KR0174524B1

KR0174524B1 - 광학 활성 형태의 스테로이드 측쇄 합성용 중간체 제조 방법

Info

Publication number: KR0174524B1
Application number: KR1019900702410A
Authority: KR
Inventors: 헥터 에프. 델루카; 하인리히 케이. 쉬노에스; 카토 엘. 펄만
Original assignee: 존 알. 파이크; 위스콘신 알럼나이 리써취 파운데이션
Priority date: 1989-03-09
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1999-04-01
Also published as: ES2054126T3; EP0386794B1; KR920700196A; IL93454A0; CA1339383C; DE69000808T2; EP0386794A1; CN1029398C; JPH03504862A; IL93454A; JP2562999B2; NZ232733A; DE69000808D1; AU631405B2; CN1048849A; ATE85045T1; DK0386794T3; US5089647A; AU5167290A; WO1990010618A1

Abstract

알킬 핵 내의 부제 중심이 (R)- 또는 (S)- 배열을 갖는 광학 활성아릴알킬술폰 유도체의 신규 제조 방법을 개시한다. 이들 광학 활성술폰은 측쇄의 탄소 24 또는 탄소 25에 부제 중심을 갖는 스테로이드 또는 비타민 D의 입체 특이적 합성에 사용된다.

Description

[발명의 명칭]

광학 활성 형태의 스테로이드 측쇄 합성용 중간체 제조 방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 보건 후생성(Department of Health and Human Services)으로부터의 보조에 의해 지원 받은 연구의 일환으로 수행되었다. 본 발명의 권리는 정부가 갖는다.

본 발명은 스테로이드 측쇄 구조에 사용될 수 있는 중간체 제조의 신규한 방법이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이러한 중간체를 광학 활성 형태로 제조하는 것에 관한 것이다.

[배경]

각종 천연 생성 스테로이드 및 다수의 비타민 D 계열 화합물은 탄소 24 및 (또는)탄소 25에 부제 중심이 있는 측쇄를 갖는다. 예를 들면, 다수의 식물성 스테롤은 탄소 24에 알킬치환제(일반적으로, 메틸 또는 에틸)를 가지며, 이로써 그 탄소가 부제 중심이 되어 (R)-또는 (S)-의 입체화학적 배열을 갖는다. 유사하게, 비타민 D계열의 각종 생물학적 활성을 갖고 의약적으로 유용한 화합물은 탄소 24에 있는 메틸 또는 히드록시 치환제를 특징으로 하며, 이로써 그 중심에 키랄리티를 제공한다. 예를 들면, 공지의 비타민 D 대사산물인 25-히드록시비타민 D₂및 1α, 25-디히드록시비타민 D₂모두는 탄소 24에 메틸 치환제를 갖는 것이 특징이고, 이들 화합물에서 그 중심은 (24S)-배열을 갖는다. 이들 대사 산물의 상응하는 (24R)-에피머 (여기서, 메틸 치환제가 반대 방향임)는 화학적 합성법에 의해서도 제조되어 왔다. 유사하게, 비타민 D 대사산물 또는 유사물은 에를 들면, 25,26-디히드록시비타민 D₃, 또는 1,25-디히드록시-26-호모비타민 D₃(미합중국 특허 제4,717,721호)와 같이 탄소 25에 부제 중심을 갖는 것으로 알려졌다.

측쇄 치환제의 특정 입체 화학은 스테로이드 및 특히 비타민 D 화합물의 생물학적 특성에 강력한 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 일반적으로 2개의 입체 이성질체가 가능한 경우에, 둘의 혼합물 보다는 특별히 둘중의 하나 또는 다른 하나를 제조하는 것이 바람직하다. 스테로이드 및 비타민 D 측쇄 구조의 경우에, 다른 것에 우선하여 하나의 입체이성질체를 특정적으로 제조하려면 종종 하나의 에피머를 선택적으로 형성하도록 고안된 매우 정교한 화학 과정이 필요하거나, 또는 주어진 반응 과정에서 두 종의 입체이성질체가 형성될 경우 힘들고 비효율적인 분리 과정이 필요하다.

