RU2817543C2 - Способ получения этил-3-амино-1-[(3r,4s)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата посредством хирального разделения рацемической смеси - Google Patents
Способ получения этил-3-амино-1-[(3r,4s)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата посредством хирального разделения рацемической смеси Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817543C2 RU2817543C2 RU2021135158A RU2021135158A RU2817543C2 RU 2817543 C2 RU2817543 C2 RU 2817543C2 RU 2021135158 A RU2021135158 A RU 2021135158A RU 2021135158 A RU2021135158 A RU 2021135158A RU 2817543 C2 RU2817543 C2 RU 2817543C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- carboxylate
- tris
- cyanotetrahydropyran
- chiral
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- YJQZZGHTOBTMTC-SCZZXKLOSA-N ethyl 3-amino-1-[(3R,4S)-4-cyanooxan-3-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=NN(C=C1C(=O)OCC)[C@H]1COCC[C@@H]1C#N YJQZZGHTOBTMTC-SCZZXKLOSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YJQZZGHTOBTMTC-WCBMZHEXSA-N ethyl 3-amino-1-[(3S,4R)-4-cyanooxan-3-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=NN(C=C1C(=O)OCC)[C@@H]1COCC[C@H]1C#N YJQZZGHTOBTMTC-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 33
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- PJTGFNAHESRDIO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC=C(NC(O)=O)C=C1Cl PJTGFNAHESRDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- INTBDWQTCGFBCQ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(NC(O)=O)=C1 INTBDWQTCGFBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- YJQZZGHTOBTMTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1-(4-cyanooxan-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical class N#CC1C(N2C=C(C(N)=N2)C(=O)OCC)COCC1 YJQZZGHTOBTMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 13
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- WHLDSPMKYSBHSK-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC(O)=O WHLDSPMKYSBHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRQMBGDYXWVEHE-SKDRFNHKSA-N 1-[(3R,4S)-4-cyanooxan-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1cc(Nc2nn(cc2C(N)=O)[C@H]2COCC[C@@H]2C#N)cc(F)n1 PRQMBGDYXWVEHE-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHXGGYLLZCCNAX-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 SHXGGYLLZCCNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAXBZUMENBWSX-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC(O)=O)=C1 HNAXBZUMENBWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOVELKWMFTNCE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC(NC(O)=O)=CC=C1Cl VWOVELKWMFTNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу хирального выделения этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI) из рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (V). Способ позволяет эффективно разделять энантиомеры как с высокой производительностью, так и с высокой селективностью. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.
Description
Уровень техники
В WO 2018/108969 раскрыты соединения формулы I, которые являются селективными ингибиторами янус-киназы (JAK) и как таковые полезны для лечения JAK-опосредованных заболеваний, таких как атопический дерматит, артрит и рак. В частности, раскрыт 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (I).
Формула (I)
В способе получения соединения формулы (I) осуществляли хиральное разделение рацемической смеси (5) для выделения ключевого промежуточного соединения (6).
Вследствие низкой растворимости рацемического соединения 5 в органических растворителях, обычно используемых в качестве элюентов для хиральной хроматографии, его разделение пришлось осуществлять с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы трис(3,5-дихлорфенилкарбамат) целлюлозы (ChiralPak® IC, 10 мкМ, 300 × 50 мм) и подвижной фазы, состоящей из 45% 2-пропанола, 55% CO2; при следующих условиях (скорость потока: 220 мл/мин; температура колонки: 38°C).
В WO 2013/041042 раскрыты пиразолкарбоксамиды в качестве ингибиторов янус-киназы, которые полезны для лечения ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и рака. Соединения этого раскрытия имеют следующую формулу.
.
В EP18212188 и PCT/CN2018/120821 раскрыт способ получения 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида. Этот способ обобщенно приведен на схеме 1 ниже.
Схема 1.
Кроме того, описано разделение рацемической смеси формулы (V) на энантиомер формулы (VI) с помощью ВЭЖХ. Тип используемой колонки не раскрывается.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения разработали новый и выгодный способ хирального разделения для выделения этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI) из рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (V).
Вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения соединения Формулы VI
,
включающий разделение энантиомеров рацемической смеси формулы V
с помощью хиральной хроматографии с использованием элюента и хиральной неподвижной фазы, выбранной из трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозы и трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Преимуществом заявляемого способа является эффективное разделение энантиомеров как с высокой производительностью, так и с высокой селективностью. Способ получения одиночного энантиомера обычно включает хиральное разделение рацемического соединения или энантиомерно селективную реакцию. Для способов, которые предусматривают хиральное разделение, желательно, чтобы это хиральное разделение было как можно раньше в способе. Это повысит эффективность, поскольку нежелательный энантиомер не проходит через последующие стадии. Чтобы быть действительно эффективным, способ должен быть высокоселективным при разделении двух энантиомеров. Кроме того, способ также должен иметь достаточно высокую пропускную способность или производительность для получения достаточного количества желаемого энантиомера в оптимальные сроки при доступных затратах. В способе, раскрытом в WO2018//108969 (см. выше), хиральное разделение аналогичного промежуточного соединения позволило достичь производительности менее 0,5 KKD, что, в свою очередь, определило, что весь процесс получения соединения формулы (I) является неприемлемым для использования в крупномасштабном производстве.
Этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат (VI) является ключевым промежуточным соединением в синтезе 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида (I). Как отмечалось выше, в EP EP18212188 и PCT/CN2018/120821 раскрыто разделение рацемической смеси формулы V на энантиомерное соединения формулы VI с помощью ВЭЖХ. См. Схему 2 ниже.
Схема 2
Желателен эффективный способ выделения этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI) из рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (V), поскольку он позволяет проводить оставшиеся стадии способа, описанного на схеме 1 выше, на энантимерно чистом материале, что, в свою очередь, приведет к более высоким выходам для каждой стадии и общему выходу. Реакция соединений (IV) и (III) первоначально дает смесь четырех диастереоизомеров. В дополнение к энантиомерам (3R,4S) и (3S,4R), показанным как рацемическая смесь выше (V), получают также пару (3R,4R) и (3S,4S) энантиомеров. Однако эти более поздние два энантиомера эффективно отделяют от (V) избирательной перекристаллизацией.
Chiralpak® IG представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле 3 мкм.
Chiralpak® AZ представляет собой трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель 3 или 5 мкм.
Хиральные неподвижные фазы (CSP) представляют собой вещества на основе силикагеля, дериватизированные полисахаридами, которые модифицированы хиральными селекторами и предназначены для разделения смесей энантиомерных соединений. CSP также известны как среда для хирального разделения.
Хиральные неподвижные фазы на основе покрытых полисахаридов представляют собой фазы, в которых полисахарид не связан ковалентно с нижележащим силикагелем.
Хиральные неподвижные фазы иммобилизованного полисахарида представляют собой фазы, в которых полисахарид ковалентно связан с нижележащим силикагелем.
Эффективность способа хирального разделения можно оценить по степени разделения, достигнутой между энантиомерами рацемата, и по производительности, измеряемой в расчете на массу обработанного рацемата на массу хиральной неподвижной фазы, использованной за 24 часа.
Производительность (KKD) определяют в настоящем документе как количество рацемата в кг, которое может быть отделено, на кг хиральной неподвижной фазы (CSP) в день.
Селективность (α) представляет собой соотношение коэффициентов удержания двух УФ-сигналов двух энантиомеров, как показано в уравнении 1. Это можно представить как расстояние между вершинами двух УФ-сигналов.
Уравнение 1
В котором TE2 представляет собой время удерживания второго элюированного энантиомера, TE1 представляет собой время удерживания первого элюированного энантиомера и T0 время, необходимое подвижной фазе для прохождения через колонку.
Разделение до базовой линии означает, что процесс достаточно селективен, так что на УФ-хроматограмме УФ-сигнал, соответствующий первому компоненту, уходит к базовой линии до того, как УФ-сигнал следующего компонента начинает проявляться.
Элюент представляет собой подвижную фазу, используемую для проведения хроматографии.
Хиральный означает, что молекула не накладывается на свое зеркальное изображение.
Энантиомер представляет собой каждое из двух не накладываемых друг на друга изображений. Система Кана-Ингольда-Прелога используется для обозначения каждого энантиомера. Хиральным центрам молекулы присваивают обозначение R или S в зависимости от конфигурации групп, присоединенных к хиральному центру. Каждая группа из четырех групп, присоединенных к асимметрическому атому углерода (хиральный центр), располагаются в порядке правил приоритета. Если молекула ориентирована так, что группа с самым низким рейтингом направлена в сторону от наблюдателя, остальные группы записывают в порядке убывания. Если порядок идет по часовой стрелке, хиральный центр обозначается R. Если порядок идет против часовой стрелки, хиральный центр обозначается S. (см. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. 1985, p97).
