KR100710564B1 - 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 연속 모사 이동층(Simulated Moving Bed, SMB) 흡착분리공정을 이용한 광학활성 티오펜(thiophene)계 화합물의 분리방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 티오펜 화합물로부터 모사 이동층을 이용한 광학분할을 통해서 광학활성을 갖는 고순도의 티오펜계 화합물을 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 모사 이동층 흡착분리기술을 응용하여 국소용 녹내장 치료제인 광학활성 도르졸라미드(dorzolamide) 중간체로서 티오펜계 화합물을 동 화합물의 라세믹 혼합물로부터 분리하여 산업적으로 활용 가능한 고순도의 광학활성 도르졸라미드 중간체를 연속생산할 수 있는 이점이 있다.

광학분할, 광학활성, 티오펜, 연속 모사 이동층, 흡착분리, 도르졸라미드

Description

연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성 티오펜계 화합물의 분리방법{Method for separating of optically pure thiophene compounds using simulated moving bed chromatography}

본 발명은 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성 티오펜계 화합물의 분리방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 모사 이동층 흡착분리기술을 응용하여 광학활성 도르졸라미드 중간체인 티오펜계 화합물을 동 화합물의 라세믹 혼합물로부터 분리하여 산업적으로 활용 가능한 고순도의 광학활성 도르졸라미드 중간체를 연속생산할 수 있는 방법에 관한 것이다.

모사 이동층 흡착분리기술은 1960년대 UOP사가 석유화학공정에서 산업적으로 유용하게 사용되는 여러 가지 이성질체를 분리하는 공정으로 상용화하면서부터 지속적으로 발전되어온 기술로 잘 알려져 있다. 동 기술은 1990년대 중반부터 키랄화합물을 분리할 수 있는 우수한 키랄 고정상(Chiral Stationary Phase)이 많이 개발되면서 의약 및 정밀화학산업에서 그 응용분야가 확대되고 있다(G. Subramanian, Chiral Separation Techniques, Wiley-VCH, 2000).

모사 이동층 흡착공정은 탈착영역, 정제영역, 흡착영역, 완충영역의 4가지 부분으로 구성되며, 각 영역의 경계에서는 용매와 원료의 주입 포트(Port), 익스트랙트(Extract), 라피네이트(Raffinate) 포트가 존재하며, 각 포트는 일정한 주기를 가지고 유체의 흐름 방향으로 교체되어 실제로 유체와 고정상이 서로 역 방향으로 흐르는 효과를 줄 수 있도록 설계되어있다. 동 공정의 큰 장점으로는, 종래의 기술인 효소 분리법(Enzymatic Resolution), 비대칭 합성법(Asymetrical Synthesis) 등과 비교할 때 (R), (S) 이성질체 각각을 고순도로 동시에 생산할 수 있다는 데 있으며, 두 이성질체 모두를 고순도로 생산할 수 있는 공정운전조건은 이론적으로 모두 규명되어 있다(M.P. Pedeferri, Experimental analysis of a chiral separation through simulated moving bed chromatography, Chemical Engineering Science, vol. 54, 3735-3748, 1999).

또한, 모사 이동층 분리공정은 연속적인 운전이 가능하며, 용매의 회수가 용이하여 기존의 회분식 크로마토그라피법에 비하여 생산성이 우수하고, 용매의 사용량을 현격히 줄일 수 있다는 장점이 있는 것으로 보고되어 있다(R.M. Nicoud, The separation of optical isomers by Simulated Moving Bed Chromatography, Pharmaceutical Technology Europe, March-April, 1999).

광학활성 티오펜계 화합물은 여러가지 의약품 제조의 기초가 되는 중요한 원료이다. 그 중에서도 머크사(Merck & Co.)에서 개발한 도르졸라미드(Dorzolamide)는 녹내장치료에 매우 효과적인 치료제이다. 따라서, 이와 같은 광학활성 티오펜계 화합물, 특히 도르졸라미드 및 그 중간체를 효율적으로 분리, 제조할 수 있는 방법의 시급히 요구되고 있다.

한편, 종래 기술에서 광학활성 도르졸라미드 및 그 중간체의 제조방법의 대표적인 예는 다음과 같다.

