CN106045865B - 一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法 - Google Patents

一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，具体步骤包括：1)样品的准备；2)确定手性色谱分离条件并进行中压制备；3)光学异构体分别收集，冻干；4)光学异构体纯度测定。本发明选择手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体，是为了解决在实际科研、生产中光学纯氯丙那林合成难度大、制备成本高的问题，对氯丙那林及其盐均可进行光学异构体的制备，具有操作简单，制备效率高、成本低，光学纯度高等特点，特别适用于高效、低毒的医药工业所需的光学纯氯丙那林的制备，并可针对制备要求建立相应的质控标准，应用性更广，为光学纯氯丙那林的研发、生产及质量控制提供了一条新的思路和方法。

Description

一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法
技术领域
本发明涉及一种基于手性液相制备色谱技术制备(R)-氯丙那林和(S)-氯丙那林光学异构体的方法。
背景技术
氯丙那林化学名称为α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯-苯甲醇，是一类β肾上腺素受体激动药物，临床应用一般是其盐酸盐，适用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎、慢性支气管炎、合并肺气肿，可平喘并改善肺功能。
最近的研究表明氯丙那林会提高血管紧张素转化酶I抑制剂，如卡托普利、苯那普利等的降压效果，降低长期服药的毒性。该作用可能是通过(R)-氯丙那林降低血浆中肾素的含量，使得血管紧张素原转换成血管紧张素I的量减少，进而导致血管紧张素II的含量降低。因此，非常有望开发成为新型的降压或联合降压药物。同时，因氯丙那林含有一个手性中心，所以其有一对光学异构体，即(R)-氯丙那林和(S)-氯丙那林。虽然临床用药是采用外消旋的化合物；但是，深入的研究发现(R)-氯丙那林与β2肾上腺素受体的结合作用明显高于(S)异构体。随着药品审批制度的完善，按照国家新药的申报要求，不同的光学异构体应按照不同的化学实体来对待。因此，开发一种新的光学纯氯丙那林的制备方法，对该类药物在新领域的应用具有积极的意义。
氯丙那林的化学合成方法研究较早，路线成熟，成本较低；但却仅局限于外消旋体的合成，而关于(R)或(S)-氯丙那林的合成方法较少。以2-氯苯乙烯为起始原料经Sharpless不对称双羟化反应、对甲苯磺酰氯单保护、环氧化反应、异丙胺开环反应得到光学纯氯丙那林。此外，以2-氯苯乙酮溴在Ru及手性配体的催化下不对称合成2-溴-1-(2-氯苯基)乙醇，碱性条件环氧化而后开环，得到(R)-氯丙那林。这两种合成方法均需要昂贵的手性催化试剂或配体，操作复杂，需多步合成和柱色谱分离才可以得到，手性构建成本相对较高。因此，开发新的光学纯氯丙那林的制备方法不仅是该药物医药工业化进一步发展的需要，同时也是手性药物化学的要求。
制备型高效液相色谱技术(Pre-HPLC)是一种可自动化的、高效的分离复杂化合物的方法。受色谱分离原理的限制，普通的色谱柱无法实现手性化合物的分离。随着手性填料技术的发展，制备型手性色谱柱已商品化应用，为手性化合物的制备提供了技术支持。然而，针对不同的分离对象，需要对进样量、柱温、洗脱剂、流速等大量参数进行确定，难度极大，因此，目前为止还未见到有关基于Pre-HPLC分离、制备光学纯氯丙那林的研究和专利文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
