CN1934078B - 维生素d类似物的立体选择性合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成钙泊三醇或单水合钙泊三醇的中间体，制备所述中间体的方法以及立体选择性还原所述中间体的方法。

Description

维生素D类似物的立体选择性合成
发明领域
本发明涉及通过立体选择性还原来制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾(secochola)-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法。本发明进一步提供了新的中间体及合成用于制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的中间体的方法。
发明背景
钙泊三醇或钙泊三烯(结构式I)[CAS 112965-21-6]在抑制不期望的表皮角质化细胞增殖方面展示很强的活性[F.A.C.M.Castelijins，M.J.Gerritsen，I.M.J.J.van Vlijmen-Willems，P.J.van Erp，P.C.M.van deKerkhof；Acta Derm.Venereol.79，11，1999]。已在许多临床试验中证实了钙泊三醇和单水合钙泊三醇(II)在治疗牛皮癣方面的功效[D.M.Ashcroft等人，Brit.Med.J.320，963-67，2000]且目前在许多商业药物制剂中均使用钙泊三醇。
在钙泊三醇的制备中，在C-24处的羟基的特定立体化学对于生物学活性的完全表达是必需的。在目前的方法中，所需的立体化学通过下列方法之一来引入：
(i)C-24酮三烯的非-非对映体立体选择性还原，随后通过色谱法分离所得到的C-24羟基差向异构体的非对映立体异构体混合物(WO 87/00834及M.J.Calverley，Tetrahedron，43(20)，4609-19，1987)，
(ii)将带有C-24羟基的对映体纯的侧链连接到维生素D骨架上(M.J.Calverley，Synlett，157-59，1990)，
(iii)对C-24羟基差向异构体之一进行选择性酶酯化作用，随后通过色谱法分离(WO 03/060094)。
对C-24酮三烯进行非-非对映体立体选择性还原然后色谱分离差向异构体混合物(i)是获得所需差向异构体的最广泛应用的程序。该还原过程主要得到不期望的C-24差向异构体醇(通常含约60％不想要的24-R差向异构体)且在制备规模上难以通过色谱法将所要的S-差向异构体从该混合物中分离出来。
由于其多步骤及成本上的原因且由于使用了有毒的中间体，立体选择性合成(ii)也不适于放大规模。
酶酯化过程(iii)除了所用酶的高成本之外，还具有这样的缺点，即根据酶的选择性其会引入1至2个额外的反应步骤，所述步骤进一步增加了该过程的成本。
直接将C-24酮立体选择性还原为所需的C-24羟基差向异构体已经在例如WO 98/24800中以及由M.Ishiguro等人，J.C.S.Chem.Comm.，115-117，1981对于胆固醇衍生物进行了描述。M.J.Calverly等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1841-1844，3(9)，1993中描述了使用S-高山(alpine)硼烷对带有未被保护的三烯系统的钙泊三醇的侧链三键类似物进行立体选择性还原。
使用立体选择性还原方法合成钙泊三醇的一个主要技术问题源于如下事实，即迄今为止所知的用于合成钙泊三醇的中间体的不饱和三烯系统是化学上不稳定的，例如对于路易斯(Lewis)酸性条件是不稳定的，它们相对容易被氧化且它们通常与所用的典型还原反应条件不兼容。这导致产量下降、产物不纯及冗长的处理程序，尤其对于大规模生产而言。
本发明的目的之一是提供一种合成钙泊三醇的替代方法，该方法可克服一种或多种上述的各种问题及缺点。
发明内容
本发明提供了一种使用包含立体选择性还原步骤的新的合成路线来制备钙泊三醇衍生物的富含非对映立体异构体的C-24羟基差向异构体的新方法。本发明进一步提供化学上更稳定的新的中间体，其中不稳定的三烯系统以二氧化硫加合物的形式予以保护。通过制备钙泊三醇衍生物的富含非对映立体异构体的C-24羟基差向异构体，后续的分离所期望的C-24 S-羟基差向异构体的产量及效率可大大提高。
已经出人意料地发现，通式结构III的化合物，
Figure S05808620920060925D000031
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团，在惰性溶剂中与还原剂一起或在手性助剂存在下与还原剂一起可以得到通式结构IVa和IVb的化合物的混合物，
该混合物富含IVa，其中X、R1和R2如上所定义。
在第一方面，本发明涉及一种制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，其包括以下步骤：
(a)在惰性溶剂中用还原剂或在手性助剂存在下用还原剂还原通式结构III的化合物(其中X代表OR2，且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团)得到通式结构IVa和IVb的化合物的混合物，该混合物富含IVa，且其中X、R1和R2如上所定义；
(b)使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物在碱存在下反应以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物
Figure S05808620920060925D000041
其中X、R1和R2如上所定义；
(c)自富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物中分离出通式结构Va的化合物，其中X、R1和R2如上所定义；
(d)将通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，
其中X、R1和R2如上所定义；及
(e)当R1和/或R2不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1 和/或R2以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
在另一方面，本发明涉及一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，其包含以上步骤(a)-(b)且进一步包括以下步骤：
(f)将富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物(其中X、R1和R2如权利要求2中所定义)异构化为富含VIa的通式结构VIa和VIb的化合物的混合物，
Figure S05808620920060925D000051
其中X、R1和R2如上所定义；
(g)自富含VIa的通式结构VIa和VIb的化合物的混合物中分离出通式结构VIa的化合物，其中X、R1和R2如上所定义；
(h)当R1和/或R2不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1 和/或R2以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
在又一方面，本发明涉及一种制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，其包括以下步骤：
(j)在惰性溶剂中用还原剂或在手性助剂存在下用还原剂还原通式结构III的化合物(其中X代表氢，且其中R1代表氢或羟基保护基团)得到富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物，其中X和R1如上所定义，
(k)使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物在碱存在下反应以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物，其中X和R1如上所定义；
(l)自富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物中分离出通式结构Va的化合物，其中X和R1如上所定义；
(m)用适当的羟基化试剂将通式结构Va的化合物羟基化(其中X和R1如上所定义)以得到通式结构Va的化合物，其中X代表OR2且R2代表氢，R1如上所定义；
(o)将通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，其中X、R1和R2如上所定义；及
(p)当R1不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基R1以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
在又一方面，本发明涉及一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，其包括权利要求4的步骤(j)-(l)且进一步包括以下步骤：
(q)用羟基保护基团保护通式结构Va化合物的C-24羟基，其中X代表氢，且其中R1代表氢或羟基保护基团；
(r)用适当的羟基化试剂使C-24羟基被保护的通式结构Va的化合物(其中X和R1如上所定义)羟基化以得到C-24羟基被保护的通式结构Va的化合物，其中X代表OR2且R2代表氢，R1如上所定义；
(s)除去通式结构Va化合物的C-24羟基保护基团；
(t)将通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，其中X、R1和R2如上所定义；及
(u)当R1不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
在又一方面，本发明涉及一种通过将通式结构VII或VIII的化合物
Figure S05808620920060925D000061
其中R1和R2如上所定义，
与二氧化硫反应以制备通式结构III的化合物的方法，
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
在又一方面，本发明涉及一种在碱存在下使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物(其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团)反应以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物(其中X、R1和R2如上所定义)的方法。
