CN107382851A - 一种模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种本发明涉及一种手性药物对映体的拆分方法，尤其涉及一种模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的方法。该方法采用卡替洛尔合成产物作为原料，应用模拟移动床色谱柱法拆分卡替洛尔对映体，模拟移动床的固定相采用表面涂敷有纤维素‑三[3,5‑二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶，流动相采用正己烷和异丙醇，正已烷/异丙醇(V/V)＝90/10。另外模拟移动床色谱过程是连续过程，提高了生产的自动化水平和生产效率，降低生产成本，整个分离过程不接触有毒溶剂。

Description

一种模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物拆分技术，特别涉及一种模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的分离方法。
背景技术
手性药物中不同对映体在体内显示出不同生物活性，这使得寻找高效、便捷的拆分方法显得尤为重要。卡替洛尔洛尔属于β-肾上腺阻滞剂类药物，临床上广泛用于治疗高血压，心绞痛和心律不齐等疾病，其滴液可用于青光眼，高眼压症。其中S型卡替洛尔洛尔的药效大约是R型的几十倍倍。
目前，拆分卡替洛尔洛尔对映体的方法主要有高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子对色谱法等。
模拟移动床色谱分离技术是20世纪60年代发展起来的一种现代化分离技术，具有分离能力强，设备体积小，投资成本低，便干实现自动控制并特别有利于分离热敏性及难以分离的物系等优点，在制备色谱技术中最适用于进行连续性大规模工业化生产，我们认为模拟移动床色谱分离技术对手性药物制备具有很好的应用前景和潜力。
目前未见到有关模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的技术方法。
发明内容
为了解决卡替洛尔手性对映体拆分成本高，产量低的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种采用模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的新方法。该方法连续生产，提高了产品的纯度和效率。
本发明的目的在于提供一种利用模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的技术方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：
一种卡替洛尔对映体的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于，用表面涂布有纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶作固定相，用正己烷/异丙醇＝90/10作为流动相，用模拟移动床色谱系统将卡替洛尔S型异构体和R型异构体分开。
其工作步骤包括如下：
将卡替洛尔溶于流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，浓度为0.1～500mg/ml。
所得原料液经过抽滤，超声后进入模拟移动床色谱系统。
从原料液中抽取少量样品进行液相色谱柱检测。
应用模拟移动床色谱系统将卡替洛尔S型异构体和R型异构体分开。
调整模拟移动床色谱系统切换阀的切换时间，从而得到高纯度的卡替洛尔S型异构体。
将得到的萃取液与萃余液分别用薄膜旋转蒸发器浓缩至无醇味，用乙醇洗出后在真空干燥箱烘干至恒重。
取少量干燥后的纯品，溶于流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，进行液相色谱检测，与原样之间进行对比，分析，确定收率及纯度。
本发明的有益效果：本发明用模拟移动床色谱技术将卡替洛尔S型异构体与R型异构体分开，纯度可达到90％以上。工艺简单，产品稳定可靠，可用于工业化生产。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1为模拟移动床色谱系统的基本原理流程图；
图2为模拟移动床色谱系统的结构示意图。
图1中P、D、F分别为冲洗泵进料位置；流动相泵进料位置；进料泵的进料位置；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ表示四根色谱柱。
图2中P为冲洗泵；D为流动相泵；F为进料泵；V1、V2、V3、V4为冲洗泵P上与六通阀相连的端口；V5、V6、V7、V8为流动相泵D上与六通阀相连的端口；V9、V10、V11、V12为进料泵F上与六通阀相连的端口；1#、2#、3#、4#为进料系统与色谱柱之间相连的六通阀；V13、V14、V15为切换阀X阀上与六通阀相连的端口；V16、V17、V18为切换阀Y阀上与六通阀相连的端口；V19、V20、V21为切换阀Z阀上与六通阀相连的端口；V22、V23、V24为切换阀W阀上与六通阀相连的端口；X、Y、Z、W为切换阀；R#、E#为出料处与切换阀之间连接的六通阀。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例进行说明。
采用模拟移动床色谱系统，样品溶液、洗脱液和流动相分别通过三台泵进入系统中，卡替洛尔S型异构体和R型异构体分别从快组分和慢组分两个出口流出，操作温度为20℃～40℃。
色谱柱及流动相的选择
填料为表面涂布有纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶，填料粒径为5～20μm，粒径越小，分离效果越好。流动相采用正己烷/异丙醇＝90/10，易于两种异构体的完全分离。
分离步骤
卡替洛尔样品溶于流动相，浓度为0.1～50mg/ml。进料浓度的增加有利于提高产率，但受卡替洛尔溶解度的控制。色谱系统由四根色谱柱组成，结构简单，分离效果较好。
所得原料液经过抽滤，超声后进入模拟移动床色谱系统。
从原料液中抽取少量样品进行液相色谱柱检测。
样品溶液与流动相，冲洗液进入到色谱系统，经过SMB分离，可以从萃取相出口和萃余相出口获得纯度较高的S型卡替洛尔和R型卡替洛尔。
模拟移动床色谱系统中切换阀切换时间的选择对分离S型卡替洛尔和R型卡替洛尔影响很大。不同的切换时间，左旋物与右旋物的分离效果有着明显的差异。
将得到的萃取液与萃余液分别用薄膜旋转蒸发器浓缩至无醇味，用乙醇洗出后在真空干燥箱烘干至恒重。
取少量干燥后的纯品，配制至与原料液相同浓度，溶于流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，进行液相色谱检测，与原样之间进行对比，分析，确定收率及纯度。
成品检验
流动相：正己烷/异丙醇＝90/10相
流速：1ml/min
色谱柱：4.6×250mm,5μm，手性填料
检测器：HPLC-3010紫外检测器
检测波长：254nm
下面通过具体实例进一步对本发明进行说明。
将卡替洛尔样品溶于流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，配制为10mg/ml的溶液，作为原料液，并抽滤超声，以除去样品内含有的杂质及气泡，可以减少杂质对色谱柱的污染，提高色谱柱的使用寿命。
从原料液中抽取少量样品进行液相色谱柱检测，以此来确定卡替洛尔对映体的保留时间。
流动相的配制：正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，抽滤，超声。
模拟移动床装置属于三带模拟移动床装置，包括4根色谱柱，一台冲洗相泵，一台流动相泵，一台进料液输送泵，7个自动控制阀，PLC自动控制系统，六通，管线，储液罐。进样液流速uF＝0.2ml/min；洗脱液流速为uD＝1ml/min；萃取液流速为uP＝2ml/min；切换时间选择ts＝25min。
将收集到的萃取液与萃余液分别用薄膜旋转蒸发器浓缩至无醇味，用乙醇洗出后在真空干燥箱烘干至恒重。
取少量干燥后的纯品，配制至与原料液相同浓度，溶于流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，进行液相色谱检测，与原样之间进行对比，分析，确定收率及纯度。
成品HPLC检测：LC3010紫外检测器，CHIRALCEL OD色谱柱，流动相正己烷/异丙醇(V/V)＝90/10，检测波长254nm，流速1.0ml/min，检测灵敏度0.0600AUFS，进样量20μL，检测温度25℃。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (8)