Энантиомерный избыток (е.е.) или энантиомерная чистота представляет собой степень энантиомерной чистоты композиции, выраженную в процентах, как указано в уравнении 2
Уравнение 2:
Фраза “этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат (VI), по существу не содержащий этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат” означает композицию, которая включает по меньшей мере примерно 80% е.е. соединения (VI). Предпочтительно такая композиция включает по меньшей мере примерно 90% е.е. соединения (VI), более предпочтительно композиция включает, по меньшей мере, примерно 95% e.e. соединения (VI), и наиболее предпочтительно композиция включает более 98% е.е. соединения (VI).
SFC означает сверхкритическую флюидную хроматографию.
SMB означает процесс, имитирующий подвижный слой.
Рацемат или рацемическая смесь представляет собой смесь, которая содержит равное количество лево- и правовращающих (R и S) энантиомеров хиральной молекулы.
Альтернативный вариант осуществления изобретения представляет собой способ выделения этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI), по существу не содержащего этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат, включающий
a) абсорбцию рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (V) на среде для хирального разделения;
b) пропускание системы растворителей через среду для хирального разделения в количестве, достаточном для элюирования этил-3-амино-1-[4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилатных энантиомеров из среды для разделения;
c) выделение этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI), по существу не содержащего этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат;
где указанная среда для хирального разделения представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле, или трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель.
В другом варианте осуществления изобретения хиральная неподвижная фаза выбрана из трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат) амилозы, трис(5-хлор-2-метилфенилкарбамат)амилозы, трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилозы и трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы.
В варианте осуществления хиральная неподвижная фаза нанесена или иммобилизована на силикагеле.
В другом варианте осуществления изобретения хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле.
В другом варианте осуществления изобретения колонка представляет собой трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель.
В другом варианте осуществления изобретения элюент представляет собой ацетонитрил. В другом варианте осуществления изобретения производительность способа составляет более 2,0 KKD.
В другом варианте осуществления изобретения производительность способа находится в диапазоне от примерно 2,0 до примерно 6,0 KKD, предпочтительно от примерно 3,0 до примерно 5,0 KKD.
В другом варианте осуществления изобретения селективность способа составляет от примерно 1,0 до примерно 4,0, предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 3,5.
В другом варианте осуществления изобретения температура составляет от примерно 20°C до примерно 40°C, предпочтительно от примерно 25°C до примерно 35°C.
В другом варианте осуществления изобретения концентрация рацемата (V) составляет от примерно 100 г/л до примерно 300 г/л, предпочтительно примерно 200 г/л.
Примеры
Пример 1 Растворимость соединения (V) в органических растворителях
Определяли растворимость соединения (V) в воде и в наборе органических растворителей. Результаты представлены в таблице 1.
| Концентрация в чистых растворителях указана в г/л | |||||
| Вода | EtOH | MeOH | iPrOH | Ацетонитрил | Изо-гексан |
| < 5 | 10 | < 50 | < 5 | > 200 | 0 |
Было отмечено, что соединение (V) неожиданно хорошо растворимо в ацетонитриле, который является одним из растворителей, выбранных для осуществления хроматографических разделений.
Пример 2 Скрининг хиральных неподвижных фаз
Способность набора хиральных неподвижных фаз отделять этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат (формула VI) от рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (формула V) определяли с использованием ацетонитрила в качестве растворителя для разбавления образцов и в качестве элюента (или подвижной фазы) для осуществления хроматографии. Результаты представлены в таблице 2.