1)将氯丙那林或氯丙那林盐溶解于溶剂中，然后调节pH值至8～9得待分离样品的溶液；调节pH的作用包括：一、使氯丙那林盐分解为氯丙那林；二、提高色谱柱的分离能力，减少色谱峰的拖尾；
2)从待分离样品的溶液中采用手性液相制备色谱分离得到(R)-氯丙那林的溶液和(S)-氯丙那林的溶液；
3)将(R)-氯丙那林的溶液和(S)-氯丙那林的溶液分别冷冻干燥，得到白色粉末固体。
所述氯丙那林或氯丙那林盐为外消旋或光学纯度较低的单体，氯丙那林盐包括盐酸盐、甘草酸盐、硫酸盐、磷酸盐或苯甲酸盐。
所述单体的光学纯度低于95％。
所述溶剂为醇和水的混合物，醇:水的体积比＝(10～20)：(80～90)，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
所述氯丙那林或氯丙那林盐在溶剂中的浓度为5～50mg/mL。氯丙那林或氯丙那林盐的浓度主要是考虑溶解性和制备柱的分离容量以及分离的效率，浓度过低会增大进样次数，降低制备效率；浓度过大会超过色谱柱的分离容量，大大降低光学纯度，如要达到光学纯度，则需要多次进样，同样会降低分离效率。该浓度范围是在实验基础上经过多次尝试所给出的最佳浓度范围。
所述步骤1)中，调节pH值的试剂为三乙胺或二异丙胺。
所述手性液相制备色谱的工作条件为：色谱柱为反相多糖衍生物涂敷型手性制备色谱柱；色谱柱内手性填料大于或等于40g，手性填料粒径小于或等于20μm，色谱柱内径大于或等于30mm，色谱柱柱长大于或等于100mm；流动相为醇与水的混合物，该混合物中醇:水的体积比＝(10～20)：(90～80)，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；柱温为10～40℃；单次进样量为1～10mL；流速为5～15mL/min；检测波长为254nm。
所述冷冻干燥的条件为：干燥前将分离得到的溶液((R)-氯丙那林的溶液、(S)-氯丙那林的溶液)置于小于或等于-40℃的低温冰箱大于或等于2h；然后置于冻干机中进行冷冻干燥，冻干机的第一冻干温度为小于或等于-10℃，干燥时间为5～48h；第二冻干温度为室温，干燥时间为5～48h。
光学纯度HPLC分析方法采用正相多糖衍生物涂敷型手性分析色谱柱，粒径小于或等于5μM，内径小于或等于4.6mm，柱长大于或等于50mm；流动相为正己烷:乙醇或异丙醇(体积比)＝(70～99):(30～1)；柱温为10～40℃；单次进样量为5μL；流速为1mL/min；检测波长为254～380nm。或根据相关文献的方法分析纯度。
本发明的有益效果体现在：
1)手性制备成本低，操作简单。现有方法是利用不对称合成的方法，通过多步合成和柱层析得到光学纯氯丙那林，反应过程中需要价格昂贵的手性试剂，且有些手性试剂是实验室特有，没有市场化应用；因此手性构建成本相对较高。本发明中利用商品化的手性制备色谱，对外消旋化氯丙那林进行分离，操作简单，能有效降低光学纯氯丙那林的制备成本，节省了人力、物力、财力，可以达到快速制备的目的，提高了工作效率。
2)光学纯度高，符合新药申报的要求。不对称合成方法是构建药物手性中心的常用方法，氯丙那林的合成过程中，在手性中心构建后，还需要强碱或强酸条件下的官能团转换，反应过程中易发生消旋化，并最终降低终产物的光学纯度。本发明利用手性色谱的强大分离能力，可以非常有效的分离氯丙那林的对映异构体，同时得到(R)-氯丙那林和(S)-氯丙那林，光学纯度高，符合新药申报的要求。
3)可工业化应用，满足氯丙那林医药工业的需要。本发明利用Pre-HPLC可实现自动进样、自动分离和自动馏分收集；当联合使用冻干技术后，单台设备可以达到几克至几十克的分离能力，如果进一步优化进样及分离系统，能够达到公斤级的分离量，可满足医药工业的需要；同时，本发明可对已有的光学纯度低的氯丙那林进行进一步的纯化，提高光学纯度。
附图说明
图1为实施例2中外消旋氯丙那林原料的光学纯度分析HPLC色谱图；
