CN108586332B - 一种异烟肼与柚皮素的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种异烟肼与柚皮素的共晶及其制备方法。本发明涉及药物共晶领域。该药物共晶的分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子通过氢键结合在一起构成基本结构单元。该药物共晶属于正交晶系，空间群为P212121。以异烟肼和柚皮素为原料，分别采用溶剂挥发法和降温法制备该药物共晶。本发明所述的药物共晶提高了柚皮素的溶解性，有利于发挥柚皮素对异烟肼肝毒性的抑制作用。由于共晶结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下长时间放置仍能保持稳定。本发明所述药物共晶的制备方法简单易行，成本低廉，便于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种异烟肼与柚皮素的药物共晶及其制备方法。
背景技术
近年来，基于超分子化学原理和晶体工程学技术的药物共晶制备及晶体结构对药物活性影响的规律性研究已成为药物研发新的热点方向。作为一类新型的药物实体，药物共晶中的药物活性成分与共晶形成物以氢键等非共价键作用连接，在不改变药物共价结构的前提下，通过调控药物的晶体结构从而产生新的药物晶型，不仅可改善药物的理化性质，而且可实现分子水平的联合用药。因此，利用药物共结晶技术对现有药物进行晶体结构优化与性质改善的研究引起学术和产业界广泛关注。
异烟肼(isoniazide, INH)为无色结晶或白色结晶性粉末，易溶于水，在醇中微溶，分子式为C6H7N3O，是一线抗结核药物。异烟肼具有口服吸收快、疗效显著等优势，广泛用于治疗各种类型的结核病。然而，临床上发现异烟肼具有明显的肝毒性，会导致肝脏脂质过氧化从而造成肝损伤，加之结核病治疗周期长、用药量大，其严重的毒副作用对患者的治疗及康复造成危害。因此，降低异烟肼的肝毒性，开发具有肝保护作用的抗结核制剂已成为药学界研究的重点。柚皮素(naringenin, NAR)属于黄酮类化合物，为白色针状结晶，溶于丙酮、乙醇等有机溶剂，几乎不溶于水。研究发现柚皮素具有肝保护作用，但柚皮素较差的水溶性限制了其在临床应用。本发明基于超分子化学原理，通过晶体工程学技术将异烟肼与柚皮素共结晶，利用异烟肼水溶性显著优于柚皮素的优势，改善柚皮素的溶解性质，提高柚皮素生物利用度，有利于发挥柚皮素的保肝作用，从而更有效地抑制异烟肼造成的肝损伤。通过柚皮素与异烟肼之间的优势互补，制备异烟肼-柚皮素抗结核药物共晶，为开发具有护肝作用的抗结核共晶型制剂奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异烟肼与柚皮素的药物共晶(以下简称异烟肼-柚皮素共晶)及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。
本发明异烟肼-柚皮素共晶的分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子通过氢键结合在一起构成基本结构单元。该共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a = 4.82~5.22 Å、b = 8.65~9.05 Å、c = 41.19~41.59 Å，α = β =γ = 90.00o。其PXRD特征衍射峰出现在8.539o±0.2、10.836o±0.2、11.878o±0.2、12.821o±0.2、18.182o±0.2、20.178o±0.2、20.797o±0.2、21.837o±0.2、26.940o±0.2、27.638o±0.2、28.977o±0.2、29.723o±0.2、30.599o±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在8.539o±0.1、10.836o±0.1、11.878o±0.1、12.821o±0.1、18.182o±0.1、20.178o±0.1、20.797o±0.1、21.837o±0.1、26.940o±0.1、27.638o±0.1、28.977o±0.1、29.723o±0.1、30.599o±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在8.539o、10.836o、11.878o、12.821o、18.182o、20.178o、20.797o、21.837o、26.940o、27.638o、28.977o、29.723o、30.599o处。
本发明异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素混合，加入乙醇，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到异烟肼-柚皮素共晶。
进一步地，本发明异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下述步骤实现：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素置于烧瓶中，加入乙醇使混合物粉末完全溶解，搅拌2~4 h后过滤，将滤液放置3~5天后收集固相物，得到异烟肼-柚皮素共晶。
本发明异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下步骤实现:
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素混合，加入乙醇使混合物粉末完全溶解，加热搅拌2~4 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到异烟肼-柚皮素共晶。
本发明涉及的异烟肼-柚皮素共晶的制备方法，选用异烟肼原料药和柚皮素作为起始组分，采用溶剂挥发法和降温法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了X-射线单晶衍射、PXRD、熔点测定等相关表征及溶出速率测试。结果表明，该异烟肼-柚皮素共晶的分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，所制备的异烟肼-柚皮素共晶拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该共晶在水溶液中具有较大的溶出速率。
本发明采用溶剂挥发法和降温法制备了异烟肼-柚皮素共晶。制备工艺简单，产量及纯度较高，成本低廉，适用于规模化生产。
附图说明
图1为本发明异烟肼-柚皮素共晶的分子结构图，其中A和B分别代表异烟肼和柚皮素分子。
图2为本发明异烟肼-柚皮素共晶的氢键连接方式图。
图3为异烟肼、柚皮素与实施例二得到的异烟肼-柚皮素共晶的PXRD谱图。
图4为软件模拟的PXRD谱图与实施例二得到的异烟肼-柚皮素共晶的PXRD谱图对比图。
图5为异烟肼-柚皮素共晶和柚皮素在缓冲液中的溶出速率的比较图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式异烟肼-柚皮素共晶的分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子通过氢键相互作用构成基本结构单元。该共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a = 5.02 Å、b = 8.85 Å、c = 41.39 Å，α = β = γ= 90.00o。其PXRD特征衍射峰出现在8.539o、10.836o、11.878o、12.821o、18.182o、20.178o、20.797o、21.837o、26.940o、27.638o、28.977o、29.723o、30.599o处。
本实施方式所述的异烟肼-柚皮素共晶由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子通过氢键等超分子作用结合在一起。如图2所示，该共晶中异烟肼分子的酰肼基团N原子作为氢键受体与柚皮素分子黄酮骨架上的羟基H原子作为氢键给体形成氢键。柚皮素分子苯环上的羟基H原子作为氢键给体与另一个异烟肼分子吡啶环上的N作为氢键给体形成氢键。异烟肼分子和柚皮素分子交替排列，通过氢键形成链状结构。
具体实施方式二：本实施方式异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇，于30 ℃水浴加热搅拌2~4 h后过滤，将滤液静置挥发3~5天收集固相物，得到异烟肼-柚皮素共晶。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是混合粉末与乙醇的固液比为(0.160~0.165) g: (8~10) mL，其他步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二不同的是于室温下将滤液放置4天后收集固相物。其他步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式五：本实施方式异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇，于70 ℃水浴加热搅拌2~4 h，趁热过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，得到异烟肼-柚皮素共晶。
本实施方式与具体实施方式二制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度、高产率的异烟肼-柚皮素共晶，通过引入具有护肝作用的化合物柚皮素，在有效提升柚皮素水溶性的前提下，有利于发挥柚皮素的护肝作用，为该药物共晶的应用提供科学依据。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式五不同的是混合粉末与乙醇的固液比为(0.160~0.165) g: (5~6) mL。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
实施例一：本实施例异烟肼-柚皮素药物共晶的制备方法按以下步骤实施:
按摩尔比为1:1将0.058 g的异烟肼原料药与0.108 g的柚皮素置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入8 mL乙醇，于30 ℃水浴锅内加热搅拌3 h后过滤，将滤液静置4天使溶剂挥发，收集固相物，得到异烟肼-柚皮素共晶。
本实施例采用溶剂挥发法制备异烟肼-柚皮素共晶为无色针状晶体，从中挑选适合X-射线单晶衍射测定的单晶样品，从而解析异烟肼-柚皮素共晶的精确结构。
在实施例一溶剂挥发法制备的异烟肼-柚皮素共晶中挑选大小合适、高品质的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪，在293 K温度下，通过石墨单色器单色化的Mo-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40 mA和50 kV。结果显示，本实施例异烟肼-柚皮素共晶的分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子构成基本结构单元。该共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a = 5.02 Å、b = 8.85 Å、c = 41.39 Å，α = β = γ =90.00o。
实施例二：本实施例异烟肼-柚皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将0.540 g的异烟肼原料药与1.080 g的柚皮素置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50 mL乙醇，于70 ℃水浴加热搅拌3 h，趁热过滤，滤液冷却至室温后收集固相物，得到异烟肼-柚皮素药物共晶。
本实施例采用降温法制备的异烟肼-柚皮素共晶，产率为80.5%。所制备的共晶为白色结晶性粉末，具有良好的化学稳定性，室温下长期放置能保持其晶体的骨架结构，且无任何变质现象。
异烟肼-柚皮素共晶的纯度测定：
对实施例二降温法得到的粉末样品进行了PXRD衍射实验，使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定。测试条件为Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2°/min。如图3所示，通过对所得的异烟肼-柚皮素共晶与原料物质相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。
为了进一步确定降温法得到的异烟肼-柚皮素共晶样品的物相及纯度，本实施例利用单晶衍射测定的晶体数据，通过Mercury软件模拟出异烟肼-柚皮素共晶的理论PXRD谱图，发现其特征衍射峰出现在8.539o、10.836o、11.878o、12.821o、18.182o、20.178o、20.797o、21.837o、26.940o、27.638o、28.977o、29.723o、30.599o处，这与降温法所的样品的测定结果相吻合，说明通过降温法制得的异烟肼-柚皮素共晶具有很高的纯度(图4)。另外，利用上海佳航WRS-1C型熔点仪测定该共晶化合物的熔点为225.4 ℃，以上结果表明所得的共晶为均一物相。
异烟肼-柚皮素共晶的固有溶出速率(IDR)测定：
通过Rotating disk方法在pH = 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了异烟肼-柚皮素共晶样品和柚皮素的IDR，结果见附图5。由该图可以看出，异烟肼-柚皮素共晶的IDR值高于柚皮素，表明本发明药物共晶可改善柚皮素的溶解性质，研究结果为提高柚皮素的生物利用度，充分发挥柚皮素对异烟肼肝毒性的抑制作用提供了科学依据。
Claims (6)
1.一种异烟肼与柚皮素药物共晶，其PXRD特征衍射峰出现在8.539o±0.2o、10.836o±0.2o、11.878o±0.2o、12.821o±0.2o、18.182o±0.2o、20.178o±0.2o、20.797o±0.2o、21.837o±0.2o、26.940o±0.2o、27.638o±0.2o、28.977o±0.2o、29.723o±0.2o、30.599o±0.2o处，分子式为[C6H7N3O·C15H12O5]，由一个异烟肼分子和一个柚皮素分子构成基本结构单元，该共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：a = 4.82~5.22 Å、b = 8.65~9.05 Å、c = 41.19~41.59 Å，α=β=γ= 90.00o。
2.如权利要求1所述的异烟肼与柚皮素共晶的制备方法，其特征在于该共晶的制备方法按以下步骤实现：
将异烟肼原料药与柚皮素混合，加入乙醇，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到异烟肼与柚皮素共晶。
3.如权利要求1所述的异烟肼与柚皮素共晶的制备方法，其特征在于该共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素混合置于圆底烧瓶内，向混合粉末加入乙醇，于30 ℃水浴加热搅拌2~4 h后过滤，将滤液静置挥发3~5天收集固相物，得到异烟肼与柚皮素共晶。
4.根据权利要求3所述的异烟肼与柚皮素共晶的制备方法，其特征在于混合粉末与乙醇的固液比为(0.160~0.165) g: (8~10) mL，放置4天后收集固相物。
5.如权利要求1所述的异烟肼与柚皮素共晶的制备方法，其特征在于该共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将异烟肼原料药与柚皮素置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇，于70 ℃水浴加热搅拌2~4 h后，趁热过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，得到异烟肼与柚皮素共晶。
6.根据权利要求5所述的异烟肼与柚皮素药物共晶的制备方法，其特征在于混合粉末与乙醇的固液比为(0.160~0.165) g: (5~6) mL。
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