JP2562999B2 - 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、保護人間福祉省からの認可または許可によ
る援助を受けた研究の過程においてなされたものであ
る。政府は、本発明においてある種の権利を有する。

本発明は、ステロイド側鎖の構成のために使用するこ
とができる中間体の新規な合成方法に関する。より詳細
には、本発明は、光学活性形のかかる中間体の製造に関
する。

背景 種々の天然に産するステロイドおよびビタミンＤシリ
ーズの数多くの化合物は、炭素24および／または炭素25
にキラリティ中心を有する側鎖をもっている。例えば、
多くの植物ステロイドは、炭素24にアルキル置換基（一
般には、メチルまたはエチル）を有し、該炭素を（Ｒ）
−または（Ｓ）−立体化学配置を有するキラリティ中心
とする。同様に、ビタミンＤシリーズの種々の生物学的
に活性で医学的に有用な化合物は、炭素24のメチルまた
はヒドロキシ置換基に特徴があり、キラリティをその中
心に提供する。例えば、既知のビタミンD₂代謝中間体で
ある25−ヒドロキシビタミンD₂および１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD₂はいずれも、炭素24のメチル置換基に
特徴があり、これらの化合物においては、その中心は
（24Ｓ）−配置（configuration）を有している。メチ
ル置換基が反対の配向を有しているこれらの代謝中間体
の対応する（24Ｒ）−エピマもまた、化学合成によりつ
くられている。同様に、例えば、25,26−ジヒドロキシ
ビタミンD₃または1,25−ジヒドロキシ−26−ホモビタミ
ンD₃のような、炭素25にキラリティ中心を含むビタミン
Ｄ代謝中間体即ち相似体も知られている（米国特許第4,
717,721号）。

側鎖置換基の厳密な立体化学は、ステロイド特にビタ
ミンＤ化合物の生物学的特性に大きな影響を及ぼすこと
ができることが知られている。従って、２つの立体異性
体が可能である場合には、双方の混合物ではなく、２つ
のうちの一方または他方を特定してつくることが一般に
望ましい。ステロイドおよびビタミンＤ側鎖構造の場
合、他方の立体異性体に優先して一方の立体異性体を特
定して合成するには、一方のエピマの選択的形成を保証
するように構成された極めて念の入った化学手順がしば
しば必要となり、さもなければ双方の立体異性体が所定
の反応シケーンスにおいて形成される場合、労力を要す
る非効率な分離手順が必要となる。

ステロイドまたはビタミンＤ化合物の側鎖を構成する
公知の方法の１つ［例えば、カットナー（Kutner）等の
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Or
g.Chem.）第53巻、第3450頁（1988年）］は、このタイ
プのアリルスルホニル誘導体である、 なる式の転移により示されるような、ステロイド即ちビ
タミンＤ−22−アルデヒドを有するArSO₂CH₂R（Arはア
リル基を示し、CH₂Rはアルキルまたは以下により詳細に
示すような置換アルキル基）の縮合からなり、上式にお
いてＮはステロイドまたはビタミンＤ核である。同様
に、同じスルホンをステロイド即ちビタミンＤ−22−ト
シレートで縮合すると、 なる式の反応に従い対応する飽和側鎖が得られる。

CH₂Rユニットの構造における変化により、広範な種々
の側鎖が上記縮合工程を用いて構成されることが容易に
わかる。更に、所望のステロイド即ちビタミンＤ側鎖が
（例えば、炭素24または25のように）Ｒ内に特定の立体
化学配向（即ち、（Ｒ）または（Ｓ）であるが、両方で
はない）を有するキラリティ中心を含もうとする場合に
は、Ｒ成分にその所望の立体化学配向を持つキラリティ
中心を有する光学活性のArSO₂CH₂R反応体を上記縮合工
程において使用するのが特に有利となる。逆の場合、即
ち、ラセミArSO₂CH₂R反応体（即ち、Ｒ内のキラリティ
中心が（Ｒ）−と（Ｓ−配置の双方に存在するもの）を
使用すると、最終ステロイド即ちビタミンＤ生成物の２
つのエピマが形成され、これらの分離は著しく困難かつ
面倒であり、あるいは現在の方法では不可能である。従
って、側鎖の唯一のキラリティ形が所望される場合に
は、上記した工程に従って側鎖構造にArSO₂CH₂Rタイプ
のシントン（synthon）を有効に使用するのに、光学活
性形のこれらのスルホニルシントン（sulfonyl syntho
n）、即ち、純粋な（Ｒ）または（Ｓ）−エピマである
が両者の混合物ではないものをつくることが必要とな
る。