예를 들어, 미합중국특허 제4,968,814호와 J. Org. Chem. 1993, 58(7), 1672.에는 (R)-하이드록시부틸산 메틸에스테르(Hydroxyburyric acid methyl ester)를 출발물질로 사용하여 티오펜-2-티올과 반응하여 광학활성 도르졸라미드 중간체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이는 천연에 존재하는 고분자를 메탄올과 반응시킴으로써 광학순도가 매우 높은 (R)-하이드록시부틸산 메틸에스테르를 제조하여 사용하는 장점이 있다. 그러나, 티오펜-2-티올과 반응시키기 위해 부가적인 화학반응을 진행해야 할 뿐 아니라, 티오펜-2-티올과의 반응 후에 광학순도가 최소 2% 정도 감소하는 단점이 있다. 또한, 전체적으로 반응단계가 많을 뿐 아니라, 반응조건을 매우 정교하게 조절하지 못하는 경우 산업적으로 제조하기 어려운 단점이 있다.

또한, 미합중국특허 제4,968,815호에는 광학활성 락톤을 이용하여 광학활성 도르졸라미드 중간체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 락톤을 부가적으로 제조해야 하며, 불안정하기 때문에 산업적 생산에 적용하기 어려운 문제점이 있다.

한편, 미합중국특허 제4,797,413호와 유럽특허 제0296879호에는 라세믹 트랜스 도르졸라미드를 타르타르산 유도체를 이용하여 광학분할함으로써 광학활성 도르졸라미드를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법은 먼저 타르타르산과 염을 제조하고, 재결정을 통해 광학순도를 높인 후, 다시 중화반응을 통해 최종 물질을 얻는다. 따라서, 다소 복잡한 공정이 필요하며, 수율 및 광학순도가 비교적 낮은 단점이 있어 산업적 생산에 부적합하다.

이에 본 발명에서는 전술한 문제점들을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 모사 이동층(Simulated Moving Bed, SMB) 흡착분리기술을 응용할 경우 광학활성 티오펜계 화합물, 특히 도르졸라미드 중간체를 동 화합물의 라세믹 혼합물로부터 분리할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적으로 활용 가능한 높은 수율로 97% ee 이상의 높은 광학순도를 갖는 도르졸라미드 중간체를 연속생산할 수 있음을 발견하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 티오펜계 화합물의 라세믹 혼합물로부터 산업적으로 활용 가능하며 높은 광학순도를 갖는 광학활성 티오펜계 화합물을 분리하는 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 광학활성 티오펜계 화합물의 분리방법은 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜계 라세믹 혼합물을 모사 이동층 흡착분리공정에 의해 광학분할하여 광학활성을 갖는 (S)-티오펜계 화합물 및 (R)-티오펜계 화합물을 각각 연속분리하되, 상기 모사 이동층 흡착분리공정은 용리액으로서 극성용매 단독 또는 이의 혼합물, 또는 극성용매와 비극성용매의 혼합 용매를 사용하고, 흡착제로서 담체 상에 아밀로스 유도체 또는 셀룰로스 유도체가 코팅된 흡착제를 충진시켜 수행되는 것을 특징으로 한다:

상기 식에서, X는 S 또는 SO₂이고, Y는 H, SO₃H(술폰산, Sulfonic acid) 또는 SO₂NH₂(술폰아미드, Sulfonamide)이며, R은 탄소수 1∼20의 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소사슬, 탄소수 3∼20의 포화 또는 불포화 탄소고리, 또는 탄소수 6∼20의 벤젠고리를 포함하는 탄소사슬 또는 탄소고리이다.

이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서는 모사 이동층을 이용한 광학분할을 통해서 티오펜계 라세믹 화합물로부터 국소용 녹내장 치료제로 사용되는 고순도의 광학활성 도르졸라미드 중간체인, 광학활성 티오펜계 화합물을 분리하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따라 티오펜계 라세믹 화합물을 출발물질로 사용하는 경우, 광학활성 티오펜계 화합물을 직접 합성하여 제조하는 것보다 반응단계가 짧을 뿐만 아니라, 값이 저렴하며 쉽게 구할 수 있는 원료 물질을 통해서 쉽게 제조할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 티오펜계 라세믹 화합물을 출발물질로 사용하여 광학활성 티오펜계 화합물을 분리하여 제조하는 방법은 공정적인 측면 이외에도 경제적인 측 면에서 유리하다.

본 발명에 따르면, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 광학활성 티오펜계 화합물의 라세믹 혼합물을 흡착제가 충진된 모사 이동층 모사장비에 용리액과 함께 통과시켜 광학분할하여 광학활성을 갖는 (S)-티오펜계 화합물(a) 및 (R)-티오펜계 화합물(b)을 각각 97% ee 이상의 광학순도로 연속생산한다.

상기 식에서, X는 S 또는 SO₂이고, Y는 H, SO₃H(술폰산, Sulfonic acid) 또는 SO₂NH₂(술폰아미드, Sulfonamide)이며, R은 탄소수 1∼20의 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소사슬, 탄소수 3∼20의 포화 또는 불포화 탄소고리, 또는 탄소수 6∼20의 벤젠고리를 포함하는 탄소사슬 또는 탄소고리이다.

