CN111514612A - 超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法 - Google Patents

超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，属医药技术领域。该方法将盐酸吡格列酮外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度为0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，可将左旋和右旋构型吡格列酮良好分离，并可拆分制得左旋和右旋构型吡格列酮。本发明有效的实现了盐酸吡格列酮外消旋体中左旋和右旋吡格列酮的分离和制备，具有简单、快速、高效、经济和环保等优点。

Description

超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法
技术领域
本发明涉及一种药物外消旋体的分离、制备技术，特别是一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，属医药技术领域。
背景技术
盐酸吡格列酮（Pioglitazone Hydrochloride），化学名为（±）5-{4-[2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑二酮盐酸盐，为日本国武田药品工业株式会社开发的一种胰岛素增敏剂。
盐酸吡格列酮分子结构中含有一个手性中心，目前临床上应用的是其外消旋体。有文献报道，左旋型吡格列酮和右旋型吡格列酮在药理活性和药代动力学方面存在一定差异， 吡格列酮在大鼠体内的药代动力学具有立体选择性，在大鼠血浆中左旋型吡格列酮Cmax和AUC约是右旋型吡格列酮的2倍；且两对映体在雌鼠体内的Cmax分布是雄鼠的1.7倍和2.2倍。[Bin Du, Li Pang. Journal of Chromatography B, 951-952（2014）143-148.]
新加坡国立大学的Paul C.Ho团队研究了一项关于不同旋体吡格列酮作为潜在药物治疗阿尔兹海默病方面的差异，研究结果显示左旋型吡格列酮相比吡格列酮外消旋体及右旋型吡格列酮更容易透过血脑屏障，从而发挥治疗阿尔兹海默病的作用。（Chang, Kai Lun,Pee, Hai Ning, Yang, Shili,等. Sci Rep, 5:9000.）
因此，对不同旋体的吡格列酮进行拆分研究，具有较大的应用价值。
Babak Jamali等人报道了一种基于二元环糊精体系的毛细管电泳法拆分吡格列酮外消旋体，但操作繁琐，其后采用高效液相色谱法，以手性固定相为基础，开发出了反相液相色谱系统拆分吡格列酮对映异构体的方法。[Babak Jamali，Journal ofChromatography A, 1049（2004）183-187.] [Babak Jamali，Journal of Pharmaceuticaland Biomedical Analysis, 46（2008）82-87.]
Bin Du等人报道了一种基于高效液相色谱法，以手性固定相为基础，采用正相液相色谱法拆分吡格列酮对映异构体的方法，方法耗时较长。[Bin Du, Li Pang. Journal ofChromatography B, 951-952（2014）143-148.]
R,S-构型盐酸吡格列酮结构式如下：
Figure 663143DEST_PATH_IMAGE002
盐酸吡格列酮。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种拆分速度快、简单、高效的超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：本发明是一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其特点是：将盐酸吡格列酮外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]为固定相；以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中二氧化碳与甲醇的体积比为10:90 ~ 90:10；流动相中加入氨类溶剂作改性剂，将左旋和右旋构型吡格列酮分离，拆分制得左旋和右旋构型吡格列酮。、
本发明所述的超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其进一步优选的技术方案是：所述的直链淀粉型手性柱为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IH。
本发明所述的超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其进一步优选的技术方案是：所述的流动相的流速为1.0~70mL/min，色谱柱温度为25℃~45℃，检测波长为210~290nm。
本发明所述的超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其进一步优选的技术方案是：所述的进样量为2μL ~10mL。、
本发明所述的超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其进一步优选的技术方案是：所述流动相中二氧化碳与甲醇的体积比为70:30 ~ 90:10，最优选80:20。
本发明方法中氨类溶剂优选二乙胺、三乙胺或者氨水，适量添加。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
本发明方法采用超临界流体色谱系统，从盐酸吡格列酮外消旋体混合物的中拆分具有光学纯度的两种对映体，具备简单、快速、高效、经济和环保等特点。
附图说明
图1为典型的(±)-盐酸吡格列酮外消旋体的SFC色谱图；
图2为典型的R-盐酸吡格列酮SFC色谱图；
图3为典型的S-盐酸吡格列酮SFC色谱图；
图1－图3中，1指是的R-盐酸吡格列酮，2指的是S-盐酸吡格列酮。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1，一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法：
将盐酸吡格列酮外消旋体溶于甲醇中，至浓度0.1mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分离左旋构型和右旋构型吡格列酮，并制得左旋构型和右旋构型吡格列酮；
所述的直链淀粉型手性柱为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IH；
所述的氨类溶剂为氨水；
以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]为固定相；