以前の研究においては、ある種のフェニルアルキルス
ルホニル誘導体が光学活性の形態で得られていたが、こ
れらの製造には、面倒で多数の工程を必要とする手順が
必要であった［モリ（Mori）等のテトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Lett.）第38巻、第2099頁（1982
年）；サカハバラ（Sakahabara）等のヘテロサイクルズ
（Heterocycles）第17巻、第301頁（1982年）；フェラ
ボッシ（Ferraboschi）およびサンタニエロ（Santaniel
lo）のシンセティック・コミュニケイションズ（Synth.
Commun.）第14巻、第1199頁（1984年）；コチエンスキ
（Kociensky）等のジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ（J.Che
m.Soc.Perkin Trans.）第１巻、第834頁（1978年）；マ
サムネ（Masamune）等のジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）第10
7巻、第4549頁（1985年）］。

かくして、特にビタミンＤシリーズにおいて特定のス
テロイド側鎖立体異性に関する実際の医学的重要性に鑑
みれば、光学活性形の適宜の側鎖ユニットを好都合に製
造する方法が待望されている。

発明の開示 本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）立体化学形のキラリテ
ィ側鎖シントンをつくるための新規かつ有効な方法を提
供するものである。これらの側鎖シントンは、炭素24ま
たは炭素25の位置にキラリティ中心を持つステロイド即
ちビタミンＤ側鎖を構成するための公知の方法に従って
使用することができる。特に、本発明は、 ArSO₂CH₂R_（Ｒ）およびArSO₂CH₂R_（Ｓ） なるタイプの新規なスルホン誘導体を提供するものであ
り、上記式において、Arはアリール基であり、Ｒ_（Ｒ）
はアルキルまたは（Ｒ）立体化学配置を有するキラリテ
ィ中心を含む置換アルキルラジカルであり、Ｒ_（Ｓ）は
アルキルまたは（Ｓ）立体化学配置にキラリティ中心を
含む置換アルキルラジカルである。Ar基の厳密な種類は
臨界的ではないが、単純なアレン（arene）成分、例え
ば、フェニル、ナフチル、トリルまたメトキシフェニル
基の１つを示すのが好ましく、Ｒは以下に示す構造Ａま
たはＢにより定められる基であり、 上記式において、R¹は水素、ヒドロキシおよび保護（pr
otected）ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²およびR
³はそれぞれC₁乃至C₄のアルキル、ヒドロキシメチル、
保護ヒドロキシ−メチル、およびトリフルオロメチルよ
りなる群から選ばれ、ただしR²およびR³は同一とするこ
とはできず、しかもＡまたはＢ式におけるキラリティ中
心は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有する。

本明細書および請求の範囲において使用されているよ
うに、保護ヒドロキシ基はアシル、C₁乃至C₄アルキルシ
リルまたはアルコキシアルキル基のような共通のヒドロ
キシ保護基のいずれかで誘導体化されたヒドロキシ官能
基（fucntion）である。アシル基は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等のような１乃至５個の炭素を有する
アルカノイル基またはベンゾイルもしくはニトロ、ハロ
−またはメチル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル
基である。C₁乃至C₄アルキルシリル保護基は、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ジメチルエチルシリル、
ジエチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリルお
よびｔ−ブチルジメチルシリルを含み、アルコキシアル
キル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メト
キシエトキシメチル、テトラヒドロフラニルおよびテト
ラヒドロピラニル基を含む。本発明の目的には、C₁乃至
C₄アルキルシリルまたはアルコキシアルキル基が好まし
いヒドロキシ保護基である。

Ｒが構造Ａのラジカルを示すスルホニルArSO₂CH₂Rの
適宜のステロイド即ちビタミンＤ核との結合は、炭素24
にキラリティ中心を持つ側鎖を有するステロイド即ちビ
タミンＤ生成物を提供し、一方、上記構造Ｂのユニット
を含むスルホンの結合は側鎖の炭素25にキラリティ中心
を含むステロイド即ちビタミンＤをもたらす。

