JPH075542B2 - ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法

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JPH075542B2
JPH075542B2 JP63231339A JP23133988A JPH075542B2 JP H075542 B2 JPH075542 B2 JP H075542B2 JP 63231339 A JP63231339 A JP 63231339A JP 23133988 A JP23133988 A JP 23133988A JP H075542 B2 JPH075542 B2 JP H075542B2
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成明 武藤
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式［Ｉ］で示されるビタミンD3誘導体
（以下本物質と略称する）に係る。詳しくは標識したビ
タミンD3誘導体に係る。
［従来の技術］ ビタミンD3誘導体は骨粗鬆症等に用いられている。この
場合、該誘導体の生体内における動態を検討することは
必須の項目であるが、そのためには、ビタミンD3誘導体
に放射性同位元素を化学的及び生化学的方法を用いて導
入しなければならない。
現在、そのような目的のために生化学的手法によってビ
タミンD3誘導体の側鎖部分に標識したものがある。例え
ばH.F.DeLuca et al.,Journal of Biological Chemistr
y 251397〜402（1976）。
［発明が解決しようとする問題点］ 今までの標識したビタミンD3誘導体は生体内に投与され
ると代謝を受け、容易に骨格から遊離してしまう欠点が
あった。
本願は生体内に投与され、代謝を受けても、骨格から遊
離しにくいビタミンD3誘導体を得ることにある。
［問題を解決するための手段］ ビタミンD3誘導体のSO2付加体が骨格標識を行なうため
の活性水素を有することを発見し、更に純化学的に骨格
に標識を導入できることを見い出した。
本発明を利用すると、ビタミンD3誘導体の6,19位に選択
的に重水素（Ｄ又は2Ｈ）あるいはトリチウム（Ｔ又は3
Ｈ）を標識することが可能であり、本物質は骨格標識で
あることから、側鎖の代謝にかかわりなく、ビタミンD3
誘導体の追跡が容易にできる。
本物質は次に代表されるものを含んでいる。
一般式［Ｉ］ （式中、R1はＤ又はＴ、R2，R3，R4はそれぞれ独立にＨ
又はOH、R5，R6はCH3，CH2OH又はCF3を示す） で表わされる。
本物質の原料である化合物［II］を例示すると次のもの
があげられる。
24,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール （24,25-（OH）2‐D3） 24R,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール （24R,25-（OH）2‐D3） 24S,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール （24S,25-（OH）2‐D3 25,26-ジヒドロキシコレカルシフェロール （25,26-（OH）2‐D3） １α,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール （１α,25-（OH）2‐D3） １α,24-ジヒドロキシコレカルシフェロール （１α,24-（OH）2‐D3） １α,24,25-トリヒドロキシコレカルシフェロール（１
α,24,25-（OH）3‐D3） 25-ヒドロキシコレカルシフェロール （25-（OH）‐D3） １α‐ヒドロキシコレカルシフェロール （１α‐（OH）‐D3） 24-ヒドロキシコレカルシフェロール （24-（OH）‐D3） 次に合成法について述べる。
一般式［II］中、6,19位の３つの水素はSO2の影響によ
って活性化されて、容易に水素イオンで脱離してカルバ
ニオンを発生させることができる。
（式中、R2，R3，R4，R5，R6は前に示したのと同じ意味
を示す） 事実図に示すような方法で水素置換を行なうことが可能
であった［III］。
（式中、R1はＤ又はＴ、R2，R3，R4，R5，R6は前に示し
たのと同じ意味を示す）すなわち［III］にｔ−ブトキ
シカリウム（t-BuOK），NaOCH3等のような塩基触媒の存
在下、溶媒中でD2O又はT2Oを加えて−50℃〜40℃、0.5
〜５時間反応して［IV］を得ることができた。
次に０℃〜150℃で熱脱SO2化反応を行なうと脱SO2反応
が起こり、もとの骨格を有する化合物が得られた。しか
しこのものは異性体を含んでいるので、分離して化合物
［Ｉ］と［Ｖ］を得た。次に化合物［Ｖ］又は分離前の
熱脱SO2化反応物の光異性化を行なうことにより化合物
［Ｉ］と同等の骨格を有する本物質が得られた。
反応終了後シリカゲルカラム等で分離精製した。
［本発明の効果］ 側鎖にラベルしたものは生体内に投与されると代謝を受
け、容易に骨格から遊離してしまうから検出が難しい。
例えば24,25-（OH）2‐［23,24（ｎ）‐Ｔ］‐D3では側
鎖が切れて23-（OH）‐24,25,26,27-テトラノル‐D3と
なり検出が難しい。
