍生物的方法进行控制杂质E(VLSI-E)的含量；通过气相色谱法控制缬氨酸酯中的异亮氨酸酯的含量小于0.1％，从而达到控制缬沙坦中的VLSI-E小于0.1％。
我们在对缬沙坦的质量研究中发现，缬沙坦原料L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐中，除含有异亮氨酸甲酯或异亮氨酸甲酯盐，还含有亮氨酸甲酯或亮氨酸甲酯盐，代号：VLSI-F，化学名为：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-亮氨酸，结构式如下：
本发明发现亮氨酸甲酯、异亮氨酸甲酯与缬氨酸甲酯的结构类似，都会生成缬沙坦中的杂质。因此，有必要对缬沙坦中因为亮氨酸甲酯引起的杂质进行研究。
发明内容：
本发明涉及缬沙坦中VLSI-F的研究及控制方法，具体涉及通过对缬沙坦产品中VLSI-F的研究，确定缬沙坦中VLSI-F的性质；通过对缬沙坦合成起始原料质量的控制，制备出高质量的缬沙坦产品。
本发明采用如下反应路线：
根据这条路线，对起始原料缬氨酸酯进行了限定；其中含有的VLSI-F不超过0.1％。
我们定向合成出了VLSI-F，并进行了结构确证。按照USP标准要求的色谱条件，在HPLC图谱中VLSI-F的相对保留时间为：1.29。
VLSI-F是缬沙坦的亮氨酸衍生物，在合成步骤中，由缬氨酸酯中的杂质亮氨酸酯引起，所以控制杂质VLSI-E的关键是控制缬氨酸酯的的质量。我们采用如下步骤进行控制。
(1)准备一批或多批的缬氨酸酯；
(2)测定(1)中缬氨酸酯中亮氨酸酯的含量；
(3)在步骤(2)的基础上选择亮氨酸酯成盐物的含量不大于0.25％的缬氨酸酯作为起始原料；
(4)采用步骤(3)中的缬氨酸酯合成缬沙坦。
以上缬氨酸酯可以为缬氨酸甲酯、缬氨酸乙酯、缬氨酸苯甲酸酯等脂肪醇酯和芳香醇酯。我们优选缬氨酸甲酯作为原料合成缬沙坦。缬氨酸甲酯采用气相色谱法测定其中亮氨酸甲酯的含量；缬沙坦中VLSI-F的含量采用HPLC面积归一化法测定含量；气相和HPLC方法见附1。结果数据见表1：
表1 亮氨酸甲酯量与VLSI-F含量结果对应表
| 批次 | 亮氨酸甲酯 | 杂质VLSI-F含量 |
| 1 | 0.05％ | 未检出 |
| 2 | 0.15％ | 未检出 |
| 3 | 0.20％ | 0.05％ |
| 4 | 0.25％ | 0.08％ |
| 5 | 0.30％ | 0.11％ |
| 6 | 0.35％ | 0.19％ |
| 7 | 0.40％ | 0.25％ |
由上表，可以确定杂质亮氨酸甲酯的量与缬沙坦成品中杂质VLSI-F的量呈比例关系。当亮氨酸甲酯的含量在0.25％时，缬沙坦中的杂质VLSI-F的量为0.08％；亮氨酸甲酯的含量为0.30％的，缬沙坦中杂质VLSI-F的量为0.11％。因此，我们选择亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％的缬氨酸甲酯作为起始原料，优选不大于0.15％的缬氨酸甲酯盐酸盐作为起始原料。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1.缬沙坦的制备
在1000ml三口烧瓶中加入118g N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯和400ml甲苯、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0℃。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于10℃。加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成。加入100ml×2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50ml1N盐酸、50ml5％碳酸氢钠和50ml×2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，即为N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。
在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140℃反应24～30小时。冷却室温，加入560g10％的氢氧化钾溶液30～35℃下搅拌8～16小时，反应完成后，分走二甲苯层，加入200ml二甲苯和200ml异丙醚洗涤。水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调PH为2～2.5，搅拌。用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品。
实施例2.缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至0℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到400ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，晾干，得到60g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度＞99.7％。
实施例3.VLSI-F的制备