Рабочие условия для этого исследования приведены в таблице 2 ниже;
| Таблица 2 | |
| неподвижная фаза | См. таблицу 2 |
| Размеры колонны (внутренний диаметр x длина) |
4,6×250 нм |
| подвижная фаза | Ацетонитрил |
| скорость потока | 1 мл/мин |
| УФ-детектирование, длина волны λ | 220 нм |
| температура колонки | 25oC |
| Температура образца | Комнатная температура |
| Разбавитель образца | Ацетонитрил |
| Концентрация образца | 2 г/л |
Таблица 3
| Тип подвижной фазы | Хиральный селектор | Размер частицы (мкм) | Соответствующий иллюстративный пример | Достигнуто некоторое разделение | Селективность (α) | полное разделение пиков |
| Иммобилизованная | трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® IA | нет | н.д. | н.д. |
| Иммобилизованная | трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Chiralpak® OD-I | нет | н.д. | н.д. |
| иммобилизованная | трис(3,5-дихлорфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® IE | Да | 1,2 | нет |
| Иммобилизованная | трис(3,5-дихлорфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Chiralpak® IC | Да | 1,2 | нет |
| Иммобилизованная | трис(3-хлорфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® ID | Да | 1,3 | нет |
| Иммобилизованная | трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® IF | Да | 1,5 | Почти |
| Иммобилизованная | трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® IG | Да | 1,7 | Да |
| Нанесенная | трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Chiralcel® OZ | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трициннамат целлюлозы | 20 | Chiralcel® OK | нет | н.д. | н.д. |
| нанесенная | трис[(S)-.-метилбензилкарбамат]амилоза | 20 | Chiralpak® AS-V | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Lux Cellulose 1 | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Lux Cellulose 2 | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трис(4-метилбензоат)целлюлоза | 20 | Lux Cellulose 3 | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трис(4-хлор-3-метилфенилкарбамат)целлюлоза | 20 | Lux Cellulose 4 | нет | н.д. | н.д. |
| Нанесенная | трис(5-хлор-2-метилфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® AY | да | 1,3 | Почти |
| Нанесенная | трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилоза | 10 | Lux-Amylose-1 | да | 1,3 | Почти |
| Нанесенная | трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилоза | 20 | Chiralpak® AZ | да | 2,7 | да |
Как показывают результаты, представленные в таблице 3, менее половины исследованных хиральных неподвижных фаз допускают некоторую степень разделения рацемической смеси (V). Среди тех, которые обеспечивают разделение (V), только две колонки допускали полное разделение пиков (V): трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилоза, иммобилизованная на колонке с силикагелем (Chiralpak® IG), и трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилоза, нанесенная на колонку с силикагелем (Chiralpak® AZ).
Пример 3 - Производительность
20 мг рацемической смеси (V) солюбилизировали при 200 г/л в ацетонитриле. Этот раствор вводили на трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на колонке с силикагелем (Chiralpak® IG) (250×4,6 мм). Образец элюировали ацетонитрилом при 25°C. Получали оба энантиомера. Производительность (KKD) оценивали в пределах от 3,0 до 3,5 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день.
20 мг рацемической смеси (V), солюбилизированной при 200 г/л в ацетонитриле, также вводили на трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на колонку с силикагелем (Chiralpak® AZ) (250×4,6 мм). После элюирования ацетонитрилом при 25°C, были получены оба энантиомера. Производительность (KKD) оценивали в пределах от 4,0 до 5,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день.
Claims (26)
1. Способ получения соединения формулы VI
из смеси энантиомеров, включающий разделение энантиомеров рацемической смеси формулы V
с помощью хиральной хроматографии с использованием элюента и хиральной неподвижной фазы, выбранной из трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозы и трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы.
2. Способ по п. 1, где производительность способа составляет более 2,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле.
4. Способ по любому из пп. 1, 2, где хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где элюент представляет собой ацетонитрил.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где производительность способа находится в диапазоне от 2,0 до 6,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день, предпочтительно от 3,0 до 5,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где селективность способа составляет от 1,0 до 4,0, предпочтительно от 1,5 до 3,5.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где способ осуществляют при температуре от 20 до 40°C, предпочтительно от 25 до 35°C.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где способ имеет концентрацию рацемической смеси (V) от 100 до 300 г/л, предпочтительно 200 г/л.
10. Способ выделения этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI), по существу не содержащего этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат, включающий
a) абсорбцию рацемической смеси этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата и этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (V) на среде для хирального разделения;
b) пропускание системы растворителей через среду для хирального разделения в количестве, достаточном для элюирования этил-3-амино-1-[4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилатных энантиомеров из среды для разделения;
c) выделение этил-3-амино-1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (VI), по существу не содержащего этил-3-амино-1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилат;
где указанная среда для хирального разделения представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле, или
трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель.
11. Способ по п. 10, где среда для хирального разделения представляет собой трис(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозу, иммобилизованную на силикагеле.
12. Способ по п. 10, где среда для хирального разделения представляет собой трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат)амилозу, нанесенную на силикагель.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где система растворителей включает ацетонитрил.
