CN106226427A - 一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法 - Google Patents

一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法：该方法将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平。本发明拆分制备阿雷地平对映体的收率高，纯度可达到98%以上。有效的实现了阿雷地平中R、S构型的分离和制备。超临界流体色谱拆分外消旋体具备简单、快速、高效、经济和环保等特点。

Description

一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法
技术领域
本发明涉及一种药物外消旋体的拆分、制备技术，特别是一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法，属医药技术领域。
背景技术
阿雷地平（Aranidipine）由美国BMS制药公司和日本大鹏公司联合开发的1,4-二氢吡啶类化合物，是从一系列不对称的4-芳基-1,4-二氢吡啶-2,6-二甲基-3,5-二羧酸化合物中筛选出的长效抗高血压钙拮抗剂。是第一个具有24小时持续降压每日口服一次的钙拮抗剂，具有强力长效，降压作用。阿雷地平兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开放钾通道的作用，具有生物利用度高、起效慢、作用持久等特点。
阿雷地平的二氢吡啶环上有一个不对称碳原子，存在S-型、R-型两个异构体，阿雷地平为外消旋体。有研究表明在Ca2＋引起的离体兔动脉条收缩试验中，S-型对映体阻滞Ca2＋流入的活性比R-型大约高150倍，（S）型和（R）型之间并无相互作用。在清醒自发性高血压大鼠中，S-型的降血压作用是阿雷地平（消旋体）两倍，而R-型无作用，阿雷地平的药理活性主要是来自于S-型异构体。因此发明一种R,S-构型阿雷地平的超临界流体色谱拆分方法显得尤为重要。
R,S-构型阿雷地平结构式如下：
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种快速拆分阿雷地平外消旋体的超临界流体色谱方法，其特征在于：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平。
本发明超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法中：所述的纤维素型手性柱优选为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IC。
本发明方法中所述的氨类溶剂优选二乙胺、三乙胺或者氨水。
本发明优选以硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为固定相。
本发明方法优选的流动相流速为1.0~70mL/min，色谱柱温度为25℃~45℃，检测波长为220~290nm。进一步优选色谱柱温度为30℃~40℃，检测波长为220~254nm。
本发明方法优选的进样量为2μL ~10mL。
本发明方法所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇优选为10:90 ~ 90:10。进一步优选二氧化碳：异丙醇为70:30 ~ 90:10。
本发明方法中，向流动相中加入氨类溶剂的方法优选：将氨类溶剂加入异丙醇中。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：本发明采用超临界流体色谱系统，从阿雷地平外消旋体混合物的中拆分出具有光学纯度的两种对映体，工艺简单，产品质量稳定，收率高，总收率大于98%，有效的实现了阿雷地平中R、S 构型的分离和制备。超临界流体色谱拆分外消旋体具备简单、快速、高效、经济和环保等特点。
附图说明
图1典型的R-阿雷地平SFC色谱图；
图2 典型的S-阿雷地平SFC色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1，一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇中，至浓度0.1mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平；
所述的纤维素型手性柱为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IC；
所述的氨类溶剂为氨水；
以硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为固定相；
所述的流动相流速为1.0mL/min，色谱柱温度为25℃，检测波长为220nm；
所述的进样量为2μL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为10:90。
实施例2，一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇中，至浓度25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平；
所述的氨类溶剂为二乙胺；
以硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为固定相；
所述的流动相流速为70mL/min，色谱柱温度为45℃，检测波长为290nm；
所述的进样量为10mL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为90:10；
向流动相中加入氨类溶剂的方法是：将氨类溶剂加入异丙醇中。
实施例3，一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度10mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平；
所述的氨类溶剂为三乙胺；
所述的流动相流速为10mL/min，色谱柱温度为30℃，检测波长为254nm；
所述的进样量为1mL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为70:30；
实施例4，一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度1mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平；
所述的氨类溶剂为氨水；
以硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为固定相；
所述的流动相流速为30mL/min，色谱柱温度为40℃，检测波长为280nm；
所述的进样量为5μL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为80:20；
向流动相中加入氨类溶剂的方法是：将氨类溶剂加入异丙醇中。
实施例5，超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法实验一：
将阿雷地平外消旋体混合物用100ml色谱级甲醇溶解，采用制备型超临界流体色谱仪进行分离纯化，色谱柱尺寸为4.6 mm I.D. × 15 cm L，3µm。硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）填料为大赛璐药物手性技术（上海）有限公司产品，浓度1mg/ml，进样10µl，色谱柱温度为35℃，流动相A为CO2，流动相B为异丙醇（0.05%二乙胺），梯度洗脱（0~5.5min B相从5%~40%，再保持3min），流速2.5ml/min。采用的紫外光度检测器的检测波长为254nm，分别采集R-构型和S-构型的阿雷地平。
色谱分离结果见图1和2所示，从图1中可以看出，R-构型阿雷地平色谱峰保留时间为4.877min，S-构型阿雷地平色谱峰保留时间为5.208min。
实施例6，超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法实验二：
将阿雷地平外消旋体混合物用100ml色谱级甲醇溶解，采用制备型超临界流体色谱仪进行分离纯化，色谱柱尺寸为3.0 cm I.D. × 25 cm L，5µm。硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）填料为大赛璐药物手性技术（上海）有限公司产品，浓度30mg/ml，进样1ml，色谱柱温度为38℃，流动相为CO2/异丙醇（0.1%NH3·H2O）（80/20，V/V），等度洗脱60ml/min，循环时间2min。采用的紫外光度检测器的检测波长为254nm，分别收集R-构型和S-构型的阿雷地平。将收集液40℃浓缩至干。
R-构型阿雷地平收率：1.5123g（50.4%）；S-构型阿雷地平收率：1.4546g（48.5%），总收率为98.9%。
S-构型阿雷地平HRMS：[M+Na]+= 411.1159
S-构型阿雷地平1H-NMR(CDCl3，500M) ：δ=7.648 (dd，1H)；7.528(dd，1H)；7.472(ddd，1H)；7.252(m，1H) ；6.522(s，1H)；5.754(s，1H)；4.649(d，1H)；4.497(d，1H)；3.572(s，3H)；2.338(s，3H)；2.301(s，3H)；2.023(s，3H)。
S-构型阿雷地平旋光度：。
综上所述，本发明的一种阿雷地平外消旋体的超临界流体色谱拆分、制备方法，可以有效的将S-构型和R-构型的阿雷地平外消旋体很好的分离，并达到快速制备。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种超临界流体色谱法快速拆分阿雷地平外消旋体的方法，其特征在于：将阿雷地平外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以纤维素型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和异丙醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得R构型和S构型阿雷地平。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的纤维素型手性柱为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IC。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氨类溶剂选自二乙胺、三乙胺或者氨水。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以硅胶表面共价键合有纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）为固定相。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的流动相流速为1.0~70mL/min，色谱柱温度为25℃~45℃，检测波长为220~290nm。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：色谱柱温度为30℃~40℃，检测波长为220~254nm。
7.如权利要求1 所述的方法，其特征在于：所述的进样量为2μL ~10mL。
8.如权利要求1 所述的方法，其特征在于：所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为10:90 ~ 90:10。
9.如权利要求8 所述的方法，其特征在于：所述流动相按体积比计算，二氧化碳：异丙醇为70:30 ~ 90:10。
10.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：向流动相中加入氨类溶剂的方法是：将氨类溶剂加入异丙醇中。
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