CN107445882A - 一种吲哚洛尔药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性药物的分离，尤其涉及一种模拟移动床色谱分离制备吲哚洛尔的方法。该方法采用吲哚洛尔对映体作为原料，应用模拟移动床色谱柱法分离制备吲哚洛尔S型异构体，模拟移动床的固定相采用表面涂敷有纤维素‑三[3,5‑二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶，流动相采用正己烷和异丙醇，正已烷/异丙醇(V/V)＝80/20，从吲哚洛尔中分离出左旋体与右旋体，经过旋蒸、结晶得到S型异构体的纯品。另外模拟移动床色谱过程是连续过程，提高了生产的自动化水平和生产效率，降低生产成本，整个分离过程不接触有毒。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物拆分技术，特别涉及一种拆分吲哚洛尔对映体的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
吲哚洛尔，英文名称Pindolol，分子式:C14H21N2O2，是一种β-受体阻滞类药物，广泛地用于心绞痛、高血压等疾病。吲哚洛尔类似普萘洛尔，对β1、β2受体的阻断作用无选择性，但作用强6～15倍，且有较强的内在拟交感活性。故对减少心率及心输出量的作用较弱。其降低血浆肾素活性的作用比普萘洛尔弱。
吲哚洛尔分子结构中具有一个手性中心，且S型的异构体比R型的临床疗效更有效，约100倍。因此，分离吲哚洛尔对映体已成为国际上的研究热点。
关于吲哚洛尔的拆分方法有电泳法、基团保护手性高效液相法以及Nano-HPLC法等，同时对该药物的手性固定相直接拆分已有很多报道，但大多采用单柱进行拆分。
利用模拟移动床分离药物技术近年来得到了迅速的发展。美国的一些专利文献报道了模拟移动床用于手性药物如光学异构体、外消旋物质和对映体，以及石油化工品的分离。其中US5，518，625专利文献涉及了心得安，氨酰心安和3-氯-苯-1-丙醇的手性分离。在中国的专利申请有德国德雷斯顿药品工业有限公司用模拟移动床色谱分离法制取高纯环苞菌素，还有日本代科化学株式会社和日产化学工业株式会社用模拟移动床分离甲羟戊酸内酯类化合物技术。
目前未见到有关模拟移动床色谱拆分吲哚洛尔对映体的技术方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用模拟移动床色谱拆分吲哚洛尔对映体的技术方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：一种吲哚洛尔对映体的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于，用表面涂布有纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶作固定相，用正己烷/异丙醇＝80/20作为流动相，用模拟移动床色谱系统将吲哚洛尔S型异构体和R型异构体分开。
其工作步骤包括如下：
将吲哚洛尔溶于流动相正己烷/异丙醇＝80/20，浓度为0.1～500mg/ml。
进行液相色谱柱实验，确定吲哚洛尔S型异构体和R型异构体的保留时间。
调整模拟移动床色谱系统切换阀的切换时间，从而得到高纯度的吲哚洛尔S型异构体和吲哚洛尔R型异构体。
应用模拟移动床色谱系统将吲哚洛尔S型异构体和R型异构体分开。
用薄膜旋转蒸发器浓缩至无水，用无水乙醇洗出后真空干燥，成为恒重的吲哚洛尔S型异构体产物。
本发明的有益效果：本发明用模拟移动床色谱技术将吲哚洛尔S型异构体与R型异构体分开，纯度可达到90％以上。工艺简单，产品稳定可靠，可用于工业化生产。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1为模拟移动床色谱系统的基本原理流程图；
图2为模拟移动床色谱系统的结构示意图。
图1中P、D、F分别为冲洗泵进料位置；流动相泵进料位置；进料泵的进料位置；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ表示四根色谱柱。
图2中P为冲洗泵；D为流动相泵；F为进料泵；V1、V2、V3、V4为冲洗泵P上与六通阀相连的端口；V5、V6、V7、V8为流动相泵D上与六通阀相连的端口；V9、V10、V11、V12为进料泵F上与六通阀相连的端口；1#、2#、3#、4#为进料系统与色谱柱之间相连的六通阀；V13、V14、V15为切换阀X阀上与六通阀相连的端口；V16、V17、V18为切换阀Y阀上与六通阀相连的端口；V19、V20、V21为切换阀Z阀上与六通阀相连的端口；V22、V23、V24为切换阀W阀上与六通阀相连的端口；X、Y、Z、W为切换阀；R#、E#为出料处与切换阀之间连接的六通阀。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例进行说明。
吲哚洛尔原料进行液相色谱检测，确定S型异构体与R型异构体的保留时间。
采用模拟移动床色谱系统，样品溶液、洗脱液和流动相分别通过三台泵进入系统中，吲哚洛尔S型异构体和R型异构体分别从快组分和慢组分两个出口流出，操作温度为20℃～40℃。
色谱柱及流动相的选择
