CN107474009A - 一种右旋阿雷地平的晶型及其制备方法 - Google Patents

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董淑波
陈学民
王建涛
金浩
陈勇
闫显光
杜娜娜
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Abstract

本发明公开了一种R构型阿雷地平（右旋阿雷地平）的晶型及其结晶制备方法，其X‑射线粉末衍射图谱主要特征在2θ值：8.3±0.2、10.3±0.2、11.1±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、16.3±0.2、17.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.3±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2和29.4±0.2度处有特征峰。本发明还提供了右旋阿雷地平的晶型的制备方法。本发明方法操作步骤简单、易操作；制备出的产品纯度高于99%，产品收率90%左右。

Description

一种右旋阿雷地平的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种R构型阿雷地平（右旋阿雷地平）的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
右旋阿雷地平(R-Aranidipine)，分子式为C19H19N2O7，分子量为388.37，其结构式(式I)如下:
I
其化学名为（+）-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲基-2-氧丙基二酯，是从阿雷地平外消旋体中拆分获得的右旋异构体。有研究称1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂具有血管内皮保护作用，其中以R构型的1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂通过促血管内皮细胞生成一氧化氮（NO）而发挥较强的血管内皮作用，因此对右旋阿雷地平的研究具有更大的临床应用价值。
一般而言，药用晶型产物应具备良好的操作性质，应为易于过滤与容易干燥的型式。另外，理想的药用晶型产物应为无需特殊保存条件即可在保存期限内稳定的产物。右旋阿雷地平属于水难溶性化合物，在制剂中一般会以固体形式应用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。
US4446325A公开了一种阿雷地平的制备方法。
大鹏药品工业株式会社在其阿雷地平肠溶胶囊说明书中公开报道了药用阿雷地平的熔点为148～151℃。
赵蕊等报道了一种阿雷地平晶型及其制备方法，该晶型在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有7.45°、10.02°、10.83°、16.72°、20.03° 及25.01± 0.2°，该晶型DSC图谱显示阿雷地平的熔点为151℃右右，与大鹏药品工业株式会的药用阿雷地平晶型一致。
截止目前，尚未有关于右旋阿雷地平晶型和结晶制备方法的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种与阿雷地平外消旋体晶型不同的新的右旋阿雷地平的晶型。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供了前述右旋阿雷地平的晶型的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是右旋阿雷地平的晶型，其特点是：其 X-射线粉末衍射图谱在衍射角在8.3±0.2、10.3±0.2、11.1±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、16.3±0.2、17.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.3±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2和29.4±0.2度处有特征峰。
更优选地本发明提供的右旋阿雷地平的晶型具有实质上如图1所述的X射线粉末衍射图。
更优选地本发明提供的右旋阿雷地平的熔点约为112℃，其差示扫描量热（DSC）图谱如图2所示。
另一方面本发明还提供一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法，步骤如下：将右旋阿雷地平原料药溶于有机溶剂，加入适量纯化水，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，烘干析出右旋阿雷地平。
所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的反应器或反应釜。
所述有机溶剂选自极性溶剂中的一种或多种；进一步优选为甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；更优选为乙腈。
所述右旋阿雷地平原料药与有机溶剂的重量体积比为1g：（1~10）mL；进一步优选为1g：1.5mL。
所述右旋阿雷地平原料药与纯化水的重量体积比为（0.5~50）g：1mL；进一步优选为0.7g：1mL。
所述溶解温度为30~60℃；所述的降温至20~55℃，所述的烘干温度为25~60℃。
本发明方法具有以下有益效果：本发明操作步骤简单、易操作；制备出的产品纯度高于99%，产品收率90%右右，样品流动性较好，晶型较为稳定，适宜于制药生产。
附图说明
图1为本发明制备的右旋阿雷地平的X射线粉末衍射图。
图2为本发明制备的右旋阿雷地平的差示扫描量热图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述。应当理解，以下实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
通用测试方法：
熔点测定仪：WRS-2微机数显熔点测定仪，升温速率1.0℃/min。
X-射线粉末衍射( XRD )仪器：Bruker D8 Advance X射线衍射仪，测试条件：40kv40mA，狭缝：1.0/1.0/Ni/0.2，步长：0.02°，靶型：Cu，Range: 3.00-40.00 Deg，scan Rate：10.00 Deg/min。
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪，温度范围：30-230℃，升温速率：10℃/min。
实施例1，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，加入乙腈15mL，升温至55℃溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至室温，搅拌析晶5h后，过滤，50℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.12g，收率为91.2％，纯度为99.9％。对所得右旋阿雷地平晶型进行XRD测试、熔点和DSC测试，其XRD图谱如图1所示，其DSC图谱如图2所示，熔点112℃。
实施例2，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，加入乙腈15mL，升温至55℃ 溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至25℃后析晶5h，过滤，40℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.09g，收率为90.9％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
实施例3，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，加入甲醇15mL，升温至55℃ 溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至25℃析晶5h，过滤，40℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.24g，收率为92.4％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
实施例4，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，加入乙醇15mL，升温至55℃ 溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至25℃，搅拌析晶5h，过滤，60℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.11g，收率为91.1％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
实施例5，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，加入丙酮15mL，升温至55℃ 溶解，再加入纯化水10mL，缓慢降温至25℃，搅拌析晶5h，过滤，40℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.00g，收率为90.0％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
实施例6，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，按顺序加入乙腈10mL、乙醇5mL，加热使溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至25℃，搅拌析晶5h，过滤，40℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.05g，收率为90.5％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
实施例7，一种右旋阿雷地平的晶型的制备方法
取右旋阿雷地平原料药10.0g，按顺序加入乙腈8mL、乙醇5mL、甲醇5mL，加热使右旋阿雷地平溶解，再加入纯化水7mL，缓慢降温至25℃，搅拌析晶5h，过滤，40℃真空干燥得右旋阿雷地平产物9.10g，收率为91.0％，纯度为99.9％。所得右旋阿雷地平晶型的XRD图谱、熔点和DSC图谱与实施例1一致。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明内容、精神和范围的前提下对本发明所述的右旋阿雷地平晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术，所有相类似的改进和变型对本领域技术人员来说是显而易见的，这些改进和变型都被视为包括在本发明的内容、精神和范围中。

Claims (9)

1.一种右旋阿雷地平的晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.3±0.2、10.3±0.2、11.1±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、16.3±0.2、17.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.3±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2和29.4±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的右旋阿雷地平的晶型，其特征在于：其熔点为104~115℃。
3.如权利要求1所述的右旋阿雷地平的晶型，其特征在于：其差示扫描量热DSC图谱，在110±10℃有单一吸收峰。
4.一种制备权利要求1~3中任一项所述的右旋阿雷地平的晶型的方法，其特征在于：包括如下步骤：
将右旋阿雷地平原料药加入极性有机溶剂中，加热溶解，趁热向体系中加入纯化水，冷却至室温，搅拌析晶，过滤抽干，真空干燥后得到右旋阿雷地平晶型。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种的混合溶剂。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述的右旋阿雷地平与极性有机溶剂的重量体积比为1g：1 mＬ~10mＬ；优选1g：1.5mＬ。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述右旋阿雷地平与纯化水的重量体积比为（0.5~50）g：1mL；优选为0.7g：1mＬ。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶解温度为30~60℃；所述的降温至20~55℃。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的干燥温度为25~60℃。
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