스테로이드 또는 비타민 D 화합물의 측쇄를 형성하는 종래의 방법 중 하나 [예, 쿠트너(Kutner)등의 J. Org. Chem. 제53권, 제3450페이지(1988년)]는 하기의 예시된 바와 같은 전환에 의해 ArSO₂CH₂R(식 중, Ar은 아릴기이고, CH₂R은 알킬 또는 하기 더 자세히 정의된 치환 알킬기임)유형의 아릴 술포닐 유도체를 스테로이드 또는 비타민 D-22-알데히드와 함께 축산시키는 것을 포함한다.

식 중, N은 스테로이드 또는 비타민 D 핵이다.

유사하게, 하기의 반응식에 따라 동일한 술폰을 스테로이드 또는 비타민 D-22-토실레이트와 축합시켜 상응하는 포화 측쇄 구조를 얻는다.

CH₂R 단위 구조를 변형시켜 상기의 축합 방법을 사용하면 넓은 범위의 상이한 측쇄가 형성될 수 있음이 명백하다. 또한, 목적하는 스테로이드 또는 비타민 D 측쇄가 R(예, 탄소 24 또는 25)내에 특정 입체화학적 배열 (즉, (R) 또는 (S), 단 둘 모두는 아님)을 갖는 부제 중심을 갖는다면, 상기 예시된 축합반응에서 R 잔기에 목적하는 그 입체화학적 배열을 갖는 부제 중심을 갖는, 광학 활성인 ArSO₂CH₂R 반응물을 사용하는 것이 매우 유리함은 명백한 일이다. 별법으로 라세미 ArSO₂CH₂R 반응물(즉, R내에 부제 탄소가 (R)- 및 (S)-배열로 존재하는 것)을 사용하면 분리가 매우 어렵고 힘들거나 또는 선행 방법으로 불가능한, 최종 스테로이드 또는 비타민 D 생성물의 두 에피커가 형성된다. 따라서, 측쇄에 단지 하나의 키랄 형태를 목적하는 경우에, 상기 지시된 반응에 따라 측쇄 형성용 ArSO₂CH₂R 유형의 신톤(Synthon)을 효과적으로 사용하려면 이들 술포닐 신톤을 광학적으로 활성인 형태, 즉 순수한 (R) 또는 (S)-에피머(단, 이들의 혼합물은 아님)로 제조하는 것이 필요하다.

종래의 기술에 의해 특정 페닐알킬술포닐 유도체를 광학 활성 형태로 제조되어 왔으나, 이러한 제조 방법에는 정교한 다단계 방법이 포함된다 [모리 (Mori)등의 Tetrahedron Lett. 38권, 제2099페이지 (1982년); 사카하바라(Sakahabara)등의 Heterocycles 제17권, 제301페이지 (1982년) ; 페라보스히(Ferraboschi) 및 산타니엘로(Santaniello)의 Synth. Commun. wp 14권, 제1199페이지 (1984년) ; 코시엔스키(Kociensky) 등의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 제1권, 제834페이지 (1978년) ; 마샤문(Masamune)등의 J. Am. Chem. Soc. 제107권, 제4549페이지(1985년) 참조].

따라서, 특정 스테로이드 측쇄 입체 이성질체 (특히 비타민 D 계열에서)의 실질적인 의약적 중요성에 비추어 볼 때, 적당한 측쇄 단위를 광학적 활성 형태로 제조하는 편리한 방법이 요구된다.

[발명의 개시]

본 발명은 키랄 측쇄 신톤을 (R) 또는 (S) 입체화학적 형태로 제조하는 신규이고 효과적인 방법을 제공한다. 이들 측쇄 신톤은 탄소 24 또는 25 위치에 부제 중심을 갖는 스테로이드 또는 비타민 D의 측쇄를 형성하는데에 공지의 방법에 따라 사용할 수 있다. 특히, 본 발명은 ArSO₂CH₂R(_R) 및 ArSO₂CH₂R(S) 유형 (식 중, Ar은 아릴기이고, R(_R)은 키랄 중심이 (R)-입체화학적 배열을 갖는 알킬 또는 치환된 알킬 라디칼이고, R(_S)는 부제 탄소가 (S)-입체화학적 배열을 갖는 알킬 또는 치환된 알킬 라디칼임)의 신규 술폰 유도체를 제공한다. Ar기의 정확한 특성은 중요하지 않으나, 바람직하게는 단순한 아렌잔기, 에를 들면 페닐, 나프틸, 톨릴 또는 메톡시페닐기 중 하나를 나타내고, R은 하기의 구조식 (A) 또는 (B)로 정의되는 기이다.