在又一方面，本发明涉及一种制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的包含任意一种上述方法的方法。
在又一方面，本发明涉及通式结构IIIa或IIIb的化合物，或其混合物，
Figure S05808620920060925D000071
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
在又一方面，本发明涉及通式结构IVaa、IVab、IVba、IVbb、IVb的化合物，或其混合物，
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2可以相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
在又一方面，本发明涉及通式结构IIIa、IIb、IVaa、IVba、IVab、IVbb的化合物作为生产钙泊三醇或单水合钙泊三醇的中间体的用途。
定义
本文所用的″羟基保护基团″是指任何能形成对于目标反应稳定的衍生物的基团，其中所述羟基保护基团可由不攻击再生的羟基的试剂来选择性地除去。可由羟基保护试剂与羟基的选择性反应得到该衍生物。硅烷基衍生物，诸如形成硅烷基醚的叔丁基二甲基硅烷基，是羟基保护基的实例。氯硅烷，例如叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷及叔丁基二苯基氯硅烷是羟基保护试剂的实例。氟化氢，例如在乙腈中的HF水溶液，或氟化四(正丁铵)是可除去硅烷基的试剂的实例。其它羟基保护基团包括醚(例如，四氢吡喃(THP) 醚)，包括烷氧基烷基醚(缩醛)(例如，甲氧基甲基(MOM)醚)或酯(例如，氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯)。所有包括于本申请范围内的羟基保护基团及保护和去保护方法的非限制性实例可参见″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts编，John Wiley 1999，及″Protecting Groups″，第1版，P.J.Kocienski，G.Thieme 2000。
本文所用的″烷基″是指具有一至二十个碳原子、优选一至七个碳原子的可为环状或非环状的直链或支链的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、戊基、己基及叔丁基二甲基是烷基的非限制性实例。
本文所用的″还原剂″是指任何可以还原(包括对映体选择性或非对映体立体选择性还原)通式结构III化合物的C-24酮基以得到通式结构IV的化合物的试剂。在一个实施方案中，还原剂可不需手性助剂而还原通式结构III化合物的C-24酮基而得到通式结构IV的化合物的混合物，其中该混合物富含所需的差向异构体IVa(优选得到24-S异构体)。在另一实施方案中，还原剂可在一手性助剂存在下还原通式结构III化合物的C-24酮基而得到通式结构IV的化合物的混合物，其中该混合物富含所需的差向异构体IVa(优选得到24-S异构体)。还原剂可为手性或非手性的。还原剂的例子包括(但不限于)硼烷还原剂、金属氢化物如氢化锂铝、硼氢化钠或AlH3(任选地在镧系元素盐(例如，LaCl3、CeBr3、CeCl3)的存在下)或NaBH3(OAc)、Zn(BH4)2 和Et3SiH。其它还原剂包括(但不限于)在催化剂诸如铂或钌的存在下的氢、在乙醇中的钠、异丙醇和异丙醇铝以及在水或醇中的锌粉末。
本文所用的″硼烷还原剂″包括硼烷或任何硼烷衍生物，例如硼烷与胺或醚的配合物。硼烷还原剂的非限制性实例包括N，N-二乙基苯胺-硼烷、硼烷-四氢呋喃、9-硼杂二环壬烷(9-BBN)或硼烷二甲基硫醚。
本文所用的″手性助剂″是指任何手性化合物或光学活性催化剂，例如，包含不对称取代的碳原子的化合物或轴向手性化合物，或手性化合物和/或光学活性催化剂的混合物，在用所述还原剂还原通式结构III的化合物的过程中，该手性助剂可使通式结构IVa的化合物的产量相对于其差向异 构体的产量有所改良(增加摩尔比率IVa∶IVb)。因此，该手性助剂为在通式结构III化合物的还原反应中与不存在或不涉及手性助剂时的IVa产量或立体选择性相比能够增加立体选择性的任何化合物。手性助剂的非限制性实例包括手性1，2-氨基醇，例如手性顺-1-氨基-2-茚满醇衍生物，例如(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇，或顺-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇，例如(1S，2R)-顺-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。其它实例为联萘衍生物，例如乙酸(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘-钌，2，2′-二羟基-1，1′联萘衍生物。其它实例包括(但不限于)(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、(R)-(+)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基-1-戊醇、(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇、(R)-(+)-2-氨基-1，1，3-三苯基-1-丙醇及(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
本文所用的″惰性溶剂″是指在所用的反应条件下与所述还原剂兼容的任何有机溶剂或所述溶剂的混合物。该溶剂的选择取决于所用的特定还原剂。惰性溶剂的非限制性实例包括烃类化合物如甲苯以及醚如叔丁基甲基醚或四氢呋喃。
富含IVa的通式结构IVa和IVb化合物的混合物是指任选地包含其它化合物或溶剂的混合物的IVa/IVb的摩尔比率(非对映异构体比率)为1(50∶50)或大于1，从而该混合物含有至少50％通式结构IVa的化合物(含有50％或更少的通式结构IVb的化合物)。
富含Va的通式结构Va和Vb化合物的混合物是指任选地包含其它化合物或溶剂的混合物的Va/Vb的摩尔比率(非对映异构体比率)为1(50∶50)或大于1，从而该混合物含有至少50％通式结构Va的化合物(含有50％或更少的通式结构Vb的化合物)。
富含VIa的通式结构VIa和VIb化合物的混合物是指任选地包含其它化合物或溶剂的混合物的VIa/VIb的摩尔比率(非对映异构体比率)为1(50∶50)或大于1，从而该混合物含有至少50％通式结构VIa的化合物(含有50％或更少的通式结构VIb的化合物)。
本文所用的″将化合物分离″包括将化合物纯化和/或分离至例如至少90％纯度，至例如至少95％纯度，诸如97％纯度、98％纯度或99％纯度。 术语″将化合物分离″还包括提高化合物在所述化合物的混合物(任选地包含溶剂)中的浓度，从而使混合物在所述分离作用后进一步富含所需或优选的化合物或异构体(例如，差向异构体)。
实施方案
在本发明目前的最佳实施方案中X代表OR2。在本发明目前的优选实施方案中R1和/或R2代表烷基硅烷基，例如叔丁基二甲基硅烷基，最优选R1和R2相同。
在本发明的另一实施方案中R1和R2代表氢。
在本发明目前的优选实施方案中还原剂为硼烷还原剂，例如N，N-二乙基苯胺-硼烷、硼烷-四氢呋喃或硼烷二甲基硫醚。
在本发明目前的优选实施方案中，还原步骤用手性还原剂或在手性助剂的存在下进行。
在本发明目前的优选实施方案中，手性助剂为手性1，2-氨基-醇，例如手性顺-1-氨基-2-茚满醇衍生物，例如(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇。
在本发明目前的优选实施方案中，还原步骤在10-20℃、尤其是15-20℃之间的温度下进行。
在本发明的另一实施方案中，富含IVa的通式结构IVa和IVb化合物的混合物的摩尔比率(非对映异构体比率IVa/IVb)大于55∶45，例如56∶44，例如57∶43，例如59∶41，例如60∶40，例如63∶37，例如65∶35，例如68∶32，例如70∶30，例如72∶28，例如73∶27，例如74∶26，例如75∶25，例如76∶24，例如77∶23，例如78∶22，例如79∶21，例如80∶20。
在本发明的另一实施方案中，富含Va的通式结构Va和Vb化合物的混合物的摩尔比率(非对映异构体比率Va/Vb)大于55∶45，例如56∶44，例如57∶43，例如59∶41，例如60∶40，例如63∶37，例如65∶35，例如68∶32，例如70∶30，例如72∶28，例如73∶27，例如74∶26，例如75∶25，例如76∶24，例如77∶23，例如78∶22，例如79∶21，例如80∶20。
在本发明的另一实施方案中，富含VIa的通式结构VIa和VIb化合物的混合物的摩尔比率(非对映异构体比率VIa/VIb)大于55∶45，例如56∶44，例如57∶43，例如59∶41，例如60∶40，例如63∶37，例如65∶35，例如68∶32，例如70∶30，例如72∶28，例如73∶27，例如74∶26，例如75∶25，例如76∶24，例如77∶23，例如78∶22，例如79∶21，例如80∶20。
在本发明的一个实施方案中，例如通过色谱法自富含Va的通式结构Va和Vb化合物的混合物中分离通式结构Va的化合物，其中X、R1和R2如上在步骤(c)中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，通过色谱法自富含VIa的通式结构VIa和VIb化合物的混合物中分离通式结构VIa的化合物，其中X、R1和R2如上在步骤(g)中所定义。
合成方法
举例而言，可经Diels-Alder反应通过用二氧化硫处理通式结构VII或VIII的化合物来合成通式结构III的化合物。所用的二氧化硫可为液体、气体或溶解于适当的溶剂中。适用于Diels-Alder反应的溶剂为所有与反应条件兼容的溶剂，例如，烷烃类如己烷或庚烷，烃类如二甲苯、甲苯，醚类如二乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)醚，乙酸酯类如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯，卤化溶剂类如二氯甲烷，或所述溶剂的混合物。在一个优选的实施方案中，溶剂为甲苯。在另一个优选的实施方案中，溶剂为水非混溶性溶剂与水的混合物，例如甲苯与水的混合物。反应亦可在没有溶剂的纯二氧化硫中进行。反应过程的适当反应温度为-50℃至60℃，例如-30℃至50℃，例如-15℃至40℃，例如-5℃至30℃，例如0℃至35℃，例如5℃至30℃，最优选例如10℃至25℃，例如15℃至20℃。在一个实施方案中，过量使用二氧化硫(摩尔比)，例如过量5-100摩尔，例如过量7-30摩尔，例如过量10-15摩尔。通过例如用碱的水溶液(例如，氢氧化钠水溶液)洗涤或通过将二氧化硫蒸馏除去(任选地与溶剂一起除去，任选地在减压下)，可自反应混合物中除去任何过量的未反应的二氧化硫。通式结构III的化合物通常以其差向异构体 IIIa和IIIb的混合物的形式得到。