14. Способ по любому из пп. 10-13, где способ имеет производительность в диапазоне от 2,0 до 6,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день, предпочтительно от 3,0 до 5,0 кг рацемата/кг хиральной неподвижной фазы/день.
15. Способ по любому из пп. 10-14, где селективность способа составляет от 1,0 до 4,0, предпочтительно от 1,5 до 3,5.
16. Способ по любому из пп. 10-15, где температура составляет от 20 до 40°C, предпочтительно от 25 до 35°C.
17. Способ по любому из пп. 10-16, где концентрация рацемической смеси (V) составляет от 100 до 300 г/л, предпочтительно 200 г/л.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19172248.7 | 2019-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021135158A RU2021135158A (ru) | 2023-06-02 |
| RU2817543C2 true RU2817543C2 (ru) | 2024-04-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013041042A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
| WO2018111663A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrazoles as janus kinase inhibitors |
| WO2018108969A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Intervet International B.V. | Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013041042A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
| WO2018111663A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrazoles as janus kinase inhibitors |
| WO2018108969A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Intervet International B.V. | Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cass et al. | Enantiomeric resolution of a series of chiral sulfoxides by high-performance liquid chromatography on polysaccharide-based columns with multimodal elution | |
| WO2003006449A1 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| JP4236463B2 (ja) | 光学活性な（３ｒ，５ｓ，６ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの製造方法 | |
| Williams et al. | Comparison of liquid and supercritical fluid chromatography using naphthylethylcarbamoylated-β-cyclodextrin chiral stationary phases | |
| RU2817543C2 (ru) | Способ получения этил-3-амино-1-[(3r,4s)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата посредством хирального разделения рацемической смеси | |
| Kunath et al. | Diastereomeric and enantiomeric separation of monoesters prepared from meso-cyclopentanediols and racemic carboxylic acids on a silica phase and on amylose and cellulose chiral stationary phases | |
| EP3962910A1 (en) | Process for the production of ethyl 3-amino-1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]pyrazole-4-carboxylate through chiral separation of a racemic mixture | |
| Cirilli et al. | Conformational and temperature effects on separation of stereoisomers of a C3, C4-substituted β-lactamic cholesterol absorption inhibitor on amylose-based chiral stationary phases | |
| Yan et al. | Supercritical fluid chromatography and steady‐state recycling: Phase appropriate technologies for the resolutions of pharmaceutical intermediates in the early drug development stage | |
| US20070213536A1 (en) | Process for the enantiomeric enrichment of cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane | |
| JP2005507935A (ja) | 光学的に純粋なまたは富化されたラセミ体テトラロンの製造方法 | |
| Oi et al. | Chiral stationary phases consisting of axially dissymmetric 2′-substituted-1, 1′-binaphthyl-2-carboxylic acids bonded to silica gel for high-performance liquid chromatographic separation of enantiomers | |
| Fuxová et al. | Zeolite-based chiral ion-exchangers for chromatographic enantioseparations and potential applications in membrane separation processes | |
| Ingle et al. | Preparative separation of nebivolol isomers by improved throughput reverse phase tandem two column chromatography | |
| AU756295B2 (en) | Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof | |
| US20070123533A1 (en) | New process for preparing an optically pure 2-morpholinol derivative | |
| EP1478636B1 (en) | Amorphous citalopram | |
| Hou et al. | Chiral separation of glycidyl selenide and glycidyl sulfide racemates on cellulose-based chiral stationary phases | |
| Liang et al. | ENANTIOSELECTIVE SEPARATION OF INDOLE DERIVATIVES BY LIQUID CHROMATOGRAPHY USING IMMOBILIZED CELLULOSE (3, 5-DIMETHYLPHENYLCARBAMATE) CHIRAL STATIONARY PHASE | |
| CN117683066A (zh) | 改进的ast-3424制备工艺 | |
| CN113820402A (zh) | 一种米拉贝隆的杂质对照品的hplc分析方法 | |
| EP1623978B1 (en) | Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate | |
| CN113845532A (zh) | 一种枸橼酸托法替布中间体杂质及其制备方法 | |
| RU2021135158A (ru) | Способ получения этил-3-амино-1-[(3r,4s)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]пиразол-4-карбоксилата посредством хирального разделения рацемической смеси | |
| WO2016182083A1 (ja) | 光学異性体用分離剤 |