本発明の方法は、硫黄にキラリティ中心がある光学活
性スルフィネートエステル（sulfinate ester）が得ら
れており、かつ、商業的に入手することができるととも
に、かかるスルフィネートエステルは立体化学反転を有
するグリニャール試薬と反応してもとのスルフィネート
エステルに対して反転された立体化学の硫黄にキラリテ
ィ中心を持つ光学活性スルホキシドを形成することが知
られているいう事実を利用している［例えば、アクセル
ロッド（Axelrod）等のジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）第90
巻、第4835頁（1968年）；ドラボウィッツ（Drabowic
z）等のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）第47巻、第3325頁（1982年）；ソラ
ディ（Solladie）のシンセシス（Synthesis）第８巻、
第185頁（1981年）；ソラディのシミア（Chimia）第48
巻、第233頁（1984年）参照］。本発明の方法は、この
公知の化学を使用して、分離することができ次に更に酸
化されて上記した所望の光学活性スルホンとすることが
できるジアステレオマスルホキシドを形成するものであ
る。

これらの光学活性スルホンシントンをつくる新規な方
法は、工程図Ｉに示す反応シリーズにより概略的な形態
で示されている。この方法は、２つの反応と分離工程と
からなる。方法の第１の工程は、一般構造１により示さ
れるラセミグリニャール試薬と一般構造２の光学活性ス
ルフィネートエステルとの間でエーテル溶媒またはベン
ゼンのような有機溶媒において行なわれるグリニャール
反応である。グリニャール試薬においては、Ｒは、炭化
水素または（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の双方において
キラリティ中心を有する上記したような置換炭化水素基
であり、Ｘはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素または
ヨウ素を示す。

構造２の光学活性スルフィネートエステルにおいて
は、Arは上記したようなアリル基を示し、Ｙは（以下に
より詳細に規定する）アルキルまたはシクロアルキル基
であり、硫黄原子は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有す
るキラリティ中心である。

構造２のスルフィネートエステルの硫黄キラリティ
は、 なる構造により一層特定して示すことができ、構造2aは
（Ｒ）−配置において硫黄にキラリティ中心を有するス
ルフィネートエステルを示し、構造2bは（Ｓ）−構造に
おいてキラリティ硫黄中心を有するスルフィネートエス
テルを示す。これらの構造において、記号−または・・
・は非結合（単独の）電子対を示す。

本発明の方法においては、（Ｒ）−または（Ｓ）−配
置を硫黄に有するスルフィネートエステル（即ち、タイ
プ2aまたは2bの化合物）を使用することができる。かか
る光学活性スルフィネートエステルは公知の化合物であ
り、本発明の方法に特に適した例であり、（例えば、ウ
ィスコンシン州、ミルウォーキーに所在するアルドリッ
チ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）か
ら）商業的に入手することができる。

化合物１と２との間の上記したグリニャール反応は、
工程図Ｉに示すように、スルフィネートエステルの−OY
基の置換を介して、２つの生成物、即ち、構造３および
４のスルホキシドの混合物を生ずる。これらの構造にお
いて、Arは上記したようにアリル残分であり、Ｒは上記
の通りの基であり、これにより、Ｒ_（Ｒ）とＲ_（Ｓ）の
表示はARのキラリティ中心がそれぞれ（Ｒ）−または
（Ｓ）−配置を有することを意味し、これらのスルホキ
シドの硫黄原子もまた、Ｒ_（Ｒ）−またはＲ_（Ｓ）−配
置を有するキラリティ中心である。グリニャール反応
は、硫黄における立体化学の反転にともなって起こり、
即ち、スルホキシド３と４の硫黄中心は、前駆化合物の
硫黄中心に対して反転された立体化学配置を有してい
る。かくして、例えば、上記した構造2aにより示される
ような硫黄に（Ｒ）−立体化学を有するスルフィネート
エステルと構造１のラセミグリニャール試薬との反応に
より、以下の構造3aおよび4aにより示すことができる一
対のスルホキシドが生ずる。

本方法の成功のために、グリニャール反応の特に重要
な点は、スルホキシド３および４の双方が硫黄中心に同
じキラリティを有するが、化合物３および４におけるＲ
基に関して表示Ｒ_（Ｒ）とＲ_（Ｓ）によって表わされる
ように、Ｒ基内に立体化学配向が反対のキラリティ中心
を有することである。従って、これらの化合物は、互い
にジアステレオマであり、それ自体でカラムクロマトグ
ラフィまたは高圧液体クロマトグラフィ（hplc）により
溶解してＲに（Ｒ）に−キラリティ中心を有するスルホ
キシド３と、Ｒ基に対応する（Ｓ）−キラリティ中心を
有するスルホキシド４とを別々に得ることができる。