식 중, R¹은 수소원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군 중에서 선택되고, R²및 R³은 각각 C₁-C₄알킬, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군 중에서 선택되며, R²및 R³는 서로 동일할 수 없고, A 또는 B에서의 부제 중심은 (R)-또는 (S)- 배열을 갖는다.

본 명세서 및 특허 청구범위에 사용되는 보호된 히드록시기는 아실, C₁-C₄알킬실릴 또는 알콕시알킬기와 같은 통상의 히드록시 보호기 중 임의의 것으로 유도된 히드록시 관능기이다. 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 알카노일기, 또는 벤조일 또는 니트로, 할로-또는 메틸-치환 벤조일기와 같은 방향족 아실기이다. C₁-C₄알킬실릴 보호기에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸에틸실릴, 디에틸메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴 및 t-부틸디메틸 실릴이 포함되고, 알콕시알킬 보호기에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라히드로푸라닐 및 테드라히드로피라닐기가 포함된다. 본 방법의 목적을 위하여 C₁-C_4-알킬실릴 또는 알콕시알킬기가 바람직한 히드록시 보호기이다.

상기 구조에 비추어 볼 때, 술폰 ArSO₂CH₂R(식 중, R은 구조 A의 라디칼을 나타냄)을 적당한 스테로이드 또는 비타민 D핵과 커플링시키면 측쇄의 탄소 24에 부제 중심을 자는 스테로이드 또는 비타민 D 생성물을 얻을수 있는 반면, 상기 구조식 B의 단위를 포함하는 술폰을 커플링시키면 측쇄의 탄소 25에 부제 중심을 갖는 스테로이드 또는 비타민 D 생성물을 얻게 되는 것이 명백하다.

본 발명의 방법은, 황 원소에 부제 중심을 갖는 광학 활성인 술핀산 에스테르가 제조되어 시판되고 있으며, 이러한 술핀산 에스테르가 입체화학의 반전과 함께 그리냐르 시약과 반응하여 원래의 술핀산 에스테르의 입체화학에 대해 황 원자에서 반전된 입체화학의 부제 중심을 갖는 광학 활성인 술폭시드를 형성한다는 사실을 이용한 것이다. [예를 들면, 액설로드(Axelord)등의 J. Am. Chem. Soc. 제 90호, 제4835페이지(1968년); 드라보위츠(Drabowicz)등의 J. Org. Chem. 제47권, 제3325페이지 (1982년); 솔리디에(Solladie)의 Synthesis 제 8권, 제185페이지 (1981년); 솔라디에의 Chimia 제48권, 제233페이지 (1984년 참조]. 본 발명의 방법은 분리된 다음, 목적하는 상기의 광학 활성인 술폰으로 더 산화될 수 있는 디아스테레오머 술폭시드를 형성하기 위한 공지의 방법을 사용한다.

이들 광학 활성인 술폰 신톤을 제조하는 신규의 방법을 반응식에 기재된 반응 계열에 의해 일반적 형태로 예시하였다.

이 방법은 2개의 반응 및 2개의 분리 단계로 구성된다. 이 방법의 제1단계는 에테르 용매 또는 벤젠과 같은 유기 용매중에서 일반식 1의 라세미그리냐르 시약 및 일반식 2의 광학 활성인 술핀산 에스테르 사이에서 진행되는 그리냐르 반응이다. 그리냐르 시약에서, R은 부제 중심이 (R)- 및 (S)-배열 모두 일수 있는 (그러므로 라세미 화합물임) 상기 정의된 탄화수소 또는 치환된 탄화수소이고, X는 할로겐 원자, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드이다.

광학 활성인 구조 2 의 술핀산 에스테르에서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴기이고, Y는 알킬기 또는 시클로알킬기(하기 더 상세히 설명함)이고, 황 원자는 (R)- 또는 (S)-배열을 갖는 부제 중심이다.