Figure S05808620920060925D000131
在Diels-Alder反应中所得到的差向异构体混合物的摩尔比率IIIa/IIIb取决于基团X、R1和R2及所用的反应条件。本发明包括所有可能组成(摩尔比率IIIa/IIIb)的混合物，例如1∶99，例如2∶98，例如3∶97，例如4∶96，例如5∶95，例如10∶90，例如85∶15，例如80∶20，例如75∶25，例如30∶70，例如35∶65，例如40∶60，例如45∶55，例如50∶50，例如55∶45，例如60∶40，例如65∶35，例如70∶30，例如75∶25，例如80∶20，例如85∶10，例如90∶10，例如95∶5，例如96∶4，例如97∶3，例如98∶2，例如99∶1，
通式III包括所有如上可能组成(摩尔比率IIIa/IIIb)的混合物。在本发明的一个实施方案中，如以下还原步骤中通式III所示，化合物IIIa和IIIb以混合物的形式使用。可任选地例如通过色谱法或结晶法来纯化或分离IIIa和IIIb的混合物。在另一实施方案中，将化合物IIIa用于以下的还原步骤中。在又一实施方案中，将化合物IIIb用于以下的还原步骤中。
举例而言，可根据例如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO 87/00834及其中所引用的参考文献中所揭示的方法来合成通式结构VII的化合物。举例而言，在所述参考文献中所描述的化合物VII(其中X为OR2且R1和R2均为叔丁基二甲基硅烷基)可用在乙腈中的氢氟酸水溶液来去保护，以得到其中X为OR2且R1或R2为氢的化合物的混合物，或得到其中X为OR2且R1和R2均为氢的化合物。如本文所述，所述化合物的混合物可例如通过色谱法或结晶法来分离。通过将所述 通式结构VII的化合物(其中R1和/或R2为氢)与适当的保护试剂反应，可引入新的基团R1和/或R2。取决于所用保护试剂的化学计量及反应条件，可得到未保护、单保护和二保护的化合物的混合物。然后混合物的任何中间体(其中X为OR2且R1或R2之一为氢)可通过色谱法加以分离并与不同于第一次所用的保护试剂的适当保护试剂反应，以得到其中X为OR2且R1不同于R2的通式结构VII的化合物。
例如，可从M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4610页，1987中所描述的化合物7a和/或7b开始且后接如上及如以上所引用的参考文献中所描述的相似程序和一般合成方法而制备通式结构VII的化合物，其中X为氢且R1为氢或羟基保护基。
本发明的还原过程可例如通过将通式结构III的前手性酮与手性硼烷还原剂或在手性助剂存在下与硼烷还原剂反应而进行。该过程导致前手性酮的对映体选择性/非对映体立体选择性还原，从而使两种可能的差向异构体IVa或IVb之一的形成比相应的差向异构体占优。对映体选择性/非对映体立体选择性的程度取决于所用的还原剂、手性助剂及反应条件。
通式结构III化合物的还原反应通常在介于-80℃至70℃，例如-40℃至60℃，例如-15℃至50℃，例如-5℃至40℃，举例而言0℃至5℃或5℃至35℃之间的温度间隔内进行。在一个实施方案中，温度间隔介于10℃至30℃，例如15℃至25℃，例如15℃至20℃之间。最适宜的温度取决于所用的特定反应条件及试剂。在本发明的一个实施方案中，在反应完成后立即将反应混合物冷至0-10℃以避免形成副产物。若使用N，N-二乙基苯胺作为还原剂，则可通过用盐酸水溶液萃取而容易地将所形成的N，N-二乙基苯胺从反应混合物中除去。优选用相对于所萃取的碱而言为一摩尔当量的1M的盐酸进行萃取。
例如，在诸如氮气的惰性气氛下，将任选地溶解于惰性溶剂或与惰性溶剂混合的还原剂添加至任选地溶解于惰性溶剂或与惰性溶剂混合的通式结构III的化合物中。或者，可将任选地溶解于惰性溶剂或与惰性溶剂混合 的通式结构III的化合物添加至任选地溶解于惰性溶剂或与惰性溶剂混合之还原剂中(顺序相反)。
在本发明的一个实施方案中，以与通式结构III的化合物等摩尔的量或过量摩尔量使用还原剂。在本发明的一个具体实施方案中，还原剂/通式结构III化合物的摩尔比率为1.0-5.0。在一个目前优选的实施方案中，还原剂/通式结构III的化合物的摩尔比率为1.8-3.0，例如2.3-2.9，例如2.5-2.7。
手性助剂可与还原剂在还原反应之前原位反应以形成手性还原剂，或者手性助剂可在与还原剂形成的配合物中例如充当配体以得到手性还原剂。本发明包括使用在还原通式结构III的化合物之前分别制备和分离的所述手性还原剂或手性配体-还原剂配合物。
因此，术语″在手性助剂存在下的还原剂″包括任何手性还原剂。例如，手性助剂可在还原反应之前与硼烷还原剂原位反应以形成手性硼烷还原剂，或者手性助剂可充当硼烷配合物中的手性配体。所述手性硼烷还原剂的实例为手性氧硼杂环戊烷或氧氮杂硼杂环戊烷，例如衍生自(1R，2S)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(S)-脯胺醇、(R)-脯胺醇或B-(3-蒎基)-9-硼杂二环[3.3.2]壬烷(高山-硼烷)的手性氧氮杂硼杂环戊烷试剂，或例如5，5-二苯基-2-甲基-3，4-桥亚丙基-1，3，2-氧氮杂硼杂环戊烷、(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼杂环戊烷、(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼杂环戊烷。本发明因此包括使用在还原通式结构III的化合物之前制备和分离的所述手性还原剂(例如手性硼烷还原剂)或手性配体-还原剂配合物(例如手性配体-硼烷配合物)。
手性配体与还原剂所形成的配合物的另一个实例为LiAlH4与2，2′-二羟基-1，1′-联萘的配合物。
还原剂/手性助剂的摩尔比率通常在0.1-20.0范围内，例如0.4-10.0，例如0.3-5.0，例如0.5-4.5，例如1.0-4.0，例如1.9-3.1，例如2.1-2.9，例如2.3-2.7，例如10.8、5.4、2.6、2.5或1.6。
手性助剂可以以催化量存在，例如相对于通式结构III的化合物或还原剂的亚化学计量或等摩尔或摩尔过量。例如，手性助剂/化合物III的比率可 为0.25-2.5，例如0.5-2.0，例如0.8-1.3，例如0.9-1.2，例如1.0-1.1。
手性助剂对特定对映体的选择性将决定通式结构IV的化合物中C-24位羟基的立体选择性定位。优选主要在C-24位产生S-构型的手性助剂。
Deloux和Srebnik[Chem.Rev.93，763，1993]综述了经硼烷催化的反应。基于手性改性的硼烷的有效催化剂的实例例如可见于[A.Hirao，J.Chem.Soc.Chem.Commun.315，1981，E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.109，7925，1987]中。
在使用硼烷的立体选择性还原反应中合成和/或使用例如1，2-和1，3-氨基醇的实例例如可见于[E.Didier等人，Tetrahedron 47，4941-4958，1991、C.H.Senanayake等人，Tetrahedron Letters，36(42)，7615-18，1995、EP0698028、EP 0640089、EP 0305180、WO 93/23408、WO 94/26751]。在硼烷还原反应中合成和/或使用手性顺-1-氨基-2-茚满醇衍生物例如可见于[C.H.Senanayake，Aldrichimica Acta，31(1)，1-15，1998、A.K.Ghosh等人，Synthesis，937-961，1998、Y.Hong等人，Tetrahedron Letters，35(36)，6631-34，1994、B.Di Simone，Tetrahedron Asymmetry，6(1)301-06，1995、Y.Hong等人，Tetrahedron Letters，36(36)，6631-34，1994、R.Hett等人，Org.Process Res.&Dev.，2，96-99，1998或EP 0763005]及其中所引用的参考文献中。
可通过省略一个或多个反应步骤或通过在反应序列的任一阶段引入额外的纯化或反应步骤而对本文所描述的用于制备钙泊三醇的方法在反应步骤的顺序方面进行修改。本发明包括所有所述的修改。
如本文所描述的用于制备钙泊三醇的方法进一步包括其中化合物或中间体的羟基保护基R1和/或R2(其中R1和/或R2不为氢)在反应序列的任一阶段被除去的所有变化形式。其中R1和/或R2为氢的化合物或中间体可用保护试剂(包括产生不同于在反应序列早期被除去的那些保护基的保护基的保护试剂)在反应序列的任一阶段加以保护。
本发明的化合物及中间体可包含导致产生异构体形式如对映异构体、非对映异构体及几何异构体的不对称取代的(手性)碳原子及碳-碳双键。
差向异构体是指在具有多个可产生立体对称中心(stereogenic centre)的分子(例如，本发明所涉及的维生素D类似物)的多个四面体立体对称中心中只有一处具有相反构型(R或S)的非对映异构体。
因此，将例如C-24指定为一对对映异构体的差向异构体中心是指在该对对映异构体的其它立体对称中心处的构型是相同的。
本发明涉及所有异构体形式，例如，差向异构体，无论是纯的形式还是其混合物的形式。
在本发明的化合物或中间体的分子式或名称中指定具体的构象或构型表明该具体的构象或构型是本发明的一个优选的实施方案。在本发明的化合物或中间体的分子式或名称中指定具体的构象或构型也包括除具体指定的以外的任何其它异构体(以纯的形式或其混合物的形式)作为本发明的另一实施方案。
在本发明的化合物或中间体的分子式或名称中未指定具体的构象或构型表明这些具体构象或构型的混合物是本发明的优选实施方案。例如，通式III的化合物是通式IIIa和IIIb的差向异构体的混合物。
在本发明的化合物或中间体的分子式或名称或编号中未指定具体的构象或构型时，将包括任何具体的异构体(虽然未以纯的形式具体指明)作为本发明的另一个实施方案。