이때, 상기 모사 이동층 모사장비에 사용되는 흡착제로는 키랄인식자로서 다당 유도체를 담체에 물리적으로 코팅시킨 것을 사용한다. 본 발명에서 사용되는 다당 유도체로는 화학적으로 변형된 아밀로스 또는 셀룰로스 유도체가 있고, 바람직하게는 아밀로스 유도체가 좋다. 또한, 본 발명에서 사용되는 담체로는 구형의 실리카가 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 용리액은 극성용매 단독 또는 극성용매와 비극성용매의 혼합용매로서, 바람직하게는 노말헥산과 이소프로판올의 혼합물, 노말헥산과 에탄올의 혼합물, 메탄올, 아세토니트릴이 좋고, 가장 바람직하게는 순수 메탄올이 좋다.

한편, 본 발명에 따른 흡착분리의 적정온도는 10∼40℃인 것이 좋고, 상기 분리온도가 10℃ 미만이면 물질의 탈착이 늦게 되는 문제가 있고, 40℃를 초과하면 다당 유도체가 분리되거나 팽창되어 분리성능을 잃게 되는 문제가 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화합물의 제조방법은 종래 기술과 비교해볼 때, 여러 단계의 화학반응공정을 거치지 않고 단순한 분리공정을 통하여 높은 수율과 높은 광학순도로 각각의 이성질체를 동시에 얻을 수 있는 장점이 있다.

뿐만 아니라, (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화합물 중 어느 하나를 단독으로 제조하는 경우, 99% ee 이상을 달성할 수 있으며, 동시에 2가지 광학 이성질체를 고순도로 생산하는 경우에도 97% ee 이상으로 각각의 이성질체를 얻을 수 있다.

한편, 한가지 광학 이성질체만 원할 경우에는 원하지 않는 다른 이성질체를 라세미화시켜 폐기물의 양을 최소화하고, 재사용할 수 있는 장점이 있다. 라세미화 반응은 소량의 염기성 물질에 의해서도 매우 쉽게 일어난다.

또한, 본 발명의 방법에 따르면, (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화 합물의 연속생산이 가능할 뿐만 아니라, 단위시간당 생산성도 매우 높아 환경 친화적이고 경제적이며, 산업적으로 적용이 가능한 이점이 있다.

이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것을 아니다.

실시예 1

(S)-5,6-디하이드로-6-메틸티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(S)-5,6-Dihydro-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-4-one]의 제조방법

(S)-5,6-디하이드로-6-메틸티에노[2,3-b]티오파이란-4-온의 모사이동층 흡착 분리기술의 적용가능성을 알아보기 위해 키랄 인식자로 아밀로스 유도체를 실리카겔에 코팅시켜서 제조한 흡착제를 사용하고 순수 메탄올을 용매로 활용하여 액상 크로마토그라피 실험을 실시하였다. 분리컬럼은 내경이 1cm, 길이가 10cm이며, 분리온도는 35℃, 용매의 유속은 1.5mL/min으로 하였다. 동 실험결과, 분리도가 1.8로 우수한 분리도를 나타내었다.

실시예 2

(R)-5,6-디하이드로-6-메틸티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(R)-5,6-Dihydro-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-4-one]의 라세미화 반응

모사 이동층 흡착 분리기술을 이용하여 분리한 99% ee인 (R)-5,6-디하이드로-6-메틸티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(R)-5,6-Dihydro-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-4-one] 5g(27.2mmol)을 메탄올 10mL에 녹인 후, 탄산칼륨 0.38g(2.7mmol)을 물 5mL에 녹여 첨가한다. 이 반응물을 6시간 동안 교반하며 리플럭스한 후, 키랄 HPLC로 확인한 결과 0% ee임을 확인할 수 있었다.

실시예 3

(S)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(S)-5,6-Dihydro-6-methyl-7,7-dioxothieno[2,3-b]thiopyran-4-one]의 제조방법

(S)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온의 모사이동층 흡착 분리기술의 적용가능성을 알아보기 위해 먼저 아밀로스 유도체를 키랄 인식자로 실리카겔에 코팅시켜서 제조한 흡착제와 순수 메탄올을 용매로 활용하여 액상 크로마토그라피 실험을 실시하였다. 분리컬럼은 내경이 1cm, 길이가 10cm이며, 분리온도는 35℃, 용매의 유속은 1.5mL/min으로 하였다. 동 실험결과, 두 광학이성질체의 머무름 시간은 각각 6.87min, 21.68min으로 분리도가 4.7로 매우 우수한 분리도를 나타냈다.