구조식 2의 술핀산 에스테르의 황 키랄리티는 하기 구조에 의해 더욱 자세히 에시될 수 있다.

식 중에서, 구조식 2a 는 부제 중심인 S에서 (R) 배열을 갖는 술핀산 에스테르를 나타내는 반면, 구조식 2b는 부제 중심인 황 원자에서 (S)-배열을 갖는 술핀산 에스테르를 나타낸다. 이들 구조식에서,: 또는: 비결합(고립)전자쌍이다.

본 발명의 목적을 위해서는 황 원자에 (R)-또는 (S)-배열을 갖는 술핀산 에스테르 (즉, 상기의 2a 또는 2b 유형의 화합물)를 사용할 수 있다. 이러한 광학 활성인 술핀산 에스테르는 공지의 화합물이며 시판되므로 [예, 알드리치 케미칼 코. (Aldrich Chemical Co.) 제조, 위스콘신주 밀워키 소재], 본 발명의 방법에 사용하기 매우 적당한 예이다.

상기 기재된 화합물 1 과 2 사이의 그리냐르 반응에 의해 반응식 Ⅰ에서 나타낸 바와 같이 술핀산 에스테르내의 -OY기의 치환을 통하여 두 화합물의 혼합물, 즉 구조식 3 및 4의 술폭시드로 각각 유도된다. 이들 구조에서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴 잔기이고 R은 상기 정의된 바와 같고, R_(R)및 R_(S)의 표기는 R에 있는 부제 중심이 각각 (R)-또는 (S)-배열을 가짐을 나타내고, 또한 이들 술폭시드의 황 원자가 (R)-또는 (S)-배열을 갖는 부제 중심이다. 그리냐르 반응은 황 원자에서 입체화학의 반전과 함께 일어나는, 즉 전구체 화합물 2의 황 중심에 대하여 술폭시드 3 및 4의 황 중심이 반전된 입체 화학적 배열을 갖는다. 그러므로, 예를 들어 상기 구조식 2a 및 예시된 바와 같은, 황 원자에서 (R)-입체화학을 갖는 술핀산 에스테를를 구조식 1의 라세미 그리냐르 시약과 반응시켜 하기 구조식 3a 및 4a로 나타낼수 있는 한쌍의 술폭시드를 얻는다.

이 방법을 성공적으로 수행하기 위해, 술폭시드 3 및 4의 모두가 황 중심에서 동일한 키랄리티를 갖되, 단 화합물 3 및 4의 R기가 R_(R)및 R_(S)로 표시되는 것과 같이 R기내의 부제 중심은 입체화학적으로 반대 배향을 가져야 하는 것이 그리냐르 반응의 중요한 결론이다. 따라서, 이들 화합물들은 각각 다른 디아스테레오머이고, 칼럼 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할되어 R기내에 (R)-부제 중심을 갖는 술폭시드 3 및 R기내에 상응하는 (S)-부제 중심을 갖는 술폭시드 4를 별개로 얻을 수 있다.

분리한 후 술폭시드 3 및 4중 하나 또는 모두 (에난티오머 중 하나를 얻고자 하는가 또는 둘 모두를 얻고자 하는 가에 좌우됨)를 각각 유기 과산(예, 과벤조산 또는 유사한 과산류)을 사용하여 산화시켜 구조식 5 및 6의 목적하는 광학 활성인 술폰을 각각 얻으며, 전자는 R_(R)로 표시되는 바와 같이 R내의 부제 중심에서 (R)-배역을 갖고, 후자는 R_(S)로 표시되는 바와 같이 그 중심에서 (S)- 배열을 갖는다. 생성물 5 및 6에서, 술폰으로 산화된 황 중심은 물론 그 키랄리티를 잃게 된다. 따라서, 본 발명의 방법은 황 원자에 키랄리티를 갖는 광학 활성인 술핀산염을 분자의 알킬리 R내에 키랄리티를 갖는 광학 활성인 술폰으로 효과적으로 전환시킨다. 이어서, 유형 5 및 6의 술폰은 키랄 스테로이드 또는 비타민 D 측쇄를 형성하기 위해 상기 예시된 공지의 측쇄 축합 방법에 직접 사용되어, 그들 측쇄의 탄소 24 또는 탄소 25중 어는 하나에 (R)-또는 (S)-배열을 갖는 스테로이드 또는 비타민 D화합물이 합성된다.