例如，通式IVa的化合物包括以下两种差向异构体IVaa及IVab。
通式III的化合物的含义因此包括差向异构体IIIa及IIIb。
本发明的化合物及中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法例如色谱法或结晶法，或通过立体选择性合成法来得到。
本发明的分离、拆分及纯化方法包括(但不限于)色谱法，诸如吸附色谱法(包括柱色谱法及模拟移动床法(SMB))，结晶法或蒸馏法。可相继或组合使用分离、拆分及纯化方法。
适用于分离本发明的维生素D类似物的柱色谱法是药物化学领域的技术人员所熟知的。该技术使用填充有固定相(例如二氧化硅，诸如经预处理的二氧化硅)的柱子，将待分离的样品装于该柱子上。然后用适当的洗脱剂洗脱样品。洗脱可为等度(isocratic)洗脱或所谓的溶剂程序化(梯度)洗脱，其中洗脱剂的组成有规律地(例如，线性地)或无规律地(例如，随时间阶梯式地)变化。色谱领域技术人员所熟知的经预处理的硅胶是适宜的固定相。实现所需分离的洗脱程序的一个例子是用5％(体积比)乙酸乙酯的己烷或庚烷溶液洗脱，随后用纯乙酸乙酯洗脱。其它适宜的洗脱剂可由技术人员通过常规的开发方法推导出来，例如，可使用具有适当极性的庚烷和乙酸乙酯的混合物。
对于色谱法步骤而言，可使用能够拆分C-24差向异构体混合物的任何固定相(填料)和洗脱剂的组合。所述组合可通过常规试验由技术人员容易地加以确定。优选的固定相的实例为二氧化硅，例如经处理的二氧化硅。
富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物在碱的存在下生成富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物(其中X、R1和R2如上所定义)的的逆向Diels-Alder反应可在所有与反应条件兼容的溶剂中进行，例如，烷烃类如己烷或庚烷，烃类如二甲苯、甲苯，醚类如二乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)，乙酸酯类如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯，卤化溶剂如二氯甲烷，水或所述溶剂的混合物。
所述逆向Diels-Alder反应方法是维生素D合成领域的技术人员所熟知的(例如参见，M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO 87/00834)。
优选的溶剂为甲苯、叔丁基甲基醚、水或其混合物。
用于逆向Diels-Alder反应中的适当的碱包括(但不限于)NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3。在本发明的一个实施方案中，所述的碱为NaHCO3水溶液和/或该逆向Diels-Alder反应在60℃以上，例如70℃以上，例如介于70℃和120℃之间，例如介于74℃和79℃之间，例如介于72℃和78℃之间进行。
在本发明的一个实施方案中，在逆向Diels-Alder反应完成之后，在反应后处理的过程中进行的萃取及相分离的温度范围在约30℃-40℃之间。
通式结构VIII的化合物可由通式结构VII的化合物的异构化作用得到。
将通式Va和/或Vb的化合物异构化为VIa和/或VIb，或将VII的化合物异构化为VIII的化合物的方法是维生素D合成领域的技术人员所熟知的。反应条件例如可见于M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO 87/00834及其中所引用的参考文献。在本发明的一个优选的实施方案中，异构化作用是例如在三重态(triplet)敏化剂(例如，蒽或9-乙酰基蒽)的存在下用紫外(UV)光进行的光异构化作用。
举例而言，可在由Hesse开发的条件下，例如用SeO2及N-甲基吗啉N-氧化物在回流的甲醇和/或二氯甲烷中[D.R.Andrews等人，J.Org.Chem.，1986，51，1637]或按照M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO 87/00834中的描述，通过亚硒酸盐介导的烯丙基型羟基化作用，用适当的羟基化试剂将其中X＝氢的通式III、IV、V、VI或VII的化合物羟基化，以得到其中X＝羟基(X＝OR2且R2＝H)的通式III、IV、V、VI或VII的化合物。起始材料的羟基可通过诸如以上所描述的方法用诸如以上所定义的适当保护基团加以保护，例如以避免所述羟基的不期望的氧化作用。
可例如通过WO 94/15912所描述的方法由含水溶剂中结晶钙泊三醇而得到水合钙泊三醇。
实施例
概要：
除非另外注释，否则所有化学品均来自商业来源。所有熔点均未经校正。除非另外说明，否则对于1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)及13C NMR(75.6MHz)而言，氘代氯仿溶液的化学位移值(δ)(单位以ppm计)是相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)或氘代氯仿(对于13C NMRδ＝76.81)标准物而给出。除非给出一范围，否则经定义(双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或未经定义(m)的多重峰的值为接近中点处的值。所用的所有有机溶剂均属于技术级。色谱法在硅胶上进行，任选地使用快速色谱技术。涂有硅胶的TLC板来自Merck KGaA。用于色谱法的二氧化硅优选来自Merck KGaA Germany：LiChroprepSi60(15-25μm)。除非另外注释，否则用乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正己烷、庚烷或乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇及石油醚(40-60)、己烷或庚烷的适当混合物作为洗脱剂。所有反应可在惰性气氛下，例如，在氮气气氛下便利地进行。
通式结构III的化合物
实施例1：
III：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾(secopregna)-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2-加合物
将20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987中所描述的方法制备)(20.0g)于20℃下溶解于甲苯(210ml)中，接着边搅拌边添加水(40ml)及SO2(20ml)。当通过HPLC{出自Merck的柱LiChrosorb Si 60 5μm，250×4mm，2ml/min的流速，在270nm处检测及质量检测，己烷/乙酸乙酯9∶1(体积比)}判断反应已完成之后(通常在2-2.5小时之后)，在10-18℃下添加氢氧化钠(27.7％，60ml)与水(80ml)的混合物直至反应混合物pH值为6。分离出甲苯相且在真空下不经加热(优选低于30℃)除去溶剂，得到固体混合物形式的两种差向异构的SO2加合物IIIa和IIIb，经TLC检测，其主要含有 IIIa。两种差向异构的SO2加合物IIIa和IIIb可通过色谱法分离。结晶态IIIa可通过将固体混合物与甲醇一起研磨而得到。1H NMR(CDCl3)IIIa/X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基＝6.73(dd，1H)、6.14(d，1H)、4.69(d，1H)、4.62(d，1H)、4.35(s，1H)、4.17(m，1H)、3.92(d，1H)、3.58(d，1H)、2.61(m，1H)、2.29(m，1H)、2.2-1.2(m，16H)、1.11(d，3H)、1.05(m，2H)、0.90(m，2H)、0.87(s，9H)、0.85(s，9H)、0.68(s，3H)、0.06(s，3H)、0.05(s，3H)、0.04(s，3H)、0.02(s，3H)ppm。
制备例1：
VII：X＝OR2，R1、R2＝氢
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯
将根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4614-4619页，1987所描述的方法得到的20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯溶解于乙腈中。添加氢氟酸水溶液(40％)并将混合物于室温下搅拌约1小时。反应的进展可通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的TLC便利地加以检查。将乙酸乙酯添加至反应混合物中并用氢氧化钠水溶液洗涤混合物。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将形成的结晶(白色针状)过滤出来，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥得到标题化合物VII(X＝OR2，R1、R2＝氢)。1H NMR(CDCl3)VII/X＝OR2，R1、R2＝氢＝6.77(dd，1H)、6.57(d，1H)、6.15(d，1H)、5.88(dd，1H)、5.13(dd，1H)、4.98(s，1H)、4.50(m，1H)、4.23(m，1H)、2.86(m，2H)、2.29(m，2H)、2.14-1.20(m，16H)、1.14(d，3H)、1.08(m，2H)、0.89(m，2H)、0.61(s，3H)ppm。
实施例2
III：X＝OR2，R1、R2＝氢
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2-加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为制备例1所制得的1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。1H NMR(CDCl3)III/X＝OR2，R1、R2＝氢δ＝6.80(dd，1H)、6.15(d，1H)、4.75(m，2H)、4.5-3.9(m，4H)、3.70(d，1H)、2.60(m，1H)、2.5-0.8(m，25H)、0.68(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)III/X＝OR2，R1、R2＝氢δ＝201.0、152.1、151.0、133.7、129.2、128.3、108.8、67.3、65.1、63.6、56.1、55.9、55.5、46.5、40.1、39.9、33.9、29.8、27.4、23.9、22.1、19.5、18.9、12.2、11.2ppm。