所述的流动相流速为1.0mL/min，色谱柱温度为25℃，检测波长为225nm；
所述的进样量为2μL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：甲醇为10:90。
实施例2，一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法：
将盐酸吡格列酮外消旋体溶于甲醇中，至浓度25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分分别制得左旋构型和右旋构型吡格列酮；
所述的氨类溶剂为二乙胺；
以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]为固定相；
所述的流动相流速为70mL/min，色谱柱温度为45℃，检测波长为290nm；
所述的进样量为10mL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：甲醇为90:10；
向流动相中加入氨类溶剂的方法是：将氨类溶剂加入甲醇中。
实施例3，一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法：
将盐酸吡格列酮外消旋体溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度10mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分制得左旋构型和右旋构型吡格列酮；
所述的氨类溶剂为三乙胺；
所述的流动相流速为10mL/min，色谱柱温度为30℃，检测波长为254nm；
所述的进样量为1mL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：甲醇为70:30；
实施例4，一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法：
将盐酸吡格列酮外消旋体溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度1mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中加入氨类溶剂作改性剂，拆分制得左旋构型和右旋构型吡格列酮；
所述的氨类溶剂为氨水；
以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]为固定相；
所述的流动相流速为30mL/min，色谱柱温度为40℃，检测波长为280nm；
所述的进样量为5μL；
所述流动相按体积比计算，二氧化碳：甲醇为80:20；
向流动相中加入氨类溶剂的方法是：将氨类溶剂加入甲醇中。
实施例5，超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法实验一：
将盐酸吡格列酮外消旋体用100ml色谱级甲醇溶解，采用制备型超临界流体色谱仪进行分离纯化，色谱柱尺寸为4.6 mm I.D. × 15 cm L，3µm。硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]填料为大赛璐药物手性技术（上海）有限公司产品，浓度1mg/ml，进样10µl，色谱柱温度为35℃，流动相A为CO2，流动相B为甲醇（0.1%二乙胺），等度洗脱（A：B=80：20），流速2.0ml/min。采用的紫外光度检测器的检测波长为214nm，分别采集左旋构型和右旋构型的吡格列酮。两种不同旋体吡格列酮的分离情况参照图1。
实施例6，超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法实验二：
将盐酸吡格列酮外消旋体混合物用100ml色谱级甲醇溶解，采用制备型超临界流体色谱仪进行分离纯化，色谱柱尺寸为3.0 cm I.D. × 25 cm L，5µm。硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]填料为大赛璐药物手性技术（上海）有限公司产品，浓度30mg/ml，进样1ml，色谱柱温度为38℃，流动相为CO2/甲醇（0.1%二乙胺）（80/20，V/V），等度洗脱60ml/min，循环时间2min。采用的紫外光度检测器的检测波长为254nm，分别收集左旋构型和右旋构型的盐酸吡格列酮，参照图2和图3。将收集液40℃浓缩至干。
左旋构型吡格列酮HRMS：[M+H]+= 357.1； [M+Na]+= 379.1；[M-H]-= 355.0
左旋构型吡格列酮1H-NMR(CDCl3，500M) ：δ=12.09(1H, s, br)；8.73(1H, s)；8.43(1H, dd)；8.01(1H, d) ；δ7.16(2H, d)；6.89(2H, d)；δ4.88(1H, dd)；δ4.44(2H, t)；3.56(2H, t)；3.30(1H, dd)；3.07(1H, dd)；δ2.80(2H, q)；1.24(3H, t)。
综上所述，本发明的一种盐酸吡格列酮外消旋体的超临界流体色谱拆分、制备方法，可以有效的将左旋构型和右旋构型的吡格列酮外消旋体很好的分离，并达到快速制备。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种超临界流体色谱法快速拆分盐酸吡格列酮外消旋体的方法，其特征在于：将盐酸吡格列酮外消旋体混合物溶于甲醇、乙醇或者甲醇与乙醇的混合溶剂中，至浓度0.1~25mg/ml；采用超临界流体色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]为固定相；以二氧化碳和甲醇组成的混合液为流动相，流动相中二氧化碳与甲醇的体积比为10:90 ~ 90:10；流动相中加入氨类溶剂作改性剂，将左旋和右旋构型吡格列酮分离，拆分制得左旋和右旋构型吡格列酮。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的直链淀粉型手性柱为键合型手性色谱柱CHIRALPAK IH。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的流动相的流速为1.0~70mL/min，色谱柱温度为25℃~45℃，检测波长为210~290nm。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的进样量为2μL ~10mL。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述流动相中二氧化碳与甲醇的体积比为70:30 ~ 90:10。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述流动相中二氧化碳与甲醇的体积比为80:20。
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