图2a为实施例2中外消旋氯丙那林样品浓度为10mg/mL，进样量为2mL的pre-HPLC色谱图；
图2b为实施例2中外消旋氯丙那林样品浓度为40mg/mL，进样量为10mL的pre-HPLC色谱图；
图3a为实施例3中(R)-氯丙那林的光学纯度分析HPLC色谱图；
图3b为实施例3中(S)-氯丙那林的光学纯度分析HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1以外消旋盐酸氯丙那林为原料
一、样品准备
将0.1g外消旋盐酸氯丙那林(迈瑞尔化学试剂有限公司，上海)溶于10mL水:甲醇＝90:10(体积比)的混合溶剂，然后加入50μL三乙胺，旋混30s，pH＝8～9。
二、样品分离
Pre-HPLC采用dionex ultimate 3000液相色谱系统，配备WPS-3000SL自动进样器和AFC-3000自动馏分收集系统。
色谱柱：大赛璐CHIRALFLASH IF中压制备柱(100mm*30mm*20μm)。
色谱条件：
①总进样体积是10mL，设定自动进样器的单次进样量2mL，重复5次；
②洗脱剂是水:甲醇＝90:10(体积比)的混合溶剂，流速为12mL/min，等度洗脱；
③柱温箱温度(柱温)为25℃；
④紫外检测器设定波长254nm；
⑤自动馏分收集设定为紫外响应。
三、样品收集和冻干
样品冻干采用SRK-lyovac GT-2冻干机。
①将自动馏分收集器上收集的(R)-氯丙那林溶液和(S)-氯丙那林溶液分别置于250mL烧杯中，然后于-40℃的低温冰箱冷冻2h；
②将上述样品置于冻干仓中，设定第一冻干温度为-10℃，时间为24h；
③第二冻干温度设定为室温，时间为24h，得到白色粉末状(R)-氯丙那林和(S)-氯丙那林；
四、样品纯度分析
纯度分析采用WATERS ACQUITY UPLC H-Class System。分为普通纯度分析和光学纯度分析两种。
普通纯度分析条件：
①色谱柱：Waters BEH C18柱(50mm*2.1mm*1.9μm)。
②进样体积为5μL，柱温箱温度为25℃，PDA全波段扫描，梯度洗脱：A(水+0.1％甲酸)，B(甲醇+0.1％甲酸)，0min 90％A+10％B，1.5min 20％A+80％B，2min 10％A+90％B，2.5min 90％A+10％B，3min 90％A+10％B；
光学纯度分析条件：
①色谱柱：大赛璐CHIRALPAK AD-H柱(150mm*4.6mm*5μm)。
②进样体积为5μL，柱温箱温度为25℃，正己烷:异丙醇＝99:1(体积比)，等度洗脱；
五、回收率及纯度分析
所得(R)-氯丙那林0.047g，(S)-氯丙那林0.046g，总回收率93％。说明用外消旋盐酸氯丙那林的制备回收率较高，样品浪费小于7％，该方法有较好的回收率。
(R)-氯丙那林和(S)-氯丙那林的普通纯度均大于99％，(R)-氯丙那林光学纯度大于98％，(S)-氯丙那林光学纯度大于97％。该方法所得氯丙那林异构体能够满足新药申报的纯度要求。
实施例2以外消旋氯丙那林为原料(光学纯度检测参见图1)
除以下条件外，其他条件与实施例1相同：
①0.1g外消旋氯丙那林(迈瑞尔化学试剂有限公司，上海)溶于10mL水:甲醇＝80:20(体积比)的混合溶剂(所得进样样品pH＝8～9，无需调节)；
②单次进样量为2mL(Pre-HPLC结果见图2a)。或浓度为40mg/mL(pH＝8～9)，单次进样量为10mL(Pre-HPLC结果见图2b)。洗脱剂是水:乙醇＝80:20(体积比)的混合溶剂，流速为12mL/min，等度洗脱。
③第一冻干温度为-10℃，干燥时间为48h；
总回收率为91％，普通纯度均大于99％，(R)-氯丙那林光学纯度大于97％，(S)-氯丙那林光学纯度大于96％。
实施例3以光学纯度低的硫酸氯丙那林为原料