상기 방법에서 사용된 일반식 1의 라세미 그리냐르 시약은 반응 RCH₂X + Mg → RCH₂MgX (식 중, R 및 X는 상기 정의된 바와 같이, 각각 알킬 및 할로겐기를 나타냄)에 따라서 상응하는 라세미 할로겐화물로부터 표준 방법에 의해 편리하게 제조한다. 그리냐르 반응에서 일반적이고 전형적으로, 이들 Mg- 그리냐르 시약은 술핀산 에스테르 2와 반응시키기 직전에 동일 반응계내에서 제조한다. 상기 알킬 또는 일반식 RCH₂X의 치환된 알킬 할라이드는 시판되고 있거나, 또는 예를 들면 그 자체로 구할 수 없으면 상응하는 에스테르나 적당한 말단 올레핀류로부터 얻을 수 있는 일반식 RCH₂OH의 상응하는 알콜로부터 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 라세미 그리냐르 시약 및 반응식 Ⅰ의 반응에 의해 그들로부터 제조할 수 있는 키랄 술폰 유도체의 대표적인 예를 다음에 (a) 내지 (h)로 예시하였다.

이들 예에서 Ar 및 X는 상기 정의한 바와 같은 기를 나타내고, Z는 상기 정의된 바와 같이 히드록시 보호기, 바람직하게는 C₁-C₄-알킬실릴 또는 알콕시알킬기이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 구조식 2의 술핀산 에스테르는 황 원자 중심에서 (R)-또는 (S)-배열 중 하나를 가져야만 하고 (즉, 상기 입체 구조 2a 또는 2b로 나타낸 구조를 가져야만 함), 이들 중 어느 이성질체도 동등하게 유용하며, 유사한 실험 조건하의 방법에 사용되어 동등한 결과를 가져온다. 일반식 2의 술핀산 에스테르에서, Ar은 임의의 아릴기, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 톨루엔 또는 메톡시페닐기일 수 있다. 일반식 2의 술핀산 에스테르에서, Ar은 임의의 아렌기, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 톨루엔 또는 메톡시 키랄 중심일 수 있고, 이들 술핀산 에스테르에서, Y는 넓은 범위의 구조를 나타낼 수 있는, 즉 임의의 알킬 또는 시클로알킬기일 수 있다. 본 발명의 방법에서, '알킬기 또는 시클로알킬기'는 1내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 지환족, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고, 또한 이것은 구조식 2의 술핀산 에스테르에서 Y로서 존재할 경우에 이로서 이러한 술핀산 에스테르가 벤젠 또는 에테르 용매에 용해될 수 있게 하며 그리냐르 시약과 반응하지 않거나 또는 착화되지 않는 조건을 충족시킨다. 이들 기의 바람직한 예에는 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 하나 이상의 고리를 갖는 시클릭 탄화수소가 포함되고, 이는 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등과 같은 1개 이상의 C₁-C₅알킬 치환제를 포함할 수 있다. 알킬 또는 시클로알킬기의 다른 바람직한 예로서는 모노테르페노이드 탄화수소 라디칼 (예를 들면, 메틸, 펜틸, 노르보르닐) 또는 고급 테르페노이드 또는 스테로이드 탄화수소기가 있다. 구조식 2의 키랄 술핀산 에스테르의 다수가 제조되어 왔으며, 이들 공지의 화합물(광학 활성 형태로 제조하기가 용이함)에 있어서, 알킬기 Y자체가 공지의 배열을 갖는 하나 이상의 부제 중심을 포함한다. 예를 들면, 시판되고 있는 본 방법에 매우 적당한 술핀산 에스테르는 (-)-멘틸 (+)-(R)-p-톨루엔술피네이트, 즉 Ar이 톨루엔기이고 Y가(-)-멘틸 라디칼이며, 상기 구조 2a에 명백하게 나타낸 바와 같이 부제 중심인 황 원자가 (R)-배열을 갖는 구조식 2의 화합물이다. 상응하는 (S)-톨루엔-술핀산 에스테르도 유용하다.