分離後は、（エナンチオマーの一方が所望されるのか
双方が所望されるのかにより）スルホキシド３と４の一
方または双方が次に個々に有機過酸（例えば、過安息香
酸または同様な過酸）で酸化されて、構造５および６の
所望の光学活性スルホンが得られ、前者はＲのキラリテ
ィ中心に（Ｒ）−配置を有するＲ_（Ｒ）なる表示によっ
て示され、後者はキラリティ中心に（Ｓ）−配置を有す
るＲ_（Ｓ）なる表示により示される。生成物５および６
においては、スルホンに酸化された硫黄中心は、当然に
してそのキラリティを失っている。かくして、本発明の
方法は、硫黄にキラリティ中心を有する光学活性スルフ
ィネートを、分子のアルキル基Ｒにキラリティ中心を有
する光学活性スルホンに有効に転移させることができ
る。タイプ５および６のこれらのスルホンは次に、キラ
リティステロイド即ちビタミンＤ側鎖の構成に関して上
記した公知の側鎖縮合法において直接使用することによ
り、これらの側鎖の炭素24または炭素25に（Ｒ）−また
は（Ｓ）−配置を有するステロイド即ちビタミンＤを合
成することができる。

上記方法において使用された一般構造１のセラミグリ
ニャール試薬は、 RCH₂X＋Mg→RCH₂MgX なる反応に従って対応するラセミハロゲン化物から標準
的な方法により好都合につくられ、上記反応において、
ＲとＸは上記したように、それぞれアルキルおよびハロ
ゲン基を示す。一般には、かつ、グリニャール反応では
典型的であるように、これらのMg−グリニャール試薬は
スルフィネートエステル２との反応の直前に現場で発生
される。上記一般構造RCH₂Xのアルキルまたは置換アル
キルハリドは、商業的に入手することができ、あるいは
公知の方法により、例えば、一般構造のRCH₂OHの対応す
るアルコールから容易に得ることができ、該アルコール
は、それ自体入手することができないときには、対応す
るエステルまたは適宜の末端オレフィンから得ることが
できる。

本発明の方法において使用することができるラセミグ
リニャール試薬と、工程図Ｉの反応シーケンスによりこ
れらから得ることができるキラリティスルホン誘導体の
代表的な例が、以下のエンタイア（entire）（ａ）乃至
（ｈ）により示されている。

これらの例において、ArおよびＸは、上記したような
基を示し、Ｚはヒドロキシ保護基、好ましくは上記した
ようにC₁乃至C₄−アルキルシリルまたはアルコキシ基を
示す。

上記したように、本発明の方法において使用されるべ
き構造２のスルフィネートエステルは、硫黄中心に
（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有していなければならず
（即ち、立体構造2aおよび2bによって表わせるような構
造を有していなければならず）、いずれの異性体も同等
に有用であり、いずれの異性体も同様な実験条件の下で
方法において使用することができ、同等の結果を生ず
る。一般構造２のスルフィネートエステルにおいて、Ar
はアリル基、好ましくは、フェニル、ナフチル、トルエ
ンまたはメトキシフェニル基である。一般構造２のスル
フィネートエステルにおいては、Arはアレン基、好まし
くは、フェニル、ナフチル、トルエンまたはメトキシキ
ラリティ中心であり、これらのスルフィネートエステル
におけるＹ基は種々の範囲の構造を示すことができ、即
ち、Ｙはアルキルまたはシクロアルキル基とすることが
できる。本方法においては、「アルキルまたはシクロア
ルキル基」なる語は、炭素が１乃至30の炭素脂肪族また
は脂環式の飽和または不飽和炭化水素ラジカルを示し、
該ラジカルはまた、構造２のスルフィネートエステルに
おいてＹとして存在する場合には、かかるスルフィネー
トエステルをベンゼンまたはエーテルにおいて可溶性に
するという条件を満たすとともに、グリニャール試薬と
は反応または錯化を行なわない。かかる基の好ましい例
として、シクロペンチル、シクロヘキシルのような１つ
以上の環を有する環状炭化水素があり、これはまた、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルな
どのような１つ以上のC₁乃至C₅アルキル置換基を含むこ
ともできる。アルキルまたはシクロアルキル基の他の好
ましい例として、モノテルペノイド炭化水素ラジカル
（例えば、メンチル、フェンチル、ノルボルニル）また
はより高級のテルペノイドもしくはステロイド炭化水素
基がある。構造２の多数のキラリティスルフィネートエ
ステルがつくられており、これらの公知の化合物におい
ては、光学活性形態での製造の容易性に関する理由によ
り）アルキル基Ｙは一般に、それ自身で、公知の配置の
１つ以上のキラリティ中心を含む。例えば、本方法に特
に適した商業的に入手することができるスルフィネート
エステルは、（−）−メンチル（＋）（Ｒ）−ｐ−トル
エンスルフィネート、即ち、構造２の化合物であり、該
構造においてArはトルエン基であり、Ｙは（−）−メン
チルラジカルであり、硫黄でのキラリティ中心は上記構
造2aにおいて明示したように、（Ｒ）−配置を有してい
る。対応する（Ｓ）−トルエン−スルフィネートエステ
ルもまた利用することができる。