실시예 4

(S)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(S)-5,6-Dihydro-6-methyl-7,7-dioxothieno[2,3-b]thiopyran-4-one]과 (R)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(R)-5,6-Dihydro-6-methyl-7,7-dioxothieno[2,3-b]thiopyran-4-one]의 연속제조방법

시료의 과량주입실험을 통해 얻은 모사 이동층 흡착분리공정의 완전분리조건을 계산하고 이를 실험실 규모의 모사 이동층 모사장치를 활용하여 이를 검증하였다. 실험에 사용된 장비는 내경이 1cm, 길이가 10cm인 컬럼이 8개 장착된 것을 사용하였으며, 이로부터 (R), (S) 이성질체 단독으로는 99% ee를 달성할 수 있으며, 동시에 고순도로 생산할 경우에도 97% ee로 각각의 이성질체를 얻을 수 있었다. 또한 생산성은 약 1.5kg/kg CSP/day로서(고정상 1kg이 충전된 장비를 활용할 경우 하루 운전에 각각의 광학 이성질체 1.5kg을 생산할 수 있다는 의미) 상당히 좋은 생산성이 예측되었다.

실시예 5

(R)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온[(R)-5,6-Dihydro-6-methyl-7,7-dioxothieno[2,3-b]thiopyran-4-one]의 라세미화반응

모사 이동층 흡착 분리기술을 이용하여 분리한 99% ee인 (R)-5,6-디하이드로-6-메틸-7,7-디옥소티에노[2,3-b]티오파이란-4-온 5g(23.1mmol)을 메탄올 10mL에 녹인 후, 탄산칼륨 0.32g(2.3mmol)을 물 5mL에 녹여 첨가한다. 이 반응물을 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 키랄 HPLC로 확인한 결과 0% ee임을 확인할 수 있었다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 티오펜계 라세믹 화합물로부터의 (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화합물, 특히 국소용 녹내장 치료제인 광학활성 도르졸라미드 중간체를 분리하는 방법은 종래 기술과 비교해볼 때, 여러 단계의 화학반응공정을 거치지 않고 단순한 분리공정을 통하여 높은 수율과 높은 광학순도로 각각의 이성질체를 동시에 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한, (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화합물 단독으로는 99% ee를 달성할 수 있으며, 동시에 고순도로 생산할 경우에도 97% ee로 각각을 얻을 수 있다. 뿐만 아니라, 한가지 이성질체만 원할 경우에는 원하지 않는 이성질체를 라세미화시켜 폐기물의 양을 최소화하고, 다시 사용할 수 있는 장점이 있다. 라세미화 반응은 소량의 염기성 물질에 의해서도 매우 쉽게 일어난다. 아울러, 본 발명의 방법에 따르면, (S)-티오펜계 화합물 또는 (R)-티오펜계 화합물의 연속생산이 가능할 뿐만 아니라, 단위시간당 생산성도 매우 높아 환경 친화적이며, 경제적이고 산업적으로 적용이 가능한 공정을 통해서 고순도의 광학활성 티오펜계 화합물, 특히 광학활성 도르졸라미드 중간체를 얻을 수 있다.

Claims (6)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜계 라세믹 혼합물을 모사 이동층 흡착분리공정에 의해 광학분할하여 광학활성을 갖는 (S)-티오펜계 화합물 및 (R)-티오펜계 화합물을 각각 연속분리하되, 상기 모사 이동층 흡착분리공정은 용리액으로서 극성용매 단독 또는 이의 혼합물, 또는 극성용매와 비극성용매의 혼합 용매를 사용하고, 흡착제로서 담체 상에 아밀로스 유도체 또는 셀룰로스 유도체가 코팅된 흡착제를 충진시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성 티오펜계 화합물의 분리방법:

   화학식 1

   

   상기 식에서, X는 S 또는 SO₂이고, Y는 H, SO₃H(술폰산, Sulfonic acid) 또는 SO₂NH₂(술폰아미드, Sulfonamide)이며, R은 탄소수 1∼20의 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소사슬, 탄소수 3∼20의 포화 또는 불포화 탄소고리, 또는 탄소수 6∼20의 벤젠고리를 포함하는 탄소사슬 또는 탄소고리임.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 담체는 구형 실리카인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 용리액은 노말헥산과 이소프로판올의 혼합물, 노말헥산과 에탄올의 혼합물, 메탄올, 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 분리온도는 10∼40℃인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 광학 이성질체 중 1종만을 원하는 경우, 다른 1종의 광학 이성질체는 라세미화시켜 재사용하는 것을 특징으로 하는 방법.