본 발명의 방법은 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 기재되고, 이것은 단지 예시를 위한 것이지 특허 청구 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 모든 범위를 반영하는 것은 아니다. 이들 실시예에서, 아라비아 숫자로 표시되는 중간체 또는 생성물 (화합물 7, 8, 9 등)은 하기 반응식 Ⅱ에서 그 숫자로 표시되는 구조를 의미한다.

[실시예 1]

(2R)-2,3-디메틸부틸-p-톨릴술폭시드 (9) 및 2(S)-2,3-디메틸-p-톨릴술폭시드 (10)

마그네슘 소편 0.24g(10mmol) 및 I₂결정을 건조된 플라스크에 넣고 무스 테트라히드로푸란 5.0㎖로 피복시켰다. 1-브로모-2,3-디메틸부탄[공지의 방법에 의해 제조됨, 예를 들면 마르티네즈(Martinez)등의 Gazz, Chim. Ital. 제97권, 제96페이지 (1967년); 추다(Tsuda)등의 J. Am. Chem. Soc. 제82권, 제3396페이지 (1960년); Organic Synth. Coll. 제2권, 제358페이지, 블래트(A.H. Blatt) 편집, Wiley Sons, 뉴욕주 소재 (1943년) 참조) 1.54g (8 mmol)을 질소 분위기 및 때때로의 냉각하에 교반시키며 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 또는 대부분의 마그네슘이 소모될 때까지 교반시켰다. 이 혼합물(화합물 7을 함유)을 냉각시키고, 무스 테트라히드로푸란 10.0㎖중의 (R)-(+)-p-톨루엔술핀산(-)-멘틸 에스테르 (화합물 8) 2.35g(10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하고 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 용액으로 분해시켰다. 유기층을 분리하고 수용층을 에테르로 수회 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 70-270 메시의 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 디아스테레오머 술폭시드 혼합물 1.26g을 얻었다. 이것을 230-400메시실리카 겔 칼럼상에서 에틸 아세테이트 및 핵산 혼합물로 플래쉬 크로마토그래피하거나 또는 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용하여 반예비 HPLC(Zorbax Sil, 9.4×25cm 칼럼)로 분리하였다. 첫 번째로 용출된 화합물을 (S)-(-)-p-톨릴-(2S)-2,3-디메틸부틸 술폭시드 (9)이고, 두 번째 용출된 화합물은 (S)-(-)-p-톨릴-(2S)-2,3-디메틸부틸 술폭시드 (10)이었다.

[실시예 2]

(2S)-2,3-디메틸부틸-p-톨리술폰(12)

(2S)-2,3-디메틸부틸-p-톨릴술폭시드 (10) 52mg(0.2mmol)을 무수 디클로메탄 1.0㎖에 용해시키고, 80-85% 3-클로로퍼옥시벤조산(Sigma) 60㎎(0.3mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 10% 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 추가의 디클로메탄을 첨가하고, 합한 유기 추출물을 아황산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 술폰을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 술폰(12)를 얻었다. 분석 목적으로 헥산 중의 10%에틸 아세테이트를 사용하여 HPLC(Zorbox Sil 9.4 x 25 cm컬럼)로 정제하여 순수한 (2S)-술폰 (12) 42㎎을 얻었다.

[실시예 3]

(2R)-2,3-디메틸부틸-p-톨릴술폰(11)

상기 실시예 2에 기재된 실험과정을 사용하여 술폭시드 (9)를 산화시켜 (2R)-술폰 (11)을 제조하였다. 생성된 (2R) 술폰 (11)은 [α]²⁰ _D= -19 (CHCl₃중에서 c=1.4)의 광회전을 보였다.

다음 실시예는 비타민 D화합물의 키랄 측쇄 구조를 형성하는 본 발명의 방법에 의해 제조된 광학 활성인 술폰 신톤의 용도를 예시한다. 이 실시예의 기수된 화합물(예를 들면, 화합물 13, 14, 15)은 반응식 Ⅲ에서 동일한 숫자를 붙인 구조를 의미한다.