しかるに本物質は骨格にラベルされているので生体内に
投与されて代謝を受け、側鎖が骨格から遊離しても影響
が少ない。例えば24R,25-（OH）2‐［6,19,19-D］‐D3
を投与すると23-（OH）‐24,25,26,27-テトラノル‐
［6,19,19′‐Ｄ］‐D3となる。放射活性に影響が少な
い。
実施例１ 24R,25-（OH）2‐D3の重水素化 （１）化合物［III］の合成 24R,25-（OH）2‐D3の24.4mg（0.0587mmole）をナス型
フラスコにとり、cold bingerで液化させたSO2の約1ml
を加えて放置した。当初反応液は黄色になるが、しだい
に退色し無色になる。無色透明になったことを確認した
後、過剰のSO2を水流ポンプで留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（5g,酢酸エチル）にて精製
し、化合物［III］の27.3mg（97.0％）を得た。このも
のの物性値は以下の通りであった。
MS（m/e）:416（M+‐SO2）， 398（M+‐SO2‐H2O）， 380（M+‐SO2‐２H2O）1 H-NMR（CDCl3）： δ3.33（1H,m,H-24） δ3.64（2H,m,H-19） δ4.05（1H,m,H-3） δ4.70（2H,m,H-6,H-7） IR（KBr）:3500,1310,1150cm-1 元素分析値：計算値 C:65.0 H:9.1 分析値 C:65.0 H:9.0 （２）化合物［IV］の合成 ［III］の化合物の26mg（0.052mmole）を200μｌのジメ
チルホルムアミドに溶解し、アルゴン気流下撹拌した。
これにD2Oの50μｌを加え次いでt-BuOKの37.9mgを50μ
ｌのジメチルホルムアミドに懸濁して加えた。25℃で１
時間反応後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（5g,1％メチルアルコール／酢酸エチル）で精
製し、化合物［IV］25.9mg（99.6％）を得た。このもの
の物性値は、以下の通りであった。
MS（m/e）： 419（M+‐SO2） 401（M+‐SO2‐H2O） 383（M+‐SO2‐２H2O）1 H-NMR（CDCl3）： δ0.58,0.65（3H,s,H-18） δ3.32（1H,m,H-24） δ4.08（1H,m,H-3） δ4.74（1H,m,H-7） 化合物［III］においてδ4.70（H-6），δ3.64（H-19）
に示したピークが消失していることはその部分（H-6,H-
19）がＤ化されたことを示している。
IR（KBr）:3500,1305,1145cm-1 （３）化合物［Ｖ］の合成 化合物［IV］の10mg（0.021mmole）とNaHCO3の5mgに50
μｌのDMFを加え、封管した後90℃で撹拌した。１時間
後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Si
O2,2g50％n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物
［Ｖ］7.5mg（86.5％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであった。
MS（m/e）:419（M+）401（M+‐H2O） 383（M+‐２H2O）1 H-NMR（CDCl3）： δ0.57（3H,s,H-18） δ3.32（1H,m,H-24） δ3.84（1H,m,H-3） δ5.86（1H,s,H-7） IR（KBr）:345cm-1 UV（EtOH）：λmax 273nm （４）化合物［Ｉ′］の合成 化合物［Ｖ］の7.5mgをエチルアルコール（95％）の10m
lに溶解し、Eosin Yを2mg加え、アルゴン気流下ハロゲ
ンランプ（ウシオ JCV100-200GS）を照射する。反応液
は、HPLC（μ Bondsphere 5μ Si-100A 3.9mm×15cm、1
0％イソプロパノール/n-ヘキサン）で観察する。５分
後、照射をやめ、反応液を留去し、カラムクロマトフラ
フィー（シリカゲル10g,50％n-ヘキサン／酢酸エチル）
で精製し、目的物7.2mgを得る。
なお、このものは、化合物［Ｖ］と［Ｉ′］の1:4の混
合物であるためHPLC（μ Bondsphere5μ Si-100A 19mm
×5cm 7％，イソプロパノール/n-ヘキサン）で分離精製
した化合物［Ｉ′］の5.5mg（74％）を得た。
MS（m/e）:419（M+）401（M+‐H2O） 383（M+‐２H2O）， 274,256,145,139,121 MS（m/e）の274は全体から側鎖が切れたフラグメントで
あり、このフラグメントはＤ化されていないときは271
に現われるので、母該部分がＤ化されたことを示してい
る。1 H-NMR（CDCl3）： δ0.55（3H,s,H-18） δ3.31（1H,m,H-24） δ3.93（1H,m,H-3） δ6.02（1H,s,H-7） UV（EtOH）：λmax 265nm 実施例２ 24R,25-（OH）2‐D3のトリチウム化 （１）化合物［III］の合成 63.2mgの24R,25-（OH）2‐D3にドライアイス‐アセトン
トラップにてトラップした液体二酸化イオウを2.0ml加
えた。この反応混合物は濃黄色となった。−８℃で30分
間還流させた後、０℃まで温度を上昇させた。さらに0.