制备例2：
VII：X＝OR2，R1＝氢，R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。
使用与制备例1中所用相同的去保护条件使20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯部分去保护，得到未反应的起始材料、两种部分去保护的中间体及制备例1的化合物的混合物。通过色谱法纯化得到纯的标题化合物。
发现1H NMR与结构相符。1H NMR(CDCl3)VII/X＝OR2，R1＝氢，R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝6.75(dd，1H)、6.50(d，1H)、6.14(d，1H)、5.84(d，1H)、5.00(s，1H)、4.92(s，1H)、4.47(t，1H)、4.22(m，1H)、2.85(dd，1H)、2.62(dd，1H)、2.43(dd，1H)、2.29(m，1H)、2.15-1.15(m，15H)、1.11(d，3H)、1.06(m，2H)、0.87(s，9H)、0.86(m，2H)、0.59(s，3H)、0.06(s，3H)、0.04(s，3H)ppm。
实施例3：
III：X＝OR2，R1＝氢，R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为制备例2所制得的1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。13C NMR(CDCl3)III/X＝OR2，R1＝氢，R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝200.3、151.5、150.4、132.0、129.5、128.0、108.5、66.8、65.5、63.8、56.1、55.9、55.2、46.2、39.8、33.6、29.5、27.2、25.4、23.7、21.8、19.2、18.5、17.7、11.8、10.7、-4.7、-5.2 ppm；1H NMR(CDCl3)IIIb/X＝OR2，R1＝氢，R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝6.75(dd，1H)、6.14(d，1H)、4.80(d，1H)、4.65(d，1H)、4.43(m，1H)、4.25(m，1H)、3.92(d，1H)、3.63(dd，1H)、2.60(d，1H)、2.5-1.2(m，18H)、1.12(d，3H)、1.06(m，2H)、0.88(s，9H)、0.87(m，2H)、0.59(s，3H)、0.09(s，3H)、0.07(s，3H)ppm。
制备例3：
VII：X＝OR2，R1＝COCMe3，R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。
将来自制备例2的1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯在三乙胺的存在下在二氯甲烷中与三甲基乙酰氯反应。
所得粗产物可通过色谱法纯化以得到纯的标题化合物。
制备例4：
VII：X＝OR2，R1＝COCMe3，R2＝氢
1(S)-羟基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。
使用与制备例1所用相同的去保护条件使1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯去保护。所得粗产物可通过色谱法纯化而得到纯的标题化合物。
实施例4：
III：X＝OR2，R1＝COCMe3，R2＝氢
1(S)-羟基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为制备例4所制得的1(S)-羟基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。13C NMR(CDCl3)IIIa/X＝OR2，R1＝COCMe3，R2＝氢δ＝200.4、177.6、151.6、150.9、132.8、129.3、128.1、108.8、66.9、66.3、64.6、55.8、55.5、55.3、46.3、39.9、38.5、36.3、30.2、29.6、27.2、26.9、23.7、21.8、19.3、18.6、11.9、10.8 ppm。
实施例5：
III：X＝OR2，R1＝COCMe3，R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为例如可由制备例3得到的1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-三甲基乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1 ′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。
制备例5：
VII：X＝OR2，R1＝COMe，R2＝氢
1(S)-羟基-3(R)-乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。
将来自制备例1的1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(VII：X＝OR2，R1、R2＝氢)在三乙胺的存在下与一当量乙酰氯反应。产物的混合物可通过二氧化硅色谱法纯化得到纯的标题化合物。
实施例6：
III：X＝OR2，R1＝COMe，R2＝氢
1(S)-羟基-3(R)-乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为制备例5所制得的1(S)-羟基-3(R)-乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(VII：X＝OR2，R1＝COMe，R2＝氢)。13C NMR(CDCl3)IIIa/X＝OR2，R1＝COMe，R2＝氢δ＝200.5、170.3、151.6、150.9、132.8、129.2、128.1、108.3、66.8、66.4、64.6、55.9、55.7、55.3、46.3、39.9、36.4、30.4、29.6、27.2、23.7、21.8、21.0、19.3、18.6、11.9、10.8。
实施例7：
III：X＝OR2，R1＝COMe，R2＝叔丁基二甲基硅烷基
1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
方法与实施例1相同，除了起始材料为1(S)-叔丁基二甲基硅烷基-3(R)-乙酰氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。1H NMR(CDCl3)IIIa/X＝OR2，R1＝COMe，R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝6.75(dd，1H)、6.16(d，1H)、5.20(m，1H)、4.71(s，2H)、4.33(s，1H)、3.95(d，1H)、3.60(d，1H)、2.61(m，1H)、2.31(m，2H)、2.15-1.2(m，15H)、2.03(s，3H)、1.11(d，3H)、1.07(m，2H)、0.89(m，2H)、0.88(s，9H)、0.68(s，3H)、0.08(s，3H)、0.07(s，3H)ppm。
实施例8：
III：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基
3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO2加合物。
将起始材料VII，X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基(根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987所描述的方法制备)(38.5g)在20℃下溶解于甲苯(550ml)中然后边搅拌边添加水(105ml)和SO2 (53ml)。当通过HPLC{出自Merck的柱LiChrosorb Si 60 5μm，250×4mm，2ml/min的流速，在270nm处检测及质量检测，己烷/乙酸乙酯9∶1(体积比)}判断反应已完成之后(通常在2-2.5小时之后)，在10-18℃下添加氢氧化钠(27.7％，150ml)与水(480ml)的混合物直到反应混合物的pH值为6。分离出甲苯相且在真空下不经加热(优选低于30℃)除去溶剂，得到固体混合物形式的两种差向异构的SO2加合物IIIa和IIIb(X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)，经TLC检测，其主要含有IIIa。两种差向异构的SO2加合物可通过色谱法分离。结晶态IIIa可通过将固体混合物与甲醇一起研磨而得到。13CNMR(CDCl3)(III：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基，异构体IIIa和IIIb的混合物)：200.3、151.6、151.4、149.8、149.2、130.5、130.1、128.3、128.1、126.6、126.3、110.5、110.0、67.4、66.7、66.6、66.3、58.0、57.9、55.8、55.6、55.3、55.2、46.3、45.5、39.9、39.7、34.4、34.1、33.9、31.4、30.8、30.5、29.6、29.1、27.3、27.1、26.7、25.6、25.1、24.4、24.1、23.6、23.2、22.4、21.9、21.9、19.4、19.3、18.6、18.4、17.9、17.9、13.9、12.2、11.9、10.8、-5.0。
通式结构IV的化合物
实施例9：
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3′(S)-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物
(IVa：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)，和