[실시예 4]

(24S)-1α-히드록시비타민 D₂(15 Z=H)

무수 테트라히드로푸란(지시약으로서 1,10-펜안트롤린 함유) 300㎕중의 (2S)-2,3-디메틸부틸-p-톨릴술폰 (12) 30㎎(125μmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기하에 -78℃에서 디이소프로필아민 18㎕(130μmol), 이어서 헥산중의 1.50 M의 n-BuLi(130μmol)용액 86㎕를 첨가하였다. -78℃에서 용액을 15분 동안 교반하고(암갈색), 무수 테트라히드로푸란 0.3㎖중의 보호된 알데히드 (13, Z=t-BuMe₂Si) 4㎎(7μmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 1㎖로 켄칭시키고 0℃까지 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 에틸 아세테이트 중의 Sep Pak 칼럼을 통과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 HPLC(Zorbox Sil 9.4 x 25 cm컬럼)로 정제하여 히드록시술폰 (14, Z=t-BuMe2Si) 3.3㎎(58%)을 얻었다.

메탄올 1.0㎖중의 Ma₂HPO₄의 포화용액을 무수 테트라히드로푸란 1.0㎖중의 술폰(14) 3.3㎎의 교반된 용액에 첨가한 다음, 분말상 무수 Na₂HPO₄160㎎을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 15분 동안 교반시키고 0℃까지 냉각시키고, 신선한 5% 소듐 아말감(약 400㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 20시간 동안 교반하고, 헥산 5㎖를 첨가하고 헥산층을 따라버렸다. 이어서, 고상물질을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트 용액 (5㎖ x 3회)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, Sep Pak 카트리지를 통하여 여과시키고 증발시켰다. 최종적으로 HPLC(Zorbox Sil 9.4 x 25 cm컬럼)상에서 (용매로서 헥산중의 10% 에틸 아세테이트) 정제함으로써 비타민 D₂유도체 (15, Z=t-BuMe2Si) 1.05㎎(40%)를 얻었다. (부산물로서 22-히드록시화 유도체 0.47㎎을 얻어짐).

히드록시 보호된 디올 (15, Z=t-BuMe2Si) 800㎍을 무수 테트라히드로푸란 0.5㎖중에 용해시키고, 이용액에 테트라히드로푸란 중의 불화테트라부틸암모튬 1M용액 90㎕를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 55℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 5㎖를 첨가하였다. 유기상을 포화 NaCl용액으로 세척하고 무수 MGSO₄상에서 건조시키고, 증발시키고 헥산 중의 20% 2-프로판올 용액에 재용해시키고, Sep-Pak을 통하여 여과시켰다. 헥산 중의 20% 2-프로판올 용액 중에서 예비 HPLC(Zorbox Sil 9.4 x 25 cm컬럼)을 사용하여 순수한 형태의 1α-히드록시-24-에피-비타민 D₂(15, Z=H) 308㎍을 얻었다. 1α-히드록시-24-에피-비타민 D₂는 다음과 같은 분광학적 성질을 나타내었다.

1α-히드록시-24-에피-비타민 D₂를 아세토니트릴 중의 15% 물을 사용하여 역상 HPLC(4.6mm x 25 cm, ODS-Zorbax컬럼)으로 공지의 1α-히드록시비타민 D₂와 분리시킬 수 있었다. 이 에서 첫 번째 용출된 화합물은 1α-히드록시-24-에피-비타민 D₂이었고 두 번째 용출된 화합물은 공지의 1α-히드록시비타민 D₂이었다.

앞의 실시예에서 예시된 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 제조된 술폰 생성물의 입체 화학적 정체는 다른 공지의 스테로이드 또는 비타민 D유도체와 상관 관계가 크거나 또는 대조되는 특정 스테로이드 또는 비타민 D 유도체의 제조에 생성물을 실세로 사용함으로써 확인할 수 있다. 별법으로, 입체화학적 배향은 X-레이 결정학 또는 분광학과의 화학적 상관 관게와 같은 기술로 공지의 방법에 의해 결정할 수 있다.