在250ml三口烧瓶中加入12.5g碳酸钾和85mL乙腈，加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐5.1g，加入VLS-0216.7g，加热至50～55℃。反应7.5h，过滤，滤液减压旋蒸。油状物溶于70mL甲苯中，加入4.1g碳酸氢钠，滴加4.6ml戊酰氯。加完后室温搅拌3～4h。甲苯层用30ml×2盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干得到21g油。将上述油状物溶于90ml甲醇中，滴加1ml盐酸。加完后室温搅拌3～4h。过滤，滤液减压旋干得到13.5g油。上述油状物中加入60ml甲苯，加入5.6g氢氧化钾溶于90ml水的溶液。加完后控制温度30～35℃搅拌5.5h，分去甲苯层；水层用盐酸(约7ml)调节pH至2～3，过滤。固体用乙酸乙酯重结晶得到白色固体约3.3g，即为VLSI-F。
实施例4.缬沙坦的制备
取北京赛科药业有限责任公司生产的缬氨酸甲酯，检测其中的亮氨酸甲酯的含量小于0.01％。定量称取缬氨酸甲酯199.5g，定量称取亮氨酸甲酯0.5g，加入500ml甲醇中混合均匀，高真空减压蒸馏脱去溶剂。气相测定，亮氨酸甲酯含量为0.25％。
在1000ml三口烧瓶中加入118g N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(由亮氨酸甲酯含量0.25％的缬氨酸甲酯制备而来)和400ml甲苯、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0℃。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于10℃。加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成。加入100ml×2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50ml1N盐酸、50ml5％碳酸氢钠和50ml×2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，即为N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。
在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140℃反应24～30小时。冷却室温，加入560g10％的氢氧化钾溶液30～35℃下搅拌8～16小时，反应完成后，分走二甲苯层，加入200ml二甲苯和200ml异丙醚洗涤。水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调PH为2～2.5，搅拌。用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品，经过液相测定，其中缬沙坦中的杂质VLSI-F的量为0.08％。
缬沙坦的有关物质色谱条件
色谱柱：(L1)Nucleosil 100-10 C18，25cm×4.6mm，10μm；
流动相：水-乙腈-冰醋酸(500∶500∶1)；
检测波长：225nm；
流速：每分钟1.0ml；
柱温30℃；
进样量10μl。
附2.缬氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC测定方法
色谱柱：HP-5，50m×0.320mm×1.05um；
载气：氮气；
检测器：FID；
流速：每分钟1.5ml；
柱温：100℃，保持2分钟，10℃/min升温至200℃，保持5分钟；；
进样量：0.2μl。
Claims (7)
1.一种缬沙坦制备方法，包括以下步骤，
其特征在于，用L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％的L-缬氨酸甲酯为起始原料，产物中VLSI-F的含量不超过0.1％。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，含量不大于0.25％的L-缬氨酸甲酯用以下方法得到，
(1)准备一批或多批的L-缬氨酸甲酯；
(2)通过GC方法，测定(1)中L-亮氨酸甲酯的含量；
(3)在步骤(2)的基础上选择L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％的L-缬氨酸甲酯作为起始原料。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤2缬氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC测定方法：
色谱柱：HP-5，50m×0.320mm×1.05um；
载气：氮气；
检测器：FID；
流速：每分钟1.5ml；
柱温：100℃，保持2分钟，10℃/min升温至200℃，保持5分钟；
进样量：0.2μl。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成的缬沙坦中杂质F的含量少于0.1％，杂质F的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-亮氨酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-缬氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，合成的工艺方法为采用L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐为原料的合成工艺方法。
7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，L-缬氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的质量检测方法采用气相的分析方法。
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2009
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