5mlの二酸化イオウを反応系内に加えた。０℃で１時間
撹拌すると透明色となった。反応終了後、二酸化イオウ
をアルゴン気流下で除去した。残った残渣は2.0mlの酢
酸エチルに溶解し、分取用のシリカゲルGFプレート（４
×1000μ）に塗布した。酢酸エチルでプレートを展開し
た後乾燥した。プレートの一端を細くたてに切り、ヨウ
素蒸気に暴露して、生成物の位置を調べた、紫外線吸収
のなくなったRf0.5のバンドを選び出し、同時にヨウ素
蒸気に陽性のバンドを取った。原料はRf0.85であった。
分取したシリカゲルは酢酸エチル：メタノール（1:1 50
ml）にて抽出した。過した後減圧濃縮し白色固体を得
た。
このものの物性値は以下の通りであった。
MS（m/e）:416（M+‐SO2） 398（M+‐SO2‐H2O） 380（M+‐SO2‐２H2O）1 H-NMR（CDCl3）： δ3.33（1H,m,H-24） δ3.64（2H,m,H-19） δ4.05（1H,m,H-3） δ4.70（2H,s,H-6,H-7） （２）化合物［IV］の合成 化合物［III］を2.0mlのDMFに溶解した。そこにt-BuOK
（9.8mg,0.084mmole）を加えるとただちに黄色に着目し
た。50Ciのトリチウム水を反応容器に移し、室温にあた
ためて撹拌した。トリチウム交換を行なった反応物に飽
和食塩水の10mlを加えた。酢酸エチルで抽出した後、得
られる有機層を２回目の飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した後、濾
液を乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、また乾固
させた。これを２回くり返して活性トリチウム水を除い
た。化合物［IV］の物性値は以下の通りであった。
MS（m/e）:422（M+‐SO2） 404（M+‐SO2‐H2O） 386（M+‐SO2‐２H2O） （３）化合物［Ｖ］の合成 化合物［IV］を石油エーテル：酢酸エチル混合溶媒に溶
解させた。総放射能は3.5Ciであった。酢酸エチルを展
開液としたシリカゲルTLCの分析は原料よりも低いRf値
のところに主バンドが存在した。この混合物をアルゴン
気流下、110°に加熱した。3.5時間後に、溶媒を留去し
残渣をエタノール（25ml）に溶解した。TLCによる分析
の結果原料近くに少量（〜５％）の化合物が認められ
た。エタノール溶液中に炭酸水素ナトリウム（130mg）
を加えてアルゴン気流下95℃、２時間加熱を行なった。
冷却した後、分析したが変化はなかった。熱脱SO2化を
行なった反応混合物は減圧下濃縮した後、2.5mlの酢酸
エチルと25mlの蒸留水を加えた。有機層を分離し、さら
にもう１度25mlの蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて
乾燥を行なった。過後、減圧濃縮した。
このものの物性値は下の通りであった。
MS（m/e）:422（M+）404（M+‐H2O） 386（M+‐２H2O） （４）化合物［Ｉ″］の合成 化合物［Ｖ］を25mlのエチルアルコールに溶解した。5m
gのEosin Yを加えた後、アルゴン気流下で、25cmの距離
から300Wのハロゲンランプを用いて10分間照射を行なっ
た。TLCで分析すると１〜２％の化合物［Ｉ″］の存在
が認められた。光反応生成物を減圧濃縮し、1mlにし
た。TLCプレート（３×1000μシリカゲルGF）にチャー
ジした後、クロロホルム：アセトン（4:1）の展開溶媒
で分離した。化合物［II］の標品に近いUV活性のある所
を取り30mlのエチルアルコールで抽出を行なった。濾過
してシリカゲルを除去した後、185mCiのトリチウム化合
物が存在した。TLC分析では、20〜30％のトリチウム化
合物の存在が示された。TLCにより精製したトリチウム
化合物をさらにHichrom cyanoカラム（25cm×4.6mm）を
用いて精製した。すなわち溶媒としてｎ−ヘキサン：イ
ソプロピルアルコール：水（475:25:0.5）を用い1ml/mi
nで流し、260nmでモニターした。標品と同じ保持時間の
溶出液を集めた。このフラクションは60mCiを示した。
HPLCによって精製した化合物［Ｉ″］は80％の放射化学
的純度であった。上記の方法によって得られた化合物を
さらにイソオクタン：イソプロピルアルコール：メタノ
ール（960:40:20）の系でHichrom cyanoカラムを用いて
再精製した。メインピークを集め、減圧乾固させた。総
量として31mCiの98％の純度の化合物［Ｉ″］を得た。
比活性は、265nmにおける紫外線吸収の値から54Ci/mmol
であり充分実験に使用出来るものである。なお、マスス
ペクトルを測定することによりトリチウム標識の位置が
正しいことが判明している。
MS（m/e）:422（M+）404（M+‐H2O） 386（M+‐２H2O）277（M+‐側鎖）145（側鎖） MS（m/e）の277は全体から側鎖が切れたフラグメントで
あり、このフラグメントはＴ化されていないときは271
に現われるので母該部分がＴ化されたことを示してい
る。
UV（EtOH）：λmax 265nm 実施例３ 実施例１の24R,25-（OH）2‐D3のかわりに１α,25-（O
H）2‐D3,25,26-（OH）2‐D3を用いて実施例１と同じＤ
化反応を試みたところ、それぞれ対応する物質が得られ
た。そのＤ化最終物の物性値を示す。
１α,25-（OH）2‐［6,19,19-D］‐D3： MS（m/e）： 419（M+）401（M+‐H2O） 383（M+‐２H2O） UV（EtOH）：λmax 265nm 25,26-（OH）2‐［6,19,19,D］‐D3： MS（m/e）:419（M+）401（M+‐H2O） 383（M+‐２H2O） UV（EtOH）：λmax 265nm 更にＴ化をも行ない次のＴ化化合物を得た。
１α,25-（OH）2‐［6,19,19-T］‐D3： MS（m/e）:422（M+）404（M+‐H2O） 386（M+‐２H2O） UV（EtOH）：λmax 265nm
フロントページの続き (72)発明者 武藤 成明 東京都葛飾区東堀切３―23―２ (72)発明者 生沢 政則 東京都立川市若葉町１―25―20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、R1はＤ又はＴ、R2，R3，R4はそれぞれ独立にＨ
    又はOH、R5，R6はCH3，CH2OH又はCF3を示す） で表わされるビタミンD3誘導体。
  2. 【請求項２】R1はＤ又はＴ、R2はＨ、R3，R4はOH、R5，
    R6はCH3である特許請求の範囲第１項記載のビタミンD3
    誘導体。
  3. 【請求項３】R1はＴ又はＤ、R2はOH、R3はＨ、R4はOH、
    R5，R6はCH3である特許請求の範囲第１項記載のビタミ
    ンD3誘導体。
  4. 【請求項４】R3がＲ−配置である特許請求の範囲第２項
    記載のビタミンD3誘導体。
  5. 【請求項５】R1はＤ又はＴ、R2，R3はＨ、R4はOH、R5は
    CH3、R6はCH2OHである特許請求の範囲第１項記載のビタ
    ミンD3誘導体。
  6. 【請求項６】一般式［II］ （式中、R2，R3，R4はそれぞれ独立にＨ又はOH、R5，R6
    はCH3，CH2OH又はCF3を示す） で表わされるビタミンD3誘導体にSO2を反応させて 一般式［III］ （式中、R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有す
    る） で表わされる化合物を得、該化合物［III］に重水又は
    トリチウム水を反応させて 一般式［IV］ （式中、R1はＤ又はＴ、R2，R3，R4，R5，R6は上記と同
    じ意味を有する） で表わされる化合物を得、該化合物［IV］の熱脱SO2化
    を行ない 一般式［Ｉ］又は［Ｖ］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされる化合物を得、化合物［Ｖ］又は化合物［I
    V］の熱脱SO2化物の光異性化を行なう一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされるビタミンD3誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】一般式［Ｖ］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされる化合物の光異性化を行なうことを特徴とす
    る一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされるビタミンD3誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】一般式［IV］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされる化合物の熱脱SO2化物の光異性化を行なう
    ことを特徴とする一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記と同じ意味を有
    する） で表わされるビタミンD3誘導体の製造方法。
JP63231339A 1988-09-14 1988-09-14 ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH075542B2 (ja)

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