Claims

하기 일반식 (1)의 라세미 그리냐르 시약을 하기 일반식 (2)의 키랄 술핀산 에스테르와 반응시켜서 하기 일반식 (3) 및 (4)의 디아스테레오며 술폭시드의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 분리하여 각각의 디아스텔오머를 별도로 유기 과산으로 산화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (5) 및 (5)의 광학 활성인 술폰 유도체의 제조 방법.

상기 식에서, Ar은 아릴기이고, R은

(식 중 R¹은 수소 원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군중에서 선택되고 R²및 R³은 각각 C₁-C₃알킬, 히디록시메틸, 보호된 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군 중에서 선택되지만, 단 R²및 R³은 서로 동일할 수 없음)으로 구성되는 군중에서 선택되고, 아래점차 (R) 및 (S)는 R 내의 부제 중심이 각각 (R) 및 (S)의 입체 화학적 배열을 가짐을 나태내고, x는 할로겐 원자이고, Y는 알킬 또는 시클로 알킬기를 나타내며, 황원자는 (R) 배열 또는 (S)배열을 갖는 부제 중심이다.
제1항에 있어서, 그리냐르 시약 내의 R이 하기 구조를 갖는 것이 특징인 방법.

상기 식에서 R¹은 수소원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군 중에서 선택되고, R²는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 구성되는 군 중에서 선택된다.
제2항에 있어서, R이 3-메틸-2-부틸 및 히드록시가 보호된 형태인 3-히드록시-3-메틸-2-부틸로 구성되는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 그리냐르 시약 내의 R이 하기 구조를 갖는 것이 특징인 방법.

상기 식에서 R¹은 수소원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군 중에서 선택되고, R²및 R³은 각각 C₁-C₃알킬, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군중에서 선택되지만, 단 R²및 R³은 서로 동일할 수 없다.
제4항에 있어서, R이 2-메틸부틸, 히드록시가 보호된 형태인 2-히드록시-2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록시가 보호된 형태인 2-히드록시-2-메틸펜틸, 2-에틸펜틸 및 히드록시가 보호된 형태인 2-에틸-2-히드록시펜틸로 구성되는 군 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 사용된 술핀산 에스테르가 황 원자에서 (R)-배열의 부제 중심을 갖는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 사용된 술핀산 에스테르가 황 원자에서 (S)-배열의 부제 중심을 갖는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 술핀산 에스테르가 (-)멘틸 (+)(R)-톨루엔 술피네이트인 것이특징인 방법.
제2항에 있어서, 얻어진 생성물이 R기 내에 (R)-배열의 부제중심을 갖는 것이 특징인 방법.
제2항에 있어서, 얻어진 생성물이 R기 내에 (S)-배열의 부제중심을 갖는 것이 특징인 방법.
제4항에 있어서, 얻어진 생성물이 R기 내에 (R)-배열의 부제중심을 갖는 것이 특징인 방법.
제4항에 있어서, 얻어진 생성물이 R기 내에 (S)-배열의 부제중심을 갖는 것이 특징인 방법.
하기 일반식으로 나타내지는 광학 활성 화합물.

상기 식에서 Ar은 p-톨루엔이고, R은

(식 중, R¹은 수소원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군 중에서 선택되고, R²는 C₁-C₃알킬, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군중에서 선택됨)의 기이고, R내의 부제 중심은 (R)-배열을 갖는다.
하기 일반식으로 나타내지는 광학 활성 화합물.

상기 식에서, Ar 및 R은 제13항에서 정의된 바와 동일하고, R내의 부제 중심은 (S)-배열을 갖는다.
하기 일반식으로 나타내지는 광학 활성 화합물.

상기 식에서, Ar은 p-톨루엔이고,

(식 중, R¹은 수소원자, 히드록시 및 보호된 히드록시로 구성되는 군 중에서 선택되고, R²및 R³은 각각 C₁-C₃알킬, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군중에서 선택되지만, 단 R²및 R³은 서로 동일할 수 없음)의 기이고, R내의 부제 중심은 (R)-배열을 갖는다.
하기 일반식으로 나타내지는 광학 활성 화합물.

상기 식에서, Ar 및 R은 15항에서 정의된 바와 같고, R내의 부제 중심은 (S)-배열을 갖는다.