本発明の方法を、以下の実施例により一層特定して説
明するが、実施例は単なる例示であって、請求の範囲に
記載の本発明の全範囲を反映するものではない。これら
の実施例においては、アラビア数字による中間体または
生成物の表示（例えば、化合物７、８、９など）は、添
付工程図IIにおいて番号が付されている構造を云うもの
である。

実施例１ （2R）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホキシ
ド（９）および（2S）−2,3−ジメチル−ｐ−トリルス
ルホキシド（10） マグネシウムの削り粉（0.24g、100ミリモル）とI₂の
結晶を乾燥したフラスコに入れ、5mLの無水テトラヒド
ロフランでカバーした。［公知の手順、例えば、マルチ
ネス（Martinez）等のガゼッタ・シミカ・イタリアーナ
（Gazz.Chim.Ital.）第97巻、第96頁（1967年）、ツダ
（Tsuda）等のジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）第82巻、第33
96頁（1960年）、オーガニック・シンセシス・コレクシ
ョン（Organic Synth.Coll.）第２巻、第358頁、エイ・
エイチ・ブラット（A.H.Blatt）著、ワイリー・アンド
・サンズ（Wiley＆Sons）発行、ニューヨーク（1943
年）参照、により得られた］１−ブロモ−2,3−ジメチ
ルブタン（1.54g、８ミリモル）を、窒素雰囲気の下で
しばしば冷却しながら、攪拌しつつゆっくりと添加し
た。混合物を、室温で1.5時間またはマグネシウムの殆
どが消費されるまで攪拌した。（化合物７）を含む混合
物を冷却し、10.0mLの無水テトラヒドロフランに入れた
2.35gの（Ｒ）−（＋）−ｐ−トルエンスルホン酸
（−）−メチルエステル（化合物８）（10ミリモル）を
加えた。混合物を窒素雰囲気において室温で16時間攪拌
し、冷却し、飽和NH₄Cl溶液で分解させた。有機層を分
離し、水性相をエーテルで数回抽出した。組合わせた有
機相を水とブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過
し、蒸発させた。残渣を70−270メッシュのシリカゲル
カラムでクロマトグラフにかけ、ジアステレオマスルホ
キシド混合物1.26gを得た。これを、エチルアセテート
とヘキサンの混合物を用い230−400メッシュのシリカゲ
ルカラムでフラッシュクロマトグラフィまたはエチルア
セテート−ヘキサン混合物を使用した半分取（semiprep
arative）HPLC［（ゾルバックス・シル（Zorbax Si
x）、9.4x25cmカラム）により分離した。溶離した第１
の化合物は（Ｓ）−（−）ｐ−トリル−（２Ｒ）−2,3
−ジメチルスルホキシド（９）であり、第２の化合物は
（Ｓ）−（−）ｐ−トリル−（２Ｓ）−2,3−ジメチル
ブチルスルホキシド（10）であった。MSm/z（相対強
度）224（M⁺,6）、208（14）、140（100）、139
（８）、124（30）、92（22）、91（21）、44（10）、4
3（71）、28（34）、27（25）;¹H・NMR（CDCl₃）δ0.80
（3H,d,J＝7,0Hz）、0.89（3H,d,J＝7.0Hz）、0.98（3
H,d,J＝6.5Hz）、1.6−1.82（2H,m）、2.42（3H,s,CH₃
−Ar）、2.71（2H,m）、7.34（2H,d,J＝15Hz）（Ｈ−ア
リルオルト）、7.54（2H,d,J＝15Hz,H−アリルオル
ト）。（2S）スルホキシド10▲［α］²⁰ _D▼＝−153.5
（CHCl₃のｃ＝4;（２Ｒ）スルホキシド９▲［α］²⁰ _D▼
＝−444.8（CHCl₃のｃ＝４）。C₁₃H₂₀OSの分析値:C,69.
59;H,8.99;S,14.29。判定（found）９:C,69.63;H,8.95;
S,14.34、10:C,69,69;H,9.01;S,14.31. 実施例２ （2S）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホン（1
2） （２Ｓ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホ
キシド（10）（52mg、0.2ミリモル）を1.0mLの無水ジク
ロロメタンに溶解し、60mg（0.3ミリモル）の３−クロ
ロペルオキシ安息香酸［80−85％、シグマ（Signma）］
を攪拌しながら添加した。反応混合物を２時間攪拌し、
10％炭酸水素ナトリウムで冷却した。より多量のジクロ
ロメタンを加え、組合わせた有機抽出物を亜硫酸ナトリ
ウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し
た。溶媒を真空で除去し、粗製のスルホンをヘキサンエ
チルアセテート混合物を使用してシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィにより精製し、スルホン（12）を無色
のオイルとして得た。分析のために、ヘキサンの10％エ
チルアセテートを使用してHPLC（ゾルバックスシル9.4x
25cmカラム）により更に精製して純粋な（２Ｓ）−スル
ホン（12）42mgを得た。▲［α］²⁰ _D▼＝＋17（CHCl₃に
おけるｃ＝3.5）MSm/z（相対強度）240（M⁺,3）,197
（５）、157（100）,92（19）、91（27）、85（25）、8
4（31）、43（72）;¹H・NMRδ0.77（3H,d,J＝7Hz）、0.
82（3H,d,J＝7.0Hz）、1.00（3H,d,J＝7.0Hz）,1.66−
1.98（2H,m）、2.45（3H,s,CH₃−アリル）、2.86（1H,d
d,J＝8,11Hz）、3.06（1H,dd,j＝4,12Hz）,7.35（2H,d,
J＝7.0Hz,H−アリルオルト）、7.75（2H,d,J＝8,H−ア
リルオルト）。C₁₃H₂₀O₂Sの分析値:C,64.96;H,8.39;S,1
3.34。判定C₁₃H₂₀O₂S:C,65.05;H,8.37;S,13.24. 実施例３ （2R）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホン（1
1） （２Ｒ）−スルホン（11）を、上記実施例２に記載の
ような実験手順を使用してスルホキシド９の酸化により
つくった。得られた（２Ｒ）スルホン（11）は、▲
［α］²⁰ _D▼＝−19（ｃ＝1.4,CHCl₃）の光学回転を示し
た。