填料为表面涂布有纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶，填料粒径为10～60μm，粒径越小，分离效果越好。流动相采用正己烷/异丙醇＝80/20，S型和R型异构体的保留时间间隔长，易于两种异构体的完全分离。
分离步骤
吲哚洛尔样品溶于流动相，浓度为0.1～500mg/ml。进料浓度的增加有利于提高产率，但受吲哚洛尔溶解度的控制。色谱系统由4根色谱柱组成，结构简单，分离效果也较好。样品溶液与流动相，冲洗液进入到色谱系统，经过SMB分离，可以从萃取相出口和萃余相出口获得纯度较高的左旋吲哚洛尔和右旋吲哚洛尔。经过旋蒸，结晶可以得到左旋吲哚洛尔和右旋吲哚洛尔纯品。
成品检验
流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝80/20/0.1
流速：0.5ml/min
色谱柱：4.6×250mm,5μm，手性填料
检测器：HPLC-3010紫外检测器
检测波长：220nm
下面通过具体实例进一步对本发明进行说明。
吲哚洛尔原料的液相色谱检测，确定左旋异构体与右旋异构体的保留时间。
模拟移动床色谱系统中切换阀切换时间的选择对分离左旋吲哚洛尔和右旋吲哚洛尔影响很大。不同的切换时间，左旋物与右旋物的分离效果有着明显的差异。
将吲哚洛尔样品溶于流动相正己烷/异丙醇/二乙胺＝80/20/0.1，并抽滤超声，以除去样品内含有的杂质及气泡，可以减少杂质对色谱柱的污染，提高色谱柱的使用寿命。
流动相的配制：正己烷/异丙醇(V/V)＝80/20
模拟移动床装置属于三带模拟移动床装置，包括4根色谱柱，一台冲洗相泵，一台流动相泵，一台进料液输送泵，七个自动控制阀，PLC自动控制系统，六通，管线，储液罐。进样液流速uF＝0.1ml/min；洗脱液流速为uD＝1ml/min；萃取液流速为uP＝2ml/min；切换时间选择ts＝25min。
成品HPLC检测：LC3010紫外检测器，Sino-Chiral OD色谱柱，流动相正己烷/异丙醇/DEA(V/V/V)＝80/20/0.1，检测波长220nm，流速0.5ml/min，检测灵敏度0.0600AUFS，进样量20μL，检测温度25℃。
产物收集：用薄膜旋转蒸发器浓缩至无水，用无水乙醇洗出后真空干燥，成为恒重的吲哚洛尔S型异构体产物。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (6)
1.一种吲哚洛尔药物的模拟移动床分离方法，起其特征在于，用手性柱Sino-ChiralOD作为色谱柱，硅胶表面涂布有纤维素-三[4-甲基苯甲酸酯]作为固定相，用正己烷和异丙醇作为流动相，用模拟移动床色谱系统分离吲哚洛尔对映体。
2.根据权利要求1所述的吲哚洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：
(1)吲哚洛尔样品溶于流动相，流动相为正己烷和异丙醇的混合液，浓度为0.1～500mg/ml；
(2)流动相浓度配比，正己烷/异丙醇(V/V)＝80/20；
(3)根据模拟移动床色谱系统中切换阀的切换时间调整，可以得到高纯度的吲哚洛尔S型异构体与R型异构体；
(4)从模拟移动床色谱系统中分离出吲哚洛尔S型和吲哚洛尔R型，可以应用到工业化生产。
3.根据权利要求1所述的吲哚洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：模拟移动床装置属于三带模拟移动床装置，包括4根色谱柱，一台冲洗相泵，一台流动相泵，一台进料液输送泵，七个自动控制阀，PLC自动控制系统，六通，管线，储液罐。
4.根据权利要求3所述的吲哚洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：进样液流速uF＝0.1～10ml/min；流动相流速为uD＝1～10ml/min；洗脱液流速为uP＝2～10ml/min。
5.残余液用薄膜旋转蒸发器浓缩至无水，用无水乙醇洗出后真空干燥，成为恒重的吲哚洛尔S型异构体产物。
6.根据权利要求3所述的吲哚洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：模拟移动床色谱系统的操作温度为20～30℃。
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| XILUN WENG,等: "Synthesis and characterization of cellulose3,5-dimethylphenylcarbamate silica hybrid spheres forenantioseparation of chiral β-blockers", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》 * |
| 李嘉旭: "模拟移动床色谱分离福莫特罗对映体过程研究", 《华东理工大学硕士学位论文》 * |
| 韩小茜，等: "键合纤维素(4-甲基苯甲酸酯)手性固定相的制备及其手性拆分", 《化学分析》 * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20171208 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |