CN111171015A - 一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小檗碱‑肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用，小檗碱‑肉桂酸衍生物单晶体的结构式为：
Figure DDA0002341899050000011
其中，R1、R2和R3选自H、CH3、OCH3中的一种；制备方法包括：将定量硫酸小檗碱溶解于反应溶剂中，制得硫酸小檗碱溶液；将定量肉桂酸衍生物和反应碱置于反应溶剂中，加热至溶解，制得肉桂酸衍生物盐溶液；本发明小檗碱‑肉桂酸衍生物单晶体的制备方法原料简单易得、反应条件温和、操作简单、反应收率高、环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用。
背景技术
小檗碱(BBR)是从黄连中提取的一种异喹啉生物碱——C20H19NO5，存在于小檗科等4科10属的植物中。可从乙醚中析出黄色针状晶体，熔点145℃，溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。小檗碱为一种季铵生物碱，其盐类在水中溶解度较小，小檗碱抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具有抑菌作用，小檗碱对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用。常见的小檗碱药物为盐酸小檗碱，盐酸小檗碱(Berberinehydrochloride)为喹啉生物碱盐酸盐，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床。理化性质记载盐酸小檗碱为黄色粉末，在水中微溶。小檗碱的盐酸盐(俗称盐酸黄连素)已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等感染性疾病。对肺结核、猩红热、急性扁桃体炎和呼吸道感染也有一定疗效。小檗碱不会破坏正常菌群的稳定环境，对致病肠道菌有抑制作用。
为了保证小檗碱原有药物活性不变的前提下，安全有效地改善其理化性质，现有的小檗碱相关物质制备过程复杂，产率不高，需要研究新的小檗碱相关盐类物质。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用。
一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，所述小檗碱-肉桂酸盐单晶体具有如下(I)式所示的通式：
Figure BDA0002341899030000021
其中，R1、R2和R3选自H、CH3、OCH3中的一种。
进一步地，所述R1、R2和R3为H时，所述小檗碱-肉桂酸衍生物为小檗碱-肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-肉桂酸盐单晶体具有如(II)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000022
进一步地，所述R1、R2和R3为OCH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体具有如(III)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000023
进一步地，所述R1和R2为H，且所述R3为OCH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物单晶体为小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体具有如(Ⅳ)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000024
进一步地，所述R1和R2为H，且所述R3为CH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体具有如(Ⅴ)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000031
一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，所述制备方法包括：
将定量硫酸小檗碱溶解于反应溶剂中，制得硫酸小檗碱溶液；
将定量肉桂酸衍生物和反应碱置于所述反应溶剂中，加热至溶解，制得肉桂酸衍生物盐溶液；
将所述肉桂酸衍生物盐溶液缓慢加入到所述硫酸小檗碱溶液，室温搅拌预设时间，制得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体的混合溶液；
将所述混合溶液过滤，滤饼置于鼓风干燥箱中干燥，得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体；
将所述小檗碱-肉桂酸衍生物固体加水溶解，室温放置析晶，得到小檗碱-肉桂酸衍生物单晶。
进一步地，所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸衍生物所用反应溶剂为水、乙醇水、甲醇水、乙醇和甲醇中的任意一种，所述乙醇水中乙醇占比为1-99％，所述甲醇水中甲醇占比为1-99％。
进一步地，所述肉桂酸衍生物为肉桂酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸和4-甲基肉桂酸中的任意一种；
所述反应碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠和甲醇钠中的任意一种；
所述肉桂酸衍生物与所述反应碱的摩尔比例为1:0.5～1.5。
进一步地，所述硫酸小檗碱与溶解硫酸小檗碱的反应溶剂摩尔比为1:30～40；
所述硫酸小檗碱与溶解硫酸小檗碱的反应溶剂摩尔比为1:30～60；
所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸的摩尔比例为1:0.8～1.2；
所述鼓风干燥箱温度为40℃～60℃，所述干燥时间为4～6h；
所述室温放置析晶时，所述小檗碱-肉桂酸衍生物的水溶液敞口放置，放置时间为4～7天。
一种小檗碱-肉桂酸衍生物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗抑郁、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。
本发明的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体易溶于水，且具有抗菌抗炎的作用，能够用于制备防治心血管疾病、抗抑郁、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中；且本发明小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法原料简单易得、反应条件温和、操作简单、反应收率高、环境友好，适合工业化生产。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图；
图2示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐单晶体XRD谱图；
图3示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐单晶体核磁共振氢谱图；
图4示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐单晶体核磁共振碳谱图；
图5示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐单晶体热分析及热重分析结果图；
图6示出了根据本发明实施例的小檗碱-肉桂酸盐肉桂酸小檗碱HPLC图谱；
图7示出了根据本发明实施例的小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图；
图8示出了根据本发明实施例的小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体的XRD谱图；
图9示出了根据本发明实施例的小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体核磁共振氢谱图；
图10示出了根据本发明实施例的小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体核磁共振碳谱图；
图11示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图；
图12示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体的XRD谱图；
图13示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体核磁共振氢谱图；
图14示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体核磁共振碳谱图；
图15示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图；
图16示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体的XRD谱图；
图17示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体核磁共振氢谱图；
图18示出了根据本发明实施例的小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的结构式为：
Figure BDA0002341899030000061
其中，R1、R2和R3选自H、CH3、OCH3中的一种。
1、当R1、R2和R3为H时，所述小檗碱-肉桂酸衍生物为小檗碱-肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-肉桂酸盐单晶体具有如(II)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000062
该小檗碱-肉桂酸盐单晶体通过硫酸小檗碱和肉桂酸制备，硫酸小檗碱5，6-二氢-9，10-二甲氧苯并[g]-1，3-苯并二氧戊环[5，6-a]喹嗪硫酸盐，分子式为C20H19NO8S，结构式如a所示：
Figure BDA0002341899030000063
肉桂酸，分子式为C9H8O2，结构式如b所示：
Figure BDA0002341899030000071
硫酸小檗碱和肉桂酸制备得到小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的合成路线如下：
Figure BDA0002341899030000072
所制备得到的小檗碱-肉桂酸盐单晶体由小檗碱阳离子与肉桂酸阴离子组成；且所述小檗碱阳离子与所述肉桂酸阴离子的摩尔比为1:1。
小檗碱-肉桂酸盐单晶体利用X-射线粉末衍射技术进行辅助验证，所得XRD谱图特征峰值出现在5.599，8.121，12.779，14.532，15.147，16.286，17.138，17.471，18.312，19.733，20.383，20.679，21.671，21.970，22.733，23.705，24.221，25.110，25.362，25.591，25.948，26.478，27.355，27.863，28.184，28.725，29.840，30.225，30.947，36.861，39.377和45.173处，与檗碱-肉桂酸盐单晶的结构式相符。
本发明的檗碱-肉桂酸盐单晶体呈黄色透明针状，属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：a＝16.047(5)，b＝7.3364(19)，
Figure BDA0002341899030000074
a＝γ＝90.00°，β＝98.650°，晶胞体积V＝2567.3(13)，晶胞内不对称单位数Z＝4。
2、当R1、R2和R3为OCH3时，小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐，小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐具有如(III)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000073
该小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐通过硫酸小檗碱和3，4，5-三甲氧基肉桂酸制备；
所制备得到的小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐由小檗碱阳离子与3，4，5-三甲氧基肉桂酸阴离子组成；且小檗碱阳离子与3，4，5-三甲氧基肉桂酸阴离子的摩尔比为1:1；
小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体利用X-射线粉末衍射技术进行辅助验证，所得XRD谱图特征峰值出现在4.620，8.259，13.859，15.042，15.280，16.019，16.781，17.843，18.277，20.181，21.437，23.020，23.581，24.281，24.719，24.939，25.701，26.023，26.023，27.319，27.580，32.600和41.063处，与小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶的结构式相符；
所述檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体属单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数：a＝7.416(6)b＝12.259(9)c＝15.984(12)，a＝98.003(10)β＝95.211(7)°，γ＝96.882(11)，晶胞体积V＝1420.0(18)，晶胞内不对称单位数Z＝2。
3、当R1和R2为H，且R3为OCH3时，小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱衍生物-4-甲氧基肉桂酸，小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐具有如(Ⅳ)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000081
该小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐通过硫酸小檗碱和4-甲氧基肉桂酸制备；
所制备得到的小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐由小檗碱阳离子与4-甲氧基肉桂酸阴离子组成；且小檗碱阳离子与4-甲氧基肉桂酸阴离子的摩尔比为1:1。
所述小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体利用X-射线粉末衍射技术进行辅助验证，所得XRD谱图特征峰值出现在5.641，7.397，8.581，9.957，11.280，12.518，13.341，14.399，14.780，15.020，15.676，16.620，16.960，17.380，19.020，20.161，22.257，22.681，23.781，24.156，24.440，24.882，25.100，25.799，26.420，29.060，30.121，30.979，31.217，31.679，32.023，35.137和43.897处，与檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶的结构式相符。
该小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体属单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数：a＝39.569(5)，b＝7.3535(6)c＝22.164(3)，a＝90°β＝104.673(8)°，γ＝90(11)，晶胞体积V＝6238.7(14)，晶胞内不对称单位数Z＝4。
4、当R1和R2为H，且所述R3为CH3时，小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-4-甲基肉桂酸盐，小檗碱-4-甲基肉桂酸盐具有如(Ⅴ)式所示的结构：
Figure BDA0002341899030000091
所制备得到的小檗碱-4-甲基肉桂酸盐由小檗碱阳离子与4-甲基肉桂酸阴离子组成；且小檗碱阳离子与4-甲基肉桂酸阴离子的摩尔比为1:1。
小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体利用X-射线粉末衍射技术进行辅助验证，所得XRD谱图特征峰值出现在3.979，5.402，5.819，7.536，7.818，8.117，8.421，10.722，11.585，11.779，13.581，14.563，14.958，15.685，16.341，16.703，17.384，19.141，20.304，21.536，22.678，23.799，24.501，25.401，27.086，28.121，29.136，31.899，34.078，37.899，43.596和46.225处，与檗碱-肉桂酸盐单晶的结构式相符。
该小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体属单斜晶系，空间群为P1/c，晶胞参数：a＝6.862(3)，b＝13.327(6)，
Figure BDA0002341899030000092
a＝74.044(13)°，β＝83.604(14)°，γ＝81.574(11)，晶胞体积V＝1391.0(11)，晶胞内不对称单位数Z＝2。
本发明还涉及小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将定量硫酸小檗碱溶解于反应溶剂中，制得硫酸小檗碱溶液；
(2)将定量肉桂酸衍生物和反应碱置于反应溶剂中，加热至溶解，制得肉桂酸衍生物盐溶液；
(3)将所述肉桂酸衍生物盐溶液缓慢加入到所述硫酸小檗碱溶液，室温搅拌制得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体的混合溶液；
(4)将所述混合溶液过滤，滤饼置于鼓风干燥箱中干燥，得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体；
(5)将所述小檗碱-肉桂酸衍生物固体加水溶解，室温放置析晶，得到小檗碱-肉桂酸衍生物单晶。
在步骤(1)和步骤(2)中，所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸衍生物所用反应溶剂为水、乙醇水、甲醇水、乙醇和甲醇中的任意一种；乙醇水中乙醇占比为1-99％，甲醇水中甲醇占比为1-99％；反应溶剂优选为水。
所述硫酸小檗碱与溶解硫酸小檗碱的反应溶剂质量比为1:30～40，最优质量比为1:30。
所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸衍生物的摩尔比例为1:0.8～1.2，最优摩尔比为1:1。
肉桂酸衍生物为肉桂酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸和4-甲基肉桂酸中的任意一种。
在步骤(2)中，所述反应碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠和甲醇钠中的任意一种，其中，反应碱优选为碳酸氢钠。
所述肉桂酸衍生物与所述反应碱的摩尔比例为1:0.5～1.5。
在步骤(4)中，所述鼓风干燥箱温度为40℃～60℃，所述干燥时间为4～6h。
在步骤(4)中，小檗碱-肉桂酸盐衍生物的水溶液室温放置析晶时，需要敞口放置，放置时间为4～7天，具体时间依据所述水溶液浓度变化而确定。
本发明的小檗碱-肉桂酸衍生物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗抑郁、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。
实施例1
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入肉桂酸9.0g，碳酸氢钠4.5g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置于50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到20.0g，收率79.8％的产物。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到单晶。
实施例2
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入肉桂酸7.7g，碳酸氢钠4.5g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到19.7g，收率78.5％的产物。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到单晶。
实施例3
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入肉桂酸7.7g，氢氧化钠2.1g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到19.5g，收率77.8％的产物。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到单晶。
实施例4
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，50％乙醇水溶液300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入肉桂酸7.7g，碳酸氢钠4.5g，50％乙醇水溶液750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到17.9g，收率71.5％的产物。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到小檗碱-肉桂酸盐单晶。
晶体衍射检测：
在上述实施例中，所得单晶呈黄色透明针状，所得单晶利用晶体衍射实验进行检测，检测时所用晶体大小为0.158*0.16*0.28mm。
检测过程：采用RigakuMM007-Saturn724+(SmallMoleculeSingleCrystalX-rayDiffractometer)衍射仪收集衍射强度数据。配备MicroMax007微焦斑转靶Mo靶发生器，焦斑尺寸0.07*0.07mm2，最高功率800W。ConfocalMax-Flux光学系统。SATURN724+CCD探测器，有效区域：70mm*70mm，像素：2048*2048。检测样品喷氮低温装置，可长时间将样品保持在93K～473K之间任意温度进行测试，不需液氮。采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，精修后最终可靠因子R＝0.0514(4761)，wR2＝0.1489(5809)(w＝1/σ|F|2)，S＝1.090。
检测结果，属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：a＝16.047(5)，b＝7.3364(19)，
Figure BDA0002341899030000121
a＝γ＝90.00°，β＝98.650°，晶胞体积V＝2567.3(13)，晶胞内不对称单位数Z＝4。
小檗碱-肉桂酸盐单晶的X-ray单晶衍射图如图1所示。
X-射线粉末衍射检测：
采用X-射线粉末衍射技术(XRD)对小檗碱-肉桂酸盐单晶体进行辅助验证，检测结果如图2所示，在图2中，XRD谱图特征峰值出现在：
5.599，8.121，12.779，14.532，15.147，16.286，17.138，17.471，18.312，19.733，20.383，20.679，21.671，21.970，22.733，23.705，24.221，25.110，25.362，25.591，25.948，26.478，27.355，27.863，28.184，28.725，29.840，30.225，30.947，36.861，39.377，45.173。
质子核磁共振检测：
检测结果如图3所示，图中峰值数据如下：
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.94(s，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.47–7.42(m，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26–7.20(m，1H)，7.09(s，1H)，7.03(d，J＝15.9Hz，1H)，6.35(d，J＝15.9Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.93(t，J＝6.3Hz，2H)，4.10(s，3H)，4.07(s，3H)，3.21(t，J＝6.3Hz，2H)。
碳-13核磁共振检测：
检测结果，如图4所示，图中峰值数据如下：
13C-NMR(151MHz，DMSO)δ169.38，150.84，150.26，148.13，145.97，144.11，137.92，137.32，135.46，133.44，131.13，129.02，128.23，127.29，127.16，124.03，121.87，120.91，120.68，108.87，105.93，102.54，62.38，57.50，55.63，26.82。
通过上述检测可得实施例1-4均能够制备得到小檗碱肉桂酸盐。
热分析及热重分析结果如图5所示。通过DSC图谱显示小檗碱肉桂酸盐的熔点为165.18-167.99℃，熔化热为15.35J/g。TGA图谱显示分子中含2结晶水，该结果与单晶衍射图吻合。进一步验证所得产物为小檗碱肉桂酸盐。
对上述实施例1-4的实验产物进行高效液相色谱图(HPLC)检测如图6所示，HPLC条件色谱柱：岛津VP-ODS(250*4.6mm，5μm)，流速：1.0ml/min，检测波长：265nm，流动相：0.1％磷酸水溶液-乙腈(70:30，v/v)，柱温：40℃，在图6中，标号1为小檗碱、2为肉桂酸。由图6可知，本实施例的小檗碱-肉桂酸盐晶体纯度较高。
通过上述分析及测试结果，可知采用本发明的制备方法能够制备小檗碱-肉桂酸盐晶体，且由图6可知小檗碱-肉桂酸盐单晶体的高效液相色谱图(HPLC)可知采用本制备方法制备的小檗碱-肉桂酸盐晶体纯度较高。
实施例5
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酸12.4g，碳酸氢钠4.5g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到23.1g，收率79.1％。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶。
产物检测：采用如实施例1-4中晶体衍射条件检测、质子核磁共振检测、碳-13核磁共振检测、热分析及热重分析检测。
晶体衍射检测：小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图如图7所示。
小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐的晶体数据为：单晶体属单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数：a＝7.416(6)b＝12.259(9)c＝15.984(12)，a＝98.003(10)β＝95.211(7)°，γ＝96.882(11)，晶胞体积V＝1420.0(18)，晶胞内不对称单位数Z＝2。
X-射线粉末衍射检测：
采用X-射线粉末衍射技术(XRD)对小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体进行辅助验证，检测结果如图8所示，在图8中，XRD谱图特征峰值出现在：
4.620，8.259，13.859，15.042，15.280，16.019，16.781，17.843，18.277，20.181，21.437，23.020，23.581，24.281，24.719，24.939，25.701，26.023，26.023，27.319，27.580，32.600，41.063。
质子核磁共振检测：
检测结果如图9所示，图中峰值数据如下：
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.95(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.08(s，1H)，6.98(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.35(d，J＝15.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.96(s，2H)，4.09(s，3H)，4.06(s，3H)，3.78(s，6H)，3.65(s，3H)，3.21(t，J＝6.2Hz，2H)。
碳-13核磁共振检测：
检测结果，如图10所示，图中峰值数据如下：
13C-NMR(151MHz，DMSO)δ169.49，153.34，150.82，150.24，148.11，145.97，144.10，137.90，137.80，135.57，133.43，133.10，131.11，130.58，127.10，124.03，121.86，120.91，120.68，108.85，105.93，104.59，102.53，62.37，60.47，57.48，56.25，55.62，26.82。
通过晶体衍射检测、X-射线粉末衍射检测、质子核磁共振检测、碳-13核磁共振检测结果可知采用本实施例所用的制备方法，所得产物为小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体。
实施例6
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入4-甲氧基肉桂酸9.2g，碳酸氢钠4.5g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到20.9g，收率78.5％。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体。
产物检测：采用如实施例6中晶体衍射条件检测、X-射线粉末衍射检测、质子核磁共振检测、碳-13核磁共振检测。
晶体衍射检测：小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图如图11所示。
小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐的晶体数据为：属单斜晶系，空间群为C2/c，晶胞参数：a＝39.569(5)，b＝7.3535(6)c＝22.164(3)，a＝90°，β＝104.673(8)°，γ＝90(11)，晶胞体积V＝6238.7(14)，晶胞内不对称单位数Z＝4。
X-射线粉末衍射检测：
采用X-射线粉末衍射技术(XRD)对小檗碱-4-甲氧基肉桂酸单晶体进行辅助验证，检测结果如图12所示，在图12中，XRD谱图特征峰值出现在：
5.641，7.397，8.581，9.957，11.280，12.518，13.341，14.399，14.780，15.020，15.676，16.620，16.960，17.380，19.020，20.161，22.257，22.681，23.781，24.156，24.440，24.882，25.100，25.799，26.420，29.060，30.121，30.979，31.217，31.679，32.023，35.137和43.897。
质子核磁共振检测：
检测结果如图13所示，图中峰值数据如下：
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.94(d，J＝15.9Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.17(d，J＝15.9Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.90(t，J＝6.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)，3.70(s，3H)，3.16(t，J＝6.1Hz，2H)。
碳-13核磁共振检测：
检测结果，如图14所示，图中峰值数据如下：
13C-NMR(151MHz，DMSO)δ169.82，159.57，150.79，150.22，148.09，145.96，144.08，137.85，135.42，133.41，131.07，129.80，128.63，128.40，127.05，124.05，121.83，120.88，120.66，114.47，108.83，105.93，102.52，62.36，57.47，55.60，55.55，26.81。通过晶体衍射检测、质子核磁共振检测、碳-13核磁共振检测结果可知采用本实施例所用的制备方法，所得产物为小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体。
实施例7
向三口烧瓶A中加入硫酸小檗碱22.5g，纯化水300ml，搅拌溶解。取另一个三口瓶B，加入4-甲基肉桂酸8.4g，碳酸氢钠4.5g，纯化水750ml加热溶解，缓慢加入到反应瓶A中，室温搅拌2h，过滤，滤饼置50℃鼓风干燥箱中干燥5h，得到19.7，收率76.3％。
取0.2g，加水溶解，室温敞口放置缓慢析晶，5天后得到小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体。
产物检测：采用如实施例7中晶体衍射条件检测、质子核磁共振检测、碳-13核磁共振检测。
晶体衍射检测：小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体的X-ray单晶衍射图如图15所示。
小檗碱-4-甲基肉桂酸盐的晶体数据为：属单斜晶系，空间群为P1/c，晶胞参数：a＝6.862(3)，b＝13.327(6)，
Figure BDA0002341899030000161
a＝74.044(13)°，β＝83.604(14)°，γ＝81.574(11)，晶胞体积V＝1391.0(11)，晶胞内不对称单位数Z＝2。
X-射线粉末衍射检测：
采用X-射线粉末衍射技术(XRD)对小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体进行辅助验证，检测结果如图16所示，在图8中，XRD谱图特征峰值出现在：
3.979，5.402，5.819，7.536，7.818，8.117，8.421，10.722，11.585，11.779，13.581，14.563，14.958，15.685，16.341，16.703，17.384，19.141，20.304，21.536，22.678，23.799，24.501，25.401，27.086，28.121，29.136，31.899，34.078，37.899，43.596，46.225。
质子核磁共振检测：
检测结果如图17所示，图中峰值数据如下：
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.91(s,1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，，6.94(d，J＝15.7Hz，1H)，6.24(d，J＝15.9Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.02(s，3H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23(s，3H)。
碳-13核磁共振检测：
检测结果，如图18所示，图中峰值数据如下：
13CNMR(151MHz，DMSO)δ169.55，150.82，150.24，148.12，145.98，144.10，137.90，137.55，135.28，134.55，133.43，131.11，130.17，129.61，127.21，127.11，124.04，121.85，120.91，120.68，108.86，105.94，102.53，62.37，57.49，55.62，26.82，21.29。
通过晶体衍射检测、质子核磁共振检测及碳-13核磁共振检测结果可知采用本实施例所用的制备方法，所得产物为小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，其特征在于，所述小檗碱-肉桂酸盐单晶体具有如下(I)式所示的通式：
Figure FDA0002341899020000011
其中，R1、R2和R3均选自H、CH3、OCH3中的一种。
2.根据权利要求1所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，其特征在于，所述R1、R2和R3为H时，所述小檗碱-肉桂酸衍生物为小檗碱-肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-肉桂酸盐单晶体具有如(II)式所示的结构：
Figure FDA0002341899020000012
3.根据权利要求1所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，其特征在于，所述R1、R2和R3为OCH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-3，4，5-三甲氧基肉桂酸盐单晶体具有如(III)式所示的结构：
Figure FDA0002341899020000013
4.根据权利要求1所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，其特征在于，所述R1和R2为H，且所述R3为OCH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物单晶体为小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-4-甲氧基肉桂酸盐单晶体具有如(Ⅳ)式所示的结构：
Figure FDA0002341899020000021
5.根据权利要求1所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体，其特征在于，所述R1和R2为H，且所述R3为CH3时，所述小檗碱-肉桂酸盐衍生物为小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体，所述小檗碱-4-甲基肉桂酸盐单晶体具有如(Ⅴ)式所示的结构：
Figure FDA0002341899020000022
6.一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将定量硫酸小檗碱溶解于反应溶剂中，制得硫酸小檗碱溶液；
将定量肉桂酸衍生物和反应碱置于所述反应溶剂中，加热至溶解，制得肉桂酸衍生物盐溶液；
将所述肉桂酸衍生物盐溶液缓慢加入到所述硫酸小檗碱溶液，室温搅拌制得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体的混合溶液；
将所述混合溶液过滤，滤饼置于鼓风干燥箱中干燥，得含小檗碱-肉桂酸衍生物固体；
将所述小檗碱-肉桂酸衍生物固体加水溶解，室温放置析晶，得到小檗碱-肉桂酸衍生物单晶。
7.根据权利要求6所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，其特征在于，所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸衍生物所用反应溶剂为水、乙醇水、甲醇水、乙醇和甲醇中的任意一种，所述乙醇水中乙醇占比为1-99％，所述甲醇水中甲醇占比为1-99％。
8.根据权利要求6所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，其特征在于，所述肉桂酸衍生物为肉桂酸、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸和4-甲基肉桂酸中的任意一种；
所述反应碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠和甲醇钠中的任意一种；
所述肉桂酸衍生物与所述反应碱的摩尔比例为1:0.5～1.5；
所述硫酸小檗碱与溶解硫酸小檗碱的反应溶剂摩尔比为1:30～40；
所述硫酸小檗碱与溶解硫酸小檗碱的反应溶剂摩尔比为1:30～60；
所述硫酸小檗碱和所述肉桂酸的摩尔比例为1:0.8～1.2。
9.根据权利要求6或7所述的小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体的制备方法，其特征在于，所述鼓风干燥箱温度为40℃～60℃，所述干燥时间为4～6h；
所述室温放置析晶时，所述小檗碱-肉桂酸衍生物的水溶液敞口放置，放置时间为4～7天。
10.一种小檗碱-肉桂酸衍生物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗抑郁、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。
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