次の実施例は、ビタミンＤ化合物においてキラリティ
側鎖を構成させるために本発明の方法によりつくった光
学活性スルホンシントシの使用を示すものである。この
実施例において番号を付された化合物（例えば、化合物
13、14、15）は、工程図IIIにおいて番号が付されてい
る構造を云うものである。

実施例４ （24S）−１α−ヒドロキシビタミンD₂（15,Z＝Ｈ） （指示薬として1.10フェナントロリンを含む）300μ
Ｌの無水テトラヒドロフランに入れた39mg（125μモ
ル）の攪拌溶液にアルゴンの下で−78℃で18μＬ（130
μモル）のジイソプロピルアミンを、続いてヘキサンイ
イレタｎ−BuLiの溶液（1.50M,130μモル）86μＬを加
えた。溶液を−78℃で15分間攪拌し（暗褐色）、無水テ
トラヒドロフラン0.3mLに入れた4mg（７μモル）の保護
アルデヒド（13、Ｚ＝ｔ−BuMe₂Si）を添加し、混合物
をアルゴン下で−78℃で１時間攪拌した。反応混合物を
飽和NH₄CllmLで冷却し、０℃に暖め、エチルアセテート
で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄した。有機相をMgSO
₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をエチルアセテ
ートに再溶解し、エチルアセテートにおいてセプ・パッ
ク（Sep Pak）カラムに通し、蒸発させた。残渣を、ヘ
キサンに入れた10％エチルアセテートを使用してHPLC
（ゾルバックス・シル9.4x25cmカラム）により精製し、
3.3mg（58％）のヒドロキシスルホン（14、Ｚ＝ｔ−BuM
e₂Si）を得た。MSm/z（相対強度）812（M⁺,20）、680
（34）、440（52）、248（64）、157（65）、75（10
0）。