1.一种模拟移动床色谱拆分卡替洛尔对映体的方法，其特征在于：采用卡替洛尔合成产物作为原料，应用模拟移动床拆分卡替洛尔对映体，固定相采用硅胶表面涂布有纤维素-三[4-甲基苯甲酸酯]，用正己烷和异丙醇作为流动相。
2.根据权利要求1所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：采用正己烷和异丙醇的混合液作为流动相，正已烷/异丙醇(V/V)＝90/10。
3.根据权利要求1所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：卡替洛尔样品溶于流动相，流动相为正己烷和异丙醇的混合液，浓度为0.1～500mg/ml。
4.根据权利要求1所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：从模拟移动床色谱系统中分离出S型卡替洛尔和R型卡替洛尔，可以应用到工业化生产。
5.根据权利要求1所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：模拟移动床装置属于三带模拟移动床装置，包括四根色谱柱，一台冲洗相泵，一台流动相泵，一台进料液输送泵，七个自动控制阀，PLC自动控制系统，六通，管线，储液罐。
6.根据权利要求1所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：产物经过旋蒸后，在真空干燥箱烘干至恒重。
7.根据权利要求5所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：进样液流速uF＝0.1～10ml/min；流动相流速为uD＝1～10ml/min；洗脱液流速为uP＝2～10ml/min。
8.根据权利要求5所述的卡替洛尔的模拟移动床分离方法，其特征在于：模拟移动床色谱系统的操作温度为20～30℃。
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Non-Patent Citations (5)

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