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物
(IVb：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)。
将(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(5.0g)与MTBE(160ml)在氮气气氛及15-25℃下混合，然后在该温度下添加N，N-二乙基苯胺-硼烷(16.0ml)。搅拌混合物直至不再观察到有氢气溢出。将在实施例1中得到的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物的混合物(III：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)溶解于甲苯(160ml)及MTBE(80ml)中。将该溶液在15-25℃下滴加至含硼烷的混合物中。在完成添加后将混合物搅拌约30-60分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(110ml)在10-15℃下终止反应。分离出有机相并在0-10℃下用1M的盐酸(100ml)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤。通过对逆向Diels-Alder反应之后的等分试样进行HPLC分析并根据实施例10中所描述的方法进行分析来检测，有机相以72-78∶22-28(IVa∶IVb)的摩尔比含有1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2 加合物(IVa：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)和1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物(IVb：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)。通过二氧化硅色谱法分离化合物IVaa。13C NMR(CDCl3)IVa/X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝150.6、137.6、132.3、129.3、128.8、109.0、76.9、67.3、65.8、64.5、56.2、56.1、55.9、46.0、40.5、40.0、39.6、34.1、29.6、27.4、25.6、25.5、23.8、21.8、20.3、17.8、17.7、17.4、11.8、2.8、1.7、-4.7、-5.0、-5.0、-5.2 ppm。
实施例10：
3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′(S)-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物
(IVa：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)，和
3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′(R)-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物
(IVb：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)。
将(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(1.22g，1.08当量)在氮气气氛及15-25℃下与MTBE(36ml)混合，然后在该温度下添加N，N-二乙基苯胺-硼烷(3.6ml，2.7当量)。搅拌混合物直至不再观察到有氢气溢出。将实施例8制得的3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物的混合物(III：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)(4.32g)在室温下溶解于MTBE(18ml)和甲苯(36ml)的混合物中，然后在15-25℃下经15分钟逐滴添加至含硼烷的混合物中。完成添加后将混合物搅拌约60分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(25ml)终止反应。分离出有机相并在0-10℃下用1M的盐酸(25ml)洗涤，然后在10-20℃下用饱和NaHCO3水溶液(25ml)洗涤。有机相含有3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物(IVa：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)和3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物(IVb：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)。
通式结构V的化合物
实施例11：
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯
(Va：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)，和
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯
(Vb：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)
将来自实施例9的含有IVa(X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)和IVb(X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)的SO2加合物的有机相与饱和NaHCO3水溶液(110ml)一起剧烈搅拌然后加热(浴温约90℃)以蒸馏出MTBE。可通过HPLC {出自Merck的柱LiChrosorb Si 60，250×4mm，1ml/min的流速，在270nm处检测，己烷/乙酸乙酯9∶1.5(体积比)}便利地监测逆向Diels-Alder反应。在反应完成(通常2-2.5小时)后，将反应混合物冷却至30-40℃并分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液(110ml)和水(100ml)洗涤。在真空中除去溶剂并将所得的油(29g)溶解于己烷(200ml)中。将有机混合物冷却至约-15℃，用一小段二氧化硅过滤，用己烷(约100ml)洗涤残余物。用甲醇与水(1∶2)的混合物洗涤己烷相并在真空中除去有机溶剂。通过HPLC {出自Merck的柱LiChrosorb Si 60 5μm，250×4mm，1ml/min的流速，在270nm处检测，正庚烷/2-丙醇100∶0.25(体积比)：RT Va约14.3分钟，Vb：11.9分钟；或己烷/乙酸乙酯90∶15(体积比)：RT Va约7.6分钟，Vb：6.4分钟}检测，残余的油以72-78∶22-28(Va∶Vb)的摩尔比含有1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(Va：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)和1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(Vb：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)的混合物，将该油通过如之前M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO 87/00834中所描述的色谱法纯化，在用己烷和甲醇及少量三乙胺的混合物结晶(通过缓慢蒸发己烷然后冷却至-15℃)之后得到10.9g(98.9％HPLC纯度)的Va/X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基，其与M.J.Calverley在Tetrahedron，第43卷，第20期，第4617页，1987中关于化合物22所描述的资料完全一致。 13C NMR(CDCl3)Va/X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝153.4、142.9、137.9、135.2、128.7、121.5、116.3、106.4、77.1、70.0、67.0、56.2、55.8、45.7、43.7、40.2、39.8、36.3、28.7、27.5、25.6、25.6、23.3、22.0、20.3、18.0、17.9、17.4、12.1、2.9、1.6、-5.0、-5.0、-5.1，Vb/X＝OR2，R1、 R2＝叔丁基二甲基硅烷基，δ＝153.5、142.9、137.6、135.3、128.7、121.5、116.3、106.4、76.8、70.0、67.0、56.2、56.0、45.7、43.8、40.2、39.7、36.4、28.7、27.6、25.7、25.6、23.3、22.0、20.3、18.0、17.9、17.3、12.1、2.8、1.6、-5.0、-5.1、-5.1 ppm。
实施例12：
3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯
(Va：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)，和
3(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基-20(R)-(3′-环丙基-3(R)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯
(Vb：X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)
将来自实施例10的含有IVa(X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)和IVb(X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)的SO2加合物的有机溶液与饱和NaHCO3 水溶液(25ml)一起剧烈搅拌然后加热(浴温约90℃)以蒸馏出MTBE。可通过HPLC {出自Merck的柱LiChrosorb Si 60，250×4mm，1ml/min的流速，在270nm处检测，己烷/乙酸乙酯9∶1.5(体积比)}便利地监测逆向Diels-Alder反应。在反应完成(约2小时)后，将反应混合物冷却至15-25℃并分离出有机相，用水(25ml)洗涤。通过HPLC{出自Merck的柱LiChrosorb Si 60 5μm，250×4mm，1ml/min的流速，在270nm处检测，己烷/乙酸乙酯90∶15(体积比)：RT Vb：约6.1分钟，RT Va：约7.4分钟}检测，其以(75∶25)的摩尔比含有Va∶Vb(X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基)的混合物。1H NMR(CDCl3)Va/X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝6.45(d，1H)、5.84(d，1H)、5.46(m，2H)、4.92(s，1H)、4.63(s，1H)、3.84(m，1H)、3.42(m，1H)、2.85(d，1H)、2.64(d，1H)、2.45(m，1H)、2.32-1.18(m，17H)、1.04(d，3H)、0.98(m，1H)、0.87(s，9H)、0.56(s，3H)、0.51(m，2H)、0.32(m，1H)、0.22(m，1H)、0.05(s，3H)、0.04(s，3H)；Vb/X＝氢，R1＝叔丁基二甲基硅烷基δ＝6.45(d，1H)、5.83(d，1H)、5.47(m，2H)、4.90(s，1H)、4.62(s，1H)、3.83(m，1H)、3.45(m，1H)、 2.83(d，1H)、2.62(d，1H)、2.44(m，1H)、2.24(m，1H)、2.18-1.17(m，16H)、1.03(d，3H)、0.96(m，1H)、0.86(s，9H)、0.55(s，3H)、0.50(m，2H)、0.30(m，1H)、0.20(m，1H)、0.05(s，3H)、0.04(s，3H)。
通式结构VI的化合物
实施例13：
1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯
(X＝OR2，VIa：R1，R2＝叔丁基二甲基硅烷基)。
如之前M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO 87/00834中所描述，除了使用9-乙酰基蒽代替蒽之外，在20℃下使用高压紫外灯将实施例11制得的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(Va：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)在甲苯中进行光异构化作用，在色谱法之后得到1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(VIa：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)，其与M.J.Calverley在Tetrahedron，第43卷，第20期，第4618页，1987中关于化合物28所描述的资料完全一致。
钙泊三醇
实施例14：
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯
如之前M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO 87/00834中所描述，在60℃下使用在四氢呋喃中的氟化四丁基铵将实施例13制得的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾 -5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(VIa：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基)去保护，然后进行色谱分离。用含有数滴三乙胺的乙酸乙酯/己烷结晶得到钙泊三醇，与M.J.Calverley在Tetrahedron，第43卷，第20期，第4618页，1987中关于化合物4所描述的资料完全一致。
单水合钙泊三醇
实施例15：
按照WO 94/15912中的描述在乙酸乙酯/水中将实施例14中制得的钙泊三醇结晶得到单水合钙泊三醇，其与所述专利中所描述的特征数据完全一致。
在各种还原条件下的非对映体立体选择性还原作用
实施例16：
    手性助剂    (当量)   还原剂  (当量)   温度  (℃)   溶剂 比率Va∶Vb(％)
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   DEANB  (2.7当量)   15-20   MTBE/  甲苯 72∶28
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   DEANB  (2.7当量)   20-25   MTBE/  甲苯 72∶28
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   DEANB  (2.7当量)   10-15   MTBE/  甲苯 70∶30
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (0.5当量)   DEANB  (2.7当量)   15-20   MTBE/  甲苯 72∶28
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (0.25当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 56∶44
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   DEANB  (1.8当量)     15-20   MTBE/  甲苯 59∶41
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   BH3.THF  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 75∶25
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   BH3.SMe2  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 73∶27
    (1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚    满醇    (1.1当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   THF 63∶37
    (R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯    烷甲醇    (1当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 68∶32
    (R)-(+)-2-氨基-4-甲基-1，1-    二苯基-1-戊醇    (0.5当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 72∶28
    (R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1，1-二    苯基-1-丁醇    (0.5当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 76∶24
    (R)-(+)-2-氨基-1，1，3-三苯基    -1-丙醇    (0.5当量)   DEANB  (2.7当量)     15-20   MTBE/  甲苯 74∶26
    (1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯    基乙醇    (0.5当量)   DEANB  (2.7当量)   15-20   MTBE/  甲苯 57∶43
表1：
根据类似于实施例9的方法非对映体立体选择性还原其中X＝OR2且R1 和R2＝叔丁基二甲基硅烷基的通式结构III的化合物(来自实施例1的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2加合物的混合物)，然后根据类似于实施例11的方法螯合挤出(cheletropic extrusion)二氧化硫以在各种条件下得到通式结构Va：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基和Vb：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基硅烷基的化合物(当量＝相对于III的摩尔当量；MTBE＝叔丁基甲基醚；DEANB＝N，N-二乙基苯胺硼烷)。

Claims (30)

1.一种在惰性溶剂中用手性还原剂或在手性助剂存在下用还原剂还原通式结构III的化合物：
Figure FA20192585200580008620901C00011
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2相同或不同并且代表氢或羟基保护基团，
以得到通式结构IVa和IVb的化合物的混合物的方法，
Figure FA20192585200580008620901C00012
所述混合物富含IVa，其中X、R1和R2如上所定义。
2.一种制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，包括下列步骤：
(a)在惰性溶剂中用手性还原剂或在手性助剂存在下用还原剂还原通式结构III的化合物，
其中X代表OR2，
且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团，
以得到通式结构IVa和IVb的化合物的混合物，
Figure FA20192585200580008620901C00022
其富含IVa，其中X、R1和R2如本权利要求中所定义；