メタノール（1.0mL）のNaHPO₄飽和溶液を、1.0mLの無
水テトラヒドロフランに入れた3.3mgのスルホン（14）
の攪拌溶液を加え、次に、粉末にした無水Na₂HPO₄160mg
を加えた。混合物をアルゴン下で15分間攪拌し、０℃に
冷却し、新鮮な５％ナトリウムアマルガム（約400mg）
を加えた。混合物を５℃で20時間攪拌し、5mLのヘキサ
ンを加え、ヘキサン層をデカントした。次に、固体物質
をヘキサンの10％エチルアセテートで抽出した（3x5m
L）。組合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、セプ・パ
ックカートリッジに通してろ過し、蒸発させた。HPLC
（ゾルバックス・シル9.4x25cmカラム）での最終精製
（溶媒としてヘキサンの10％エチルアセテート）によ
り、1.05mg（40％）のビタミンD₂誘導体（15、Ｚ＝ｔ−
BuMe₂Si）を得た。（副生成物として、0.47mgの22−ヒ
ドロキシル化誘導体も得られた。）MSm/z（相対強度）6
40（M⁺,24）、508（65）、248（67）、147（13）、73
（100）、69（58）;¹H・NMRδ0.54（3H,s,18−CH₃）、
4.19（1H,m,3−Ｈ）、4.35（1H,m,1−Ｈ）、4.86（1H,
S,19Z−Ｈ）、5.17（3H,m,19E−Ｈおよび22−23−Ｈ−
Ｓ）、6.00（1H,d,J＝9,6Hz,7−Ｈ）、6.23（1H,d,J＝
8.8Hz,6−Ｈ）。ヒドロキシ保護ジオール（15,Z＝ｔ−B
uMe₂Si,800mg）を0.5mLの無水テトラヒドロフラに溶解
し、この溶液にテトラヒドロフランに入れたテトラブチ
ルアンモニウムフロリドの90μL1M溶液を加えた。混合
物をアルゴンの下で55℃で１時間攪拌した。混合物を冷
却し、エーテル5mLを加えた。有機相を飽和NaCl溶液で
洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、蒸発させ、ヘキサンの2
0％２−プロパノールに再溶解し、セプ・パックに通し
てろ過した。ヘキサンの20％２−プロパノールにおける
分取HPLC（ゾルバックス−シル9.4mmx25cmカラム）によ
り、308μｇの１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD
₂（15,Z＝Ｈ）が純粋な形態で得られた。１α−ヒドロ
キシ−24−エピ−ビタミンD₂は、下記の分光特性を有し
ていた。UV（EtOH）λ_max:264nm、λ_min:228;MSm/z（相
対強度）412（M⁺,13）、394（21）、376（７）、287
（４）、269（７）、251（６）、252（31）、251
（６）、152（35）、151（15）、134（100）、69（5
0）、55（73）;¹H・NMR（CDCl₃）δ0.49（３−H,S,18−
CH₃）、0.77（３−H,d,J＝7.1、26または27−CH₃）、0.
85（3H,d,J＝6.8、28−CH₃）、0.94（3H,d,J＝6.5、21
−CH₃）、4.94（1H,S、19Z−Ｈ）、5.13（2H,m,22およ
び23H）、（5.11,5.13,5.14）、5.26（1H,S,19E−
Ｈ）、5.99（1H,d,J＝11.2Hz,7−Ｈ）、6.35（1H,d,J＝
11.2Hz,6−Ｈ）、4.21（1H,m,3−Ｈ）、4.41（1H,m,1−
Ｈ）。１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂は、以
前から知られている１α−ヒドロキシビタミンD₂とは、
アセトニトリルに入れた15％の水を用いた逆相HPLC（4.
6mmx25cm、ODS−ゾルバックスカラム）により区別する
ことができる。この系で溶離する第１の化合物は１α−
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂であり、第２は、公
知の１α−ヒドロキシビタミンD₂であった。

上記実施例により示されるように、本発明の方法によ
りつくられるスルホン生成物の立体化学的同一性は、他
の公知のステロイドまたはビタミンＤ誘導体と相互に関
連させまたは対比することができる特定のステロイドま
たはビタミンＤ誘導体をつくる場合における生成物の実
際の使用により確かめることができる。あるいは、立体
化学的配向は、Ｘ線結晶学または分光学と組合される化
学的相互関係のような技術分野において公知の方法によ
り定めることができる。

ｐ

フロントページの続き (72)発明者 ペールマン，カトウ エル. アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシ ン マデイソン チツペワ コート １

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ArSO₂CH₂R_（Ｒ）またはArSO₂CH₂R_（ｓ）な
   る構造を有し、該構造においてArはアリール基であり、
   Ｒは よりなる群から選ばれ、上記式においてR¹は水素、ヒド
   ロキシおよび保護ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²
   とR³はそれぞれC₁乃至C₄アルキル、ヒドロキシメチル、
   保護ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりな
   る群から選ばれ、ただしR²とR³は同一とすることはでき
   ず、添え字（Ｒ）と（Ｓ）はＲのキラリティ中心が
   （Ｒ）および（Ｓ）−立体化学配置をそれぞれ有するこ
   とを示す光学活性スルホン誘導体の製造方法において、
   RCH₂MgXなる構造のラセミグリニャール試薬を なる構造のキラリティスルフィネートエステルと反応さ
   せる工程を備えてなり、上記式において、Ｒは上記した
   基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Arは上記した基で
   あり、Ｙはアルキルまたはシクロアルキル基を示し、硫
   黄原子は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有するキラリテ
   ィ中心であることにより なる構造を有するジアステレオマスルホキシドの混合物
   を得るものであり、該式においてAr、Ｒおよび添え字
   （Ｒ）と（Ｓ）は上記の通りであり、硫黄原子は（Ｒ）
   −または（Ｓ）−配置を有するキラリティ中心であり、
   前記混合物を分離し、更に各ジアステレオマを有機過酸
   と別々に酸化させることを特徴とする光学活性スルホン
   誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】グリニャール試薬のＲは なる構造を有し、該構造においてR¹は水素、ヒドロキシ
   および保護ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²はメチ
   ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルよりなる群か
   ら選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】Ｒは３−メチル−２−ブチルおよびヒドロ
   キシ保護形の３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブチル
   よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記
   載の方法。
4. 【請求項４】グリニャール試薬におけるＲは なる構造を有し、該構造においてR¹は水素、ヒドロキシ
   および保護ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²とR
   ³は、C₁乃至C₄アルキル、ヒドロキシメチル、保護ヒド
   ロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から
   選ばれ、ただしR²とR³は同一とすることはできないこと
   を特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】Ｒは２−メチルブチル、ヒドロキシ保護形
   の２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−メチルペン
   チル、２、３−ジメチルブチル、ヒドロキシ保護形の２
   −ヒドロキシ−２−メチルペンチル、２−エチルペンチ
   ルおよびヒドロキシ保護形の２−エチル−２−ヒドロキ
   シペンチルよりなる群から選ばれることを特徴とする請
   求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】スルフィネートエステルは（Ｒ）−配置に
   おいて硫黄にキラリティ中心を有することを特徴とする
   請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】スルフィネートエステルは（Ｓ）−配置に
   おいて硫黄にキラリティ中心を有することを特徴とする
   請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】スルフィネートエステルは（−）メンチル
   （＋）（Ｒ）−トルエンスルフィネートであることを特
   徴とする請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】得られる生成物は（Ｒ）−配置におけるＲ
   基にキラルティ中心を有することを特徴とする請求項２
   に記載の方法。
10. 【請求項１０】得られる生成物は（Ｓ）−配置における
    Ｒ基にキラルティ中心を有することを特徴とする請求項
    ２に記載の方法。
11. 【請求項１１】得られる生成物は（Ｒ）−配置における
    Ｒ基にキラルティ中心を有することを特徴とする請求項
    ４に記載の方法。
12. 【請求項１２】得られる生成物は（Ｓ）−配置における
    Ｒ基にキラルティ中心を有することを特徴とする請求項
    ４に記載の方法。
13. 【請求項１３】ArSO₂CH₂R_（Ｒ）なる構造を有し、該構
    造においてArはｐ−トルエンを示し、Ｒは なる基であり、該基においてR¹は水素、ヒドロキシ、お
    よび保護ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²はC₁乃至
    C₄−アルキル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチ
    ルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ、Ｒ
    のキラリティ中心は（Ｒ）配置を有することを特徴とす
    る光学活性化合物。
14. 【請求項１４】ArSO₂CH₂R_（Ｓ）なる構造を有し、該構
    造においてArとＲは請求の範囲第13項に記載の基であ
    り、Ｒのキラリティ中心は（Ｓ）−配置を有することを
    特徴とする光学活性化合物。
15. 【請求項１５】ArSO₂CH₂R_（Ｒ）なる構造を有し、該構
    造においてArはｐ−トルエンを示し、Ｒは なる基であり、該基においてR¹は水素、ヒドロキシおよ
    び保護ヒドロキシよりなる群から選ばれ、R²とR³はそれ
    ぞれC₁乃至C₄−アルキル、ヒドロキシメチル、保護ヒド
    ロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から
    選ばれ、R²とR³は同一とすることができず、Ｒのキラリ
    ティ中心は（Ｒ）−配置を有することを特徴とする光学
    活性化合物。
16. 【請求項１６】ArSO₂CH₂R_（Ｓ）なる構造を有し、該構
    造においてArとＲは請求の範囲第15項に記載の基であ
    り、Ｒのキラリティ中心は（Ｓ）−配置を有することを
    特徴とする光学活性化合物。