该原料样品经实施例1中样品纯度分析，结果为：普通纯度大于94％，光学纯度为74％。
除以下条件外，其他条件与实施例1相同：
①0.1g上述硫酸氯丙那林(西安普森仪器仪表有限公司，西安)溶于15mL水:异丙醇＝85:15(体积比)的混合溶剂。
②洗脱剂是水:乙醇＝85:15(体积比)的混合溶剂，流速为15mL/min，等度洗脱。
③第一冻干温度为-15℃，干燥时间为24h；
总回收率为90％，普通纯度均大于99％，(R)-氯丙那林光学纯度大于98％(图3a)，(S)-氯丙那林光学纯度大于97％(图3b)。
氯丙那林盐酸盐、甘草酸盐、硫酸盐、磷酸盐或其他盐的药理学作用从根本上说是因为其在体内游离出氯丙那林，本发明所针对的是氯丙那林的光学纯异构体的制备，而盐酸盐只是目前市场上最常见的制剂形式。不同盐的形式需要的溶解条件、色谱分离条件等均不相同，据此得出本发明中的条件范围。
本发明选择手性色谱制备技术对氯丙那林的光学异构体进行分离和制备，是为了解决在实际科研、生产中(R)或(S)-氯丙那林合成成本高、分离难度大、光学纯度低的问题，具有手性制备成本低，操作简单，光学纯度高，且可实现自动化分离等特点，特别适用于氯丙那林医药工业化的应用，为氯丙那林光学异构体在其他生物医药领域的进一步深入研究提供了一条快速制备的思路和方法。

Claims (7)

1.一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将氯丙那林或氯丙那林盐溶解于溶剂中，然后调节pH值至8～9得待分离样品的溶液；所述氯丙那林或氯丙那林盐在溶剂中的浓度为5～50mg/mL；所述溶剂为醇和水的混合物，醇:水的体积比＝(10～20)：(80～90)；
2)从待分离样品的溶液中采用手性液相制备色谱分离得到(R)-氯丙那林的溶液和(S)-氯丙那林的溶液，单次进样量为1～10mL；所述手性液相色谱采用反相色谱法，所述手性液相制备色谱采用的色谱柱为多糖衍生物键合型中压手性制备色谱柱，流动相为醇与水的混合物，该混合物中醇:水的体积比＝(10～20)：(90～80)，流速为5～15mL/min；
3)将(R)-氯丙那林的溶液和(S)-氯丙那林的溶液分别冷冻干燥，得到白色粉末固体。
2.根据权利要求1所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述氯丙那林或氯丙那林盐为外消旋或光学纯度较低的单体，氯丙那林盐选自盐酸盐、甘草酸盐、硫酸盐、磷酸盐或苯甲酸盐。
3.根据权利要求2所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述单体的光学纯度低于95％。
4.根据权利要求1所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述步骤1)中，调节pH值的试剂为三乙胺或二异丙胺。
6.根据权利要求1所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述手性液相制备色谱的工作条件为：色谱柱内手性填料大于或等于40g，手性填料粒径小于或等于20μm，色谱柱内径大于或等于30mm，色谱柱柱长大于或等于100mm；，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；柱温为10～40℃；；检测波长为254nm。
7.根据权利要求1所述一种基于手性液相色谱制备氯丙那林光学异构体的方法，其特征在于：所述冷冻干燥的条件为：干燥前将分离得到的溶液置于小于或等于-40℃的低温冰箱大于或等于2h；然后置于冻干机中进行冷冻干燥，冻干机的第一冻干温度为小于或等于-10℃，干燥时间为5～48h；冻干机的第二冻干温度为室温，干燥时间为5～48h。
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