(b)使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物在碱存在下反应以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物，
Figure FA20192585200580008620901C00023
其中X、R1和R2如本权利要求中所定义；
(c)自富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物中分离出通式结构Va的化合物，其中X、R1和R2如本权利要求中所定义；
(d)将通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，
其中X、R1和R2如本权利要求中所定义；及
(e)当R1和/或R2不为氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
3.一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，其包括权利要求2的步骤(a)-(b)且进一步包括以下步骤：
(f)将富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物，其中X、R1和R2如权利要求2中所定义，异构化为富含VIa的通式结构VIa和VIb的化合物的混合物，
Figure FA20192585200580008620901C00032
其中X、R1和R2如权利要求2中所定义；
(g)自富含VIa的通式结构VIa和VIb的化合物的混合物中分离出通式结构VIa的化合物，其中X、R1和R2如权利要求2中所定义；
(h)当R1和/或R2不为氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
4.一种制备钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，包括以下步骤：
(j)在惰性溶剂中用手性还原剂或在手性助剂存在下用还原剂还原通式结构III的化合物
Figure FA20192585200580008620901C00041
其中X代表氢，
且其中R1代表氢或羟基保护基团，
以得到富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物，
其中X和R1如本权利要求中所定义；
(k)使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物在碱存在下反应以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物，
其中X和R1如本权利要求中所定义；
(l)自富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物中分离出通式结构Va的化合物，其中X和R1如本权利要求中所定义；
(m)用适当的羟基化试剂将通式结构Va的化合物羟基化，其中X和R1如本权利要求中所定义，以得到通式结构Va的化合物，其中X代表OR2且R2代表氢，R1如本权利要求中所定义；
(o)将步骤(m)中获得的通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，
Figure FA20192585200580008620901C00052
其中X代表OR2且R2代表氢，R1如本权利要求中所定义；及
(p)当R1不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基R1以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
5.一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，包括权利要求4的步骤(j)-(l)且进一步包括以下步骤：
(q)用羟基保护基团保护通式结构Va化合物的C-24羟基，
其中X代表氢，且其中R1代表氢或羟基保护基团；
(r)用适当的羟基化试剂使C-24羟基被保护的通式结构Va的化合物羟基化，其中X代表H且R1如本权利要求中所定义，以得到C-24羟基被保护的通式结构Va的化合物，其中X代表OR2且R2代表氢，R1如本权利要求中所定义；
(s)除去步骤(r)中获得的通式结构Va化合物的C-24羟基保护基团；
(t)将步骤(s)中获得的通式结构Va的化合物异构化为通式结构VIa的化合物，
Figure FA20192585200580008620901C00062
其中X代表OR2且R2代表氢，R1如本权利要求中所定义；及
(u)当R1不是氢时，除去通式结构VIa化合物的羟基保护基团R1以生成钙泊三醇或单水合钙泊三醇。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中的还原步骤是用还原剂在手性助剂的存在下进行的。
7.如权利要求6所述的方法，其中的还原剂为N，N-二乙基苯胺-硼烷、硼烷-四氢呋喃或硼烷二甲基硫醚。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中的手性助剂为手性1，2-氨基醇。
9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中的手性助剂为(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇。
10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中的惰性溶剂为甲苯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或其混合物。
11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中通过将通式结构III的化合物还原而得到的通式结构IVa和1Vb的化合物的混合物具有至少为56∶44的IVa∶IVb摩尔比率。
12.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中的还原步骤是在介于10-20℃之间的温度下进行的。
13.一种制备通式结构III的化合物的方法，
Figure FA20192585200580008620901C00071
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团，该方法包括将通式结构VII或VIII的化合物与二氧化硫反应，
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2如本权利要求中所定义。
14.如权利要求1和13中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合物为通式结构IIIa的差向异构体
Figure FA20192585200580008620901C00082
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
15.如权利要求2和3中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合物为通式结构IIIa的差向异构体
其中X代表OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
16.如权利要求4和5中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合物为通式结构IIIa的差向异构体
其中X代表氢，且R1代表氢或羟基保护基团。
17.如权利要求1和13中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合
物为通式结构IIIb的差向异构体
Figure FA20192585200580008620901C00092
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
18.如权利要求2和3中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合物为通式结构IIIb的差向异构体
Figure FA20192585200580008620901C00093
其中X代表OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
19.如权利要求4和5中任一项所述的方法，其中通式结构III的化合物为通式结构IIIb的差向异构体
Figure FA20192585200580008620901C00101
其中X代表氢，且R1代表氢或羟基保护基团。
20.一种在碱的存在下使富含IVa的通式结构IVa和IVb的化合物的混合物进行反应，
其中X代表氢或OR2，且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团，
以得到富含Va的通式结构Va和Vb的化合物的混合物的方法，
其中X、R1和R2如本权利要求中所定义。
21.如权利要求1、13或20中任意一项所述的方法，其中X代表OR2。
22.如权利要求1-3、13或20中任一项所述的方法，其中R1和/或R2代表烷基硅烷基。
23.如权利要求22所述的方法，其中R1和/或R2代表叔丁基二甲基硅烷基。
24.一种通式结构IIIa或IIIb的化合物，或其混合物，
Figure FA20192585200580008620901C00112
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
25.一种通式结构IVaa、IVab、IVba、IVbb的化合物，或其混合物，
Figure FA20192585200580008620901C00121
其中X代表氢或OR2，
且其中R1和R2相同或不同且代表氢或羟基保护基团。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中X代表OR2。
27.如权利要求24或25所述的化合物，其中R1和R2代表烷基硅烷基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R2代表叔丁基二甲基硅烷基。
29.如权利要求24或25所述的化合物，其中R1和R2代表氢。
30.如权利要求24-29中任一项所述的化合物作为制